造血干細(xì)胞移植在復(fù)發(fā)難治霍奇金淋巴瘤中的若干問(wèn)題

單　麗　珠宋　騰　王華慶

·綜 述·

造血干細(xì)胞移植在復(fù)發(fā)難治霍奇金淋巴瘤中的若干問(wèn)題

單麗珠宋騰王華慶

對(duì)于復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤，目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方案為解救化療有效后給予大劑量化療+自體干細(xì)胞移植（HDCT/ ASCT）。常用的解救方案之間沒(méi)有優(yōu)劣，如BEAM，CBV，IGEV等。解救化療后行PET檢查對(duì)自體造血干細(xì)胞移植有重要的預(yù)后價(jià)值。降低預(yù)處理強(qiáng)度的異基因造血干細(xì)胞移植（RIC-alloSCT）可作為ASCT后復(fù)發(fā)患者一種有效的治療方法。本文就造血干細(xì)胞移植在復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤中的若干問(wèn)題進(jìn)行綜述。

解救化療自體移植霍奇金淋巴瘤

多數(shù)霍奇金淋巴瘤患者（Hodgkin's lymphoma，HL）經(jīng)化療或放化療聯(lián)合可以達(dá)到治愈。但仍有10%早期預(yù)后良好的和30%早期預(yù)后不良的及晚期的HL經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線治療后不能達(dá)到完全緩解（CR），或緩解后很快復(fù)發(fā)［1］。目前，對(duì)于復(fù)發(fā)難治性HL，其標(biāo)準(zhǔn)治療為解救治療有效后給予大劑量化療+自體干細(xì)胞移植（HDCT/ASCT）［2］，HDCT/ASCT有效率約為40%～50%。然而，在實(shí)施這一技術(shù)中仍有若干問(wèn)題亟待解決。

1　高劑量化療+自體造血干細(xì)胞移植（HDCT/ASCT）

目前認(rèn)為高劑量化療+自體造血干細(xì)胞移植是治療復(fù)發(fā)難治性HL的標(biāo)準(zhǔn)方案。兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)比較了HDCT/ASCT與常規(guī)化療之間的療效。結(jié)果顯示，與常規(guī)化療相比，ASCT組PFS明顯延長(zhǎng)，但OS無(wú)顯著差異［3-4］。最近，Cochrane研究組［5］的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)也證實(shí)，HDCT/ASCT較常規(guī)化療能顯著延長(zhǎng)患者的PFS（HR0.55；95%CI 0.35-0.86；P=0.009），但OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR0.67；95%CI 0.41-1.07；P=0.1）。

2　ASCT預(yù)處理方案是否有差異

迄今為止，尚無(wú)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)比較預(yù)處理方案之優(yōu)劣。多數(shù)研究使用BEAM或CBV（環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、依托泊苷）方案［6］。2013年，美國(guó)Nebraska研究組回顧性分析了225例經(jīng)自體造血干細(xì)胞移植的復(fù)發(fā)難治HL，所有患者均使用過(guò)BEAM或CBV預(yù)處理方案［7］。隨訪5年，BEAM組的PFS和OS明顯優(yōu)于CBV組（92%vs.73%，P=0.002）（95%vs.87%，P= 0.07）。隨訪10年，其療效差距仍然存在。研究認(rèn)為除方案外，也與支持治療、有效利用外周血干細(xì)胞或移植前較好的解救治療相關(guān)。傳統(tǒng)上曾應(yīng)用的白消安加美法侖方案因療效差，毒性高且易引起嚴(yán)重的黏膜炎而被淘汰［8］。

3　ASCT前使用PET評(píng)估解救治療的療效

最新的研究表明，解救化療之后行PET檢查對(duì)自體造血干細(xì)胞移植有重要的預(yù)后價(jià)值［9］。研究證實(shí)，與PET陽(yáng)性患者相比，PET陰性患者PFS明顯延長(zhǎng)。此外，單因素和多因素分析表明，ASCT前PET檢查是患者PFS/EFS唯一的預(yù)后因素。對(duì)于存在預(yù)后不良因素（B癥狀、結(jié)外病變、CR＜12個(gè)月）的復(fù)發(fā)難治HL患者，解救治療后行PET檢查未達(dá)到CR者，應(yīng)進(jìn)行二線解救治療。在Moskowitz等［10］研究中，使用ICE方案化療2個(gè)周期后行PET檢查，PET陰性患者接受ASCT，而PET陽(yáng)性的接受二線解救方案GVD（吉西他濱、長(zhǎng)春地辛、脂質(zhì)體阿霉素）化療4個(gè)周期，無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)再行ASCT。中位隨訪51個(gè)月，EFS分別為79%和70%。PET陰性患者較PET陽(yáng)性患者EFS明顯延長(zhǎng)（80%vs.28.6%，P＜0.001）。上述研究表明對(duì)于復(fù)發(fā)難治HL患者，在ASCT之前，解救治療使患者達(dá)到PET陰性的狀態(tài)有利于患者的長(zhǎng)期生存。

4　序貫HDCT和兩次ASCT能否提高ASCT療效

2010年，HDR2研究［11］在284例復(fù)發(fā)性HL患者中評(píng)估了序貫HDCT（sequential HDCT，SHDCT）的療效。所有患者接受DHAP方案2周期治療后，在ASCT前，隨機(jī)接受BEAM或BEAM序貫環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和依托泊苷治療。結(jié)果顯示，兩組患者的OS和PFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而且，SHDCT也不能使早期復(fù)發(fā)的患者（3～12個(gè)月）獲益。

迄今為止，有5項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了兩次自體造血干細(xì)胞移植治療復(fù)發(fā)難治HL的可行性［12-15］。其中，最大組的試驗(yàn)是Morschhauser等［14］進(jìn)行的H96研究。該試驗(yàn)入組245例復(fù)發(fā)難治HL，應(yīng)用單次或兩次ASCT治療。入組患者分為預(yù)后差組（共150例，包括原發(fā)耐藥77例和具有2項(xiàng)危險(xiǎn)因素73例）和預(yù)后中等組（具有1項(xiàng)危險(xiǎn)因素，共95例）。危險(xiǎn)因素為CR＜12個(gè)月、復(fù)發(fā)時(shí)為Ⅲ/Ⅳ期和放療野內(nèi)復(fù)發(fā)。預(yù)后差組接受兩次ASCT，而預(yù)后中等組接受單次ASCT。結(jié)果顯示：原發(fā)耐藥患者經(jīng)兩次ASCT治療后，5 年OS為45%，明顯優(yōu)于先前報(bào)道的30%。最新的10年隨訪顯示，無(wú)治療失敗率和總生存率在預(yù)后中等組分別為64%和70%，預(yù)后差組分別為40%和47%［16］。2012年，Devillier等［17］回顧性分析了111例接受單次或兩次ASCT治療的復(fù)發(fā)難治HL。結(jié)果顯示，PET掃描比傳統(tǒng)的預(yù)后不良因素更有預(yù)測(cè)價(jià)值，與單次ASCT治療相比，兩次ASCT可使患者的5年P(guān)FS顯著延長(zhǎng)（48%vs.74%，P=0.002），另外，在PET陽(yáng)性組，兩次ASCT也可使患者獲益（5年P(guān)FS：43%vs.0，P= 0.034）?？傊?，對(duì)于預(yù)后不良的復(fù)發(fā)難治HL患者，兩次自體造血干細(xì)胞移植可能是適宜的，可使部分患者獲益。

5　新型藥物能否提高ASCT療效

為了進(jìn)一步提高HDCT/ASCT療效，有研究在解救方案（ESHAP或DHAP）和ASCT后的維持治療中使用了Brentuximab vedotin（SGN35）等新型藥物，以期提高療效。諸如正在進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（AETHERA），旨在評(píng)估SGN35對(duì)高危復(fù)發(fā)HL患者（原發(fā)耐藥、緩解時(shí)間＜12個(gè)月、結(jié)外病變）的療效（www.ClinicalTrials.gov No.NCT01100502）。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在研究解救治療之后能否使用SGN35（最多4個(gè)周期）進(jìn)一步提高療效（www.ClinicalTrials.gov No.NCT01393717）。

6　降低預(yù)處理強(qiáng)度的異基因造血干細(xì)胞移植（RIC-alloSCT）

對(duì)于自體造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的HL患者，預(yù)后差，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。有學(xué)者嘗試使用異基因造血干細(xì)胞移植（AlloSCT）治療復(fù)發(fā)難治HL，AlloSCT移植的免疫細(xì)胞具有殺滅受者腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)，稱移植物抗淋巴瘤效應(yīng)（graft-versus-lymphoma，GVL）。目前，尚沒(méi)有隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)比較二次ASCT 與AlloSCT的療效。回顧性分析顯示［18］，AlloSCT可以使部分高危復(fù)發(fā)難治HL獲得較長(zhǎng)期的無(wú)病生存，效果良好。清髓性預(yù)處理（MAC）+異基因造血干細(xì)胞移植是將高強(qiáng)度預(yù)處理方案與GVL相結(jié)合。但MAC具有較高的非復(fù)發(fā)死亡率（nonrelapse mortality，NRM），約39%～61%［18］，限制了其臨床應(yīng)用。Sureda等［19］比較了MAC方案與RIC方案，結(jié)果降低預(yù)處理強(qiáng)度可明顯降低NRM，且RIC-alloSCT較低的NRM可與其較高的疾病進(jìn)展/復(fù)發(fā)率相抵消并轉(zhuǎn)化為總生存和無(wú)進(jìn)展生存的提高。歐洲骨髓移植組（EBMT）分析了285例接受RIC-alloSCT的結(jié)果，其中17%病例為CR，43%為化療敏感疾病，40%為化療抵抗。3 年NRM為21.1%，3年P(guān)FS為25%，且化療抵抗的患者療效更差（P＜0.001）［20］。近期，GEL/TAMO研究組［21］報(bào)道了92例復(fù)發(fā)難治HL的Ⅱ期臨床研究。其中，14例為難治性疾病，中位OS約為10個(gè)月。78例接受了RIC-alloSCT，58例獲得CR或PR，28例為病情穩(wěn)定，4年NRM和OS分別為19%和43%。研究發(fā)現(xiàn)，慢性移植物抗宿主?。℅VHD）可使原發(fā)病復(fù)發(fā)率降低，尤其在達(dá)到CR的同種異體移植患者中更明顯?；熋舾行院鸵浦睬癈R狀態(tài)是RIC-alloSCT前最佳預(yù)后因素，移植前對(duì)疾病的控制是決定長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵因素?？傊甊IC-alloSCT可作為ASCT后復(fù)發(fā)患者一種有效的治療方法。但其較高的復(fù)發(fā)率仍是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。

目前，RIC-alloSCT之前最佳預(yù)處理方案仍不明確。常用的預(yù)處理方法為氟達(dá)拉濱+美法侖組合（FluMel）［21］，當(dāng)體內(nèi)T細(xì)胞減少時(shí)，阿倫單抗和ATG可以加入預(yù)處理方案中。其他研究證實(shí)BEAM±阿倫單抗、GemFluMe方案也有較好的療效［22］。

7　供者淋巴細(xì)胞輸注

利用供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）治療難治性HL可誘導(dǎo)GVL的發(fā)生，其發(fā)生率在30%～50%之間［23］。Peggs等［24］首先描述了DLI可誘導(dǎo)GVHD的發(fā)生。隨后的一項(xiàng)研究納入了76例多次復(fù)發(fā)或難治性HL患者，使用RIC-alloSCT治療。其中45例患者接受DLI，24例疾病復(fù)發(fā)。結(jié)果顯示，整體有效率為79% （CR30%），且大多數(shù)病例獲得了較長(zhǎng)時(shí)間的緩解［25］。MDACC研究［26］報(bào)道了27例復(fù)發(fā)難治HL經(jīng)RIC-alloSCT后接受DLI的療效。CR/PR率為37%，且總反應(yīng)與GVHD的發(fā)展相關(guān)，4年總生存率約20%。

8　小結(jié)

對(duì)于復(fù)發(fā)難治HL，應(yīng)首先給予2～3個(gè)周期的解救治療（如DHAP、ICE、IGEV），隨后使用PET-CT掃描，對(duì)于化療敏感的患者（PET-CT證實(shí)達(dá)到mCR）給予HDCT/ASCT+累及野放療；而那些PET陽(yáng)性的患者應(yīng)給給予二次ASCT或二線解救治療（如GVD），二線解救治療后PET陰性的可行ASCT。對(duì)于疾病進(jìn)展和二線解救治療無(wú)效的患者，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可嘗試二次ASCT或SGN35解救+RIC-alloSCT。同樣，對(duì)ASCT后復(fù)發(fā)的患者也適用于SGN35解救+ RIC-alloSCT。

1 Kuruvilla J，Keating A，Crump M.How I treat relapsed and refractory Hodgkin lymphoma［J］.Blood，2011，117（16）：4208-4217.

2 Sureda A，Pereira MI，Dreger P.The role of hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of relapsed/refractory Hodgkin's lymphoma［J］.Curr Opin Oncol，2012，24（6）：727-732.

3 Linch DC，Winfield D，Goldstone AH，et al.Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin's disease：results of a BNLI randomised trial［J］. Lancet，1993，341（8852）：1051-1054.

4 Schmitz N，Linch DC，Dreger P，et al.Randomised trial of filgrastim-mobilised peripheral blood progenitor cell transplantation versus autologous bone-marrow transplantation in lymphoma patients ［J］.Lancet，1996，347（8998）：353-357.

5 Rancea M，Monsef I，von Tresckow B，et al.High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma［J］.Cochrane Database Syst Rev，2013，6：D9411.

6 Di Ianni M，Ballanti S，Iodice G，et al.High-dose thiotepa，etoposide and carboplatin as conditioning regimen for autologous stem cell transplantation in patients with high-risk Hodgkin's lymphoma ［J］.Hematology，2012，17（1）：23-27.

7 William BM，Loberiza FJ，Whalen V，et al.Impact of conditioning regimen on outcome of 2-year disease-free survivors of autologous stem cell transplantation for Hodgkin lymphoma［J］.Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2013，13（4）：417-423.

8 Bains T，Chen AI，Lemieux A，et al.Improved outcome with busulfan，melphalan and thiotepa conditioning in autologous hematopoietic stem cell transplant for relapsed/refractory Hodgkin lymphoma ［J］.Leuk Lymphoma，2014，55（3）：583-587.

9 Moskowitz AJ，Yahalom J，Kewalramani T，et al.Pretransplantation functional imaging predicts outcome following autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma ［J］.Blood，2010，116（23）：4934-4937.

10 Moskowitz CH，Matasar MJ，Zelenetz AD，et al.Normalization of pre-ASCT，F(xiàn)DG-PET imaging with second-line，non-cross-resistant，chemotherapy programs improves event-free survival in patients with Hodgkin lymphoma［J］.Blood，2012，119（7）：1665-1670.

11 Josting A，Muller H，Borchmann P，et al.Dose intensity of chemotherapy in patients with relapsed Hodgkin's lymphoma［J］.J Clin Oncol，2010，28（34）：5074-5080.

12 Brice P，Divine M，Simon D，et al.Feasibility of tandem autologous stem-cell transplantation（ASCT）in induction failure or very unfavorable（UF）relapse from Hodgkin's disease（HD）.SFGM/GELA Study Group［J］.Ann Oncol，1999，10（12）：1485-1488.

13 Fung HC，Stiff P，Schriber J，et al.Tandem autologous stem cell transplantation for patients with primary refractory or poor risk recurrent Hodgkin lymphoma［J］.Biol Blood Marrow Transplant，2007，13（5）：594-600.

14 Morschhauser F，Brice P，F(xiàn)erme C，et al.Risk-adapted salvage treatment with single or tandem autologous stem-cell transplantation for first relapse/refractory Hodgkin's lymphoma：results of the prospective multicenter H96 trial by the GELA/SFGM study group ［J］.J Clin Oncol，2008，26（36）：5980-5987.

15 Dean RM，Kalaycio M，Pohlman B，et al.Tandem Autologous HematopoieticProgenitorCellTransplantation（AHPCT）for high-risk hodgkin lymphoma：mature results of a prospective trial ［J］.Blood（ASH Annual Meeting Abstracts），2012，120（21）：1990.

16 Sibon DR，Morschauer M，F(xiàn)erme F，et al.Long-term outcome of adults with first relapse or refractory Hodgkin Lymphoma treated in the prospective LYSA/SFGM-TC H96 trial.（2013），oral presentations［J］.Hematol Oncol，2013，31：96-150.

17 Devillier R，Coso D，Castagna L，et al.Positron emission tomography response at the time of autologous stem cell transplantation predicts outcome of patients with relapsed and/or refractory Hodgkin's lymphoma responding to prior salvage therapy［J］.Haematologica，2012，97（7）：1073-1079.

18 Gajewski JL，Phillips GL，Sobocinski KA，et al.Bone marrow transplants from HLA-identical siblings in advanced Hodgkin's disease ［J］.J Clin Oncol，1996，14（2）：572-578.

19 Sureda A，Robinson S，Canals C，et al.Reduced-intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma：an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation［J］.J Clin Oncol，2008，26（3）：455-462.

20 Robinson SP，Sureda A，Canals C，et al.Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for Hodgkin's lymphoma：identification of prognostic factors predicting outcome［J］.Haematologica，2009，94（2）：230-238.

21 Sureda A，Canals C，Arranz R，et al.Allogeneic stem cell transplantation after reduced intensity conditioning in patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma.Results of the HDR-ALLO study-a prospective clinical trial by the Grupo Espanol de Linfomas/Trasplante de Medula Osea（GEL/TAMO）and the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation［J］.Haematologica，2012，97（2）：310-317.

22 Sobol U，Rodriguez T，Smith S，et al.Long term follow-up of allogeneic transplantation using BEAM chemotherapy for patients with Hodgkin's Lymphoma who relapse after autologous transplantation：importance of minimal residual disease at transplant［J］.Blood （ASH Annual Meeting Abstracts），2012，120（21）：3131.

23 Anderlini P，Acholonu SA，Okoroji GJ，et al.Donor leukocyte infusions in relapsed Hodgkin's lymphoma following allogeneic stem cell transplantation：CD3+cell dose，GVHD and disease response ［J］.Bone Marrow Transplant，2004，34（6）：511-514.

24 Peggs KS，Hunter A，Chopra R，et al.Clinical evidence of a graft versus Hodgkin's lymphoma effect after reduced-intensity allogeneic transplantation［J］.Lancet，2005，365（9475）：1934-1941.

25 Peggs KS，Kayani I，Edwards N，et al.Donor lymphocyte infusions modulate relapse risk in mixed chimeras and induce durable salvage in relapsed patients after T-cell-depleted allogeneic transplantation for Hodgkin's lymphoma［J］.J Clin Oncol，2011，29（8）：971-978.

26 Anderlini P，Saliba R，Acholonu S，et al.Donor leukocyte infusions in recurrent Hodgkin lymphoma following allogeneic stem cell transplant：10-year experience at the M.D.Anderson Cancer Center［J］.Leuk Lymphoma，2012，53（6）：1239-1241.

（2014-10-30收稿）

（2014-12-30修回）

（編輯：楊紅欣）

單麗珠專業(yè)方向?yàn)槟[瘤內(nèi)科的基礎(chǔ)和臨床研究。E-mail：shanlizhu66618@126.com

Problems in hematopoietic stem cell transplantation for treating relapsed or refractory Hodgkin lymphoma

Lizhu SHAN,Teng SONG,Huaqing WANG

Correspondence to:Huaqing WANG;E-mail:Huaqingw@163.com

Department of Lymphoma,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,the Sino-US Center for Diagnosis and Treatment on Lymphoma and Leukemia,Tianjin 300060,China

The standard therapy for relapsed/refractory Hodgkin lymphoma(RR-HL)consists of salvage chemotherapy followed by high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation(ASCT).Salvage therapy is not obviously superior to commonly used regimens such as BEAM,CBV,and IGEV.Functional imaging with 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography scanning is a critical predictor of the outcome after the completion of salvage chemotherapy and before ASCT.Meanwhile,reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation may induce a strong response in some patients with relapsing or progressing HL afterASCT.In this study,we reviewed some problems in hematopoietic stem cell transplantation for treating RR-HL.

salvage chemotherapy,autologous transplantation,Hodgkin lymphoma

10.3969/j.issn.1000-8179.20142171

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤內(nèi)科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中美淋巴血液腫瘤診治中心（天津市300060）

王華慶Huaqingw@163.com