通竅鼻炎方對慢性鼻竇炎患者體內Foxa2、黏蛋白MUC5AC、HIF-1α水平的影響*

陳璀璀，李永磊，蘆二永

河南科技大學第一附屬醫(yī)院耳鼻喉科(洛陽 471003)

主題詞 鼻竇炎/中醫(yī)藥療法 @通竅鼻炎方 黏蛋白類

慢性鼻竇炎屬于中醫(yī)“鼻淵”范疇，是耳鼻喉科常見的慢性疾病，臨床癥狀主要有鼻塞、嗅覺減退、鼻流清涕量多不止，伴有頭痛、鼻根部疼痛等。其病理特點是鼻腔鼻竇黏膜持續(xù)性炎性反應，確切是黏液分泌增加，分泌細胞增生顯著。目前對慢性鼻竇炎病理機制尚不能完全解釋，但多數(shù)學者認為具有黏液生成功能的腺體細胞、杯狀細胞增生、化生激發(fā)黏蛋白基因表達是慢性鼻竇炎的重要因素[1-2]。黏蛋白MUC5AC是呼吸道黏蛋白，主要由腺體產生，是鼻竇黏液主要成分，在慢性鼻竇炎中表達增加。缺氧誘導因子-1(HIF-1)是缺氧條件下存在哺乳動物體內的一種快速轉錄因子，隨胞內氧濃度變化而調節(jié)靶基因表達，是一種異源二聚體，HIF-1α是HIF-1亞型，能促進血管內皮細胞生長因子，誘導型一氧化氮合成酶、內皮素-1等基因表達，參與缺氧組織中新生血管生成、細胞增殖存活、糖酵解等，在免疫和炎癥反應中發(fā)揮關鍵性作用，能參與氣道下炎癥性疾病上皮重構[3]。Foxa2起源于中胚層器官如肝臟、胃、腸道等組織，在成人肺上皮細胞中持續(xù)表達，在呼吸道上皮細胞中阻止Foxa2表達從而造成肺氣腫，中性粒細胞滲入和黏液化生[4]。在治療上目前西藥以激素、抗菌藥物等對癥處理，而中醫(yī)藥在減少并發(fā)癥、提高生活質量等方面有較好優(yōu)勢性。本次研究就通過觀察通竅鼻炎方治療慢性鼻竇炎取得較好效果，現(xiàn)總結如下。

資料與方法

1 一般資料 選取本院2014年8月至2017年2月116例慢性鼻竇炎患者作為研究對象，按入院先后順序平均分成兩組，均為58例。對照組男33例，女25例；年齡34～58歲，平均(47.3±2.6)歲；病程3～14個月，平均(4.7±2.3)個月。研究組男35例，女23例；年齡35～69歲，平均(47.5±2.8)歲；病程3～13個月，平均 (4.5±2.2)個月。兩組患者性別、年齡、病程上比較無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

診斷標準[5-6]： 西醫(yī)參考《實用耳鼻喉科學》標準，主癥為流膿涕、鼻道不通或嗅覺障礙為主，伴頭痛、頭脹、失眠等，體征為鼻道膿性分泌物流出，下鼻甲肥大、中鼻甲明顯水腫或伴息肉改變。輔助檢查為經鼻竇CT顯示為慢性鼻竇炎癥改變，排除占位性病變。中醫(yī)標準參考《中醫(yī)耳鼻喉科學》進行，表現(xiàn)為鼻塞重持續(xù)，鼻涕黃濁量多，檢查有鼻黏膜慢性充血，腫脹或肥厚，舌質紅、苔黃膩，脈滑數(shù)。

納入標準[7]：①明確為慢性鼻竇炎；②病程3個月以上；③受試前1個月未服用慢性鼻竇炎藥物，同意接受試驗并簽署知情同意書。

排除標準：①其他鼻部慢性疾病如過敏性鼻炎、萎縮性鼻炎；②伴有上呼吸道慢性炎癥者；③合并心血管、肝等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者；④依從性差者。

2 治療方法 兩組均重視鼻腔衛(wèi)生，避風寒，清淡飲食，慎食辛辣刺激食物。

對照組予鹽酸羥甲唑啉滴鼻液滴鼻，每日2次滴鼻，早晚各一次?？诜_紅霉素膠囊，每次0.25 g，3次/d。

研究組在對照組基礎上加用通竅鼻炎方治療，藥物組成有麻黃、蒼耳子、地龍、法半夏各15 g,杏仁、石膏各20 g，辛夷10 g,黃芪30 g,甘草6 g。脾虛加白術、五味子、訶子各15 g；脾氣虛型加茯苓、山藥、薏苡仁各10 g；氣滯血瘀加當歸、赤芍、川芎各10 g；兼痰濕加半夏、陳皮各10 g；頭痛者加藁本、細辛各10 g；鼻涕中夾有血絲加三七、旱蓮草各10 g；鼻流清涕加蒺藜、防風各10 g；衛(wèi)氣虛加玉屏風散。以上1劑/d，取汁400 ml分早晚2次服完，連續(xù)服用2周，2周無效更改其他方法治療。

3 觀察指標[8-9]①觀察兩組治療前、治療末在臨床癥狀變化情況，指標包括流膿、鼻塞、頭昏頭痛、嗅覺減退、黏膜充血腫脹，分別計算為2分、4分、6分，分數(shù)越高則癥狀越重。②分別在治療前、治療末抽取靜脈血，觀察在炎癥因子白細胞介素-1β(IL-β)、IL-5、TNF-α含量水平，均采用酶聯(lián)免疫吸附法進行。③觀察治療前、治療末在Foxa2；黏蛋白MUC5AC；HIF-1α水平情況，通過免疫組化染色進行操作。

4 療效標準[10]總療效參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》進行。治愈為臨床癥狀、體征總積分下降在95%以上；顯效為臨床癥狀、體征總積分下降70%～94%；有效為臨床癥狀、體征總積分下降30%～69%；無效為癥狀、體征總積分下降29%內。

結 果

1 兩組臨床癥狀積分比較 見表1。兩組治療前流膿、鼻塞、頭昏頭痛、嗅覺減退、黏膜充血腫脹積分比較差異不顯著(P>0.05)；治療末較治療前以上指標兩組均顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療末研究組以上指標較對照組差異顯著P<0.05)。

表1 兩組臨床癥狀積分比較(分)

注：與本組治療前比較,*P<0.05；與對照組治療末比較,△P<0.05

2 兩組炎癥因子含量水平比較 見表2。兩組治療前IL-β、IL-5、TNF-α含量比較差異不顯著(P>0.05)；治療末較治療前含量水平均顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療末研究組較對照組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 兩組炎癥因子含量水平比較(pg/ml)

注：和本組治療前比較,*P<0.05；與對照組治療末比較,△P<0.05

3 兩組臨床療效比較 見表3。對照組治愈率22.41%、總有效率81.03%，研究組治愈率36.21%、總有效率93.1%，研究組顯著優(yōu)于對照組，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 兩組臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，△P<0.05

4 兩組Foxa2等指標含量水平比較 見表4。對照組治療前末Foxa2、黏蛋白MUC5AC、HIF-1α含量比較差異不顯著(P>0.05)；研究組治療后以上指標顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療末研究組較對照組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 兩組Foxa2等指標含量水平比較

注：和本組治療前比較,*P<0.05；與對照組治療末比較,△P<0.05

討 論

祖國醫(yī)學認為，慢性鼻竇炎屬于“鼻淵”范疇，因臟腑虛損，正氣不足，正虛邪戀，不能祛邪致使邪毒久留鼻竇，阻塞脈絡，瘀滯氣血腐敗肌膜，化生膿汁而成，本病有虛實之分。實證為肺經風熱、肺失宣降或情志不暢，肝氣郁結，膽失疏泄，郁久化火，或因嗜肥甘之品，濕熱內生，邪毒循經上犯，灼傷鼻竇肌膜，化腐為膿成本病[11]。虛證為肺氣不足、清肅無利，利毒滯留，或飲食不節(jié)，勞倦過度，思慮郁結，脾失健運，氣血生化不足，邪毒久困，形成濁涕而成鼻竇炎。在治療上筆者認為要從三方面著手。首先要宣發(fā)肺氣，恢復肺司開合功效，肺竅如毛孔，肺開合正常后鼻腔才能不閉塞，痰、熱、瘀血才能有效清除；其次要清熱滌痰、利竅排膿，以治療其標，有熱當清宣熱邪、痰熱之邪才不會稽留不去；其三是補虛托膿，因久病導致肺氣虧損，肺鼻一家，補益肺氣以扶正祛邪[12-13]。

通竅鼻炎方由三拗湯加減而成，其中麻黃辛溫，為宣肺要藥;杏仁肅降肺氣，和麻黃形成宣降開合;甘草調和諸藥又能補氣，三者為三拗湯藥物組成。外加石膏清涼，和麻黃搭配達到陰陽平衡作用，能達到辛涼宣肺、解除肺氣閉郁致熱效果;地龍通竅功效好;半夏為化痰要藥，清除痰瘀要藥;黃芪為補益中氣第一要藥，能補中益氣，托里透膿，和黃芪配伍益氣扶正、托里透膿開竅;蒼耳子通鼻竅、祛風濕、止痛，善通利鼻竅，并祛肌表郁滯邪氣[14];辛夷辛溫，能散風寒，通鼻竅，是治療鼻病要藥，能祛風散寒，上行頭面而善通鼻竅。現(xiàn)代醫(yī)學認為，該方能提高巨噬細胞吞噬率和血清溶菌酶含量，能促進淋巴細胞轉化，促使特異性免疫功能提高，另外能提高細胞免疫功能，調節(jié)淋巴細胞亞群間比例，也能降低炎性細胞因子活性，能減輕淋巴細胞、單核細胞炎性細胞浸潤，實現(xiàn)抗菌、消炎目的[15]。還能降低炎癥部位毛細血管通透性，減少炎性滲出，抑制炎癥細胞浸潤和改善血液流變學，改善微循環(huán)狀態(tài)，抑制淋巴濾泡和結締組織增生。并能擴張毛細血管，增加血流量，降低血小板表面活性，減少血小板粘著和聚集，改善微血管形態(tài)[16]。

報道[17]指出，在呼吸道上皮細胞中阻止Foxa2表達能造成肺氣腫，中性粒細胞滲入和黏液化生，當炎癥刺激氣道后Foxa2表達會出現(xiàn)負調控效應。結果中通竅鼻炎方輔助后Foxa2顯著下降，可能是因炎癥因子下降通過STAT6通路，而STAT6是重要下游節(jié)點，提高Foxa2表達能抑制氣道粘液過度分泌。慢性鼻竇炎病理機制是黏液分泌異常，溶膠層變薄，纖毛浸在凝膠層增多，擺動幅度和頻率下降，分泌和化生黏蛋白過度分泌[18-19]。結果顯示，加用中醫(yī)藥后黏蛋白MUC5AC顯著下降，這說明該方能顯著抑制黏蛋白過度分泌和增生。目前研究證實，感染和過敏伴隨的炎癥反應均要HIF-1α活化，在炎癥組織中，炎癥細胞因子、生長因子、凋亡細胞等均會造成HIF-1α水平升高，刺激誘導HIF-1α蛋白在嗜堿性粒細胞和肥大細胞中聚集，該指標能支持炎癥細胞能量代謝，促進促炎細胞因子表達和增強免疫細胞黏附功能[20]。

綜上，通竅鼻炎方輔助治療慢性鼻竇炎后療效顯著，特別是在治愈率和總有效率上均顯著進步。另外在炎癥指標IL-β、IL-5、TNF-α上均顯著下降，而這可能是造成Foxa2、黏蛋白MUC5AC、HIF-1α含量水平下降的可能，這也正是流膿、鼻塞、頭昏頭痛、嗅覺減退、黏膜充血腫脹等臨床癥狀顯著改善的原因所在，但本次研究未從分子和免疫角度進行探討，仍需進一步研究。