單純Hyper-CVAD方案或聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植一線(xiàn)治療淋巴母細(xì)胞淋巴瘤的療效分析*

史幼梧　石遠(yuǎn)凱　秦　燕　劉　鵬　桂　琳　周生余　楊建良　何小慧張長(zhǎng)　弓楊　晟　韓曉紅　孫　燕

·論著·

單純Hyper-CVAD方案或聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植一線(xiàn)治療淋巴母細(xì)胞淋巴瘤的療效分析*

史幼梧石遠(yuǎn)凱秦燕劉鵬桂琳周生余楊建良何小慧張長(zhǎng)弓楊晟韓曉紅孫燕

目的：探討單純Hyper-CVAD方案與Hyper-CVAD方案聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植一線(xiàn)鞏固治療淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LL）的療效。方法：回顧性分析26例青少年和成人初治采用改良Hyper-CVAD方案的LL患者資料。其中，22例不伴骨髓受侵的患者中，11例接受單純改良Hyper-CVAD方案治療，另外11例接受改良Hyper-CVAD方案聯(lián)合HDT/AHSCT鞏固治療。結(jié)果：全組61.5%（16/26）的患者初治達(dá)完全緩解（complete remission，CR）或不確定的CR（unconfirmed CR，CRu），中位隨訪(fǎng)29.5個(gè)月，5年的總生存（overall survival，OS）率和無(wú)進(jìn)展生存（progress-free survival，PFS）率分別為66.8%和50.2%。22例無(wú)骨髓受侵的患者中，單純Hyper-CVAD組與聯(lián)合HDT/AHSCT組的5年OS率分別為60.0%和70.7%（P=0.438），5年P(guān)FS率分別為43.6%和62.3%（P=0.209），均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。單因素預(yù)后分析結(jié)果顯示，初治緩解后1年內(nèi)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)與預(yù)后不良相關(guān)（P=0.012）。結(jié)論：改良Hyper-CVAD方案是青少年和成人LL一線(xiàn)有效的治療方案。對(duì)于無(wú)骨髓侵犯的患者，單純改良Hyper-CVAD已能取得較好療效，聯(lián)合HDT/AHSCT鞏固治療未能進(jìn)一步改善預(yù)后。

淋巴母細(xì)胞淋巴瘤HyperCVAD方案高劑量治療自體造血干細(xì)胞移植

淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LL）是非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin's lymphoma，NHL）的一種少見(jiàn)亞型，在成人中約占NHL的2%［1］。LL是前體B或T淋巴母細(xì)胞來(lái)源的惡性腫瘤，其中B細(xì)胞來(lái)源僅占約10%，其余均為T(mén)細(xì)胞來(lái)源［2］。在世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）有關(guān)NHL的疾病分類(lèi)中，LL與急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）被歸為一類(lèi)，稱(chēng)前驅(qū)淋巴性腫瘤，并定義骨髓中幼稚淋巴細(xì)胞比例≥25%為ALL，＜25%為L(zhǎng)L［2］。LL的生物學(xué)行為呈高度侵襲性，細(xì)胞增殖快，既往以CHOP方案（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+強(qiáng)的松）為主的傳統(tǒng)NHL化療方案的療效并不理想［3-4］。近年來(lái)，應(yīng)用高劑量強(qiáng)度的ALL樣化療方案使LL的療效顯著改善［5-6］。Thomas等［7］應(yīng)用Hyper-CVAD方案（環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+阿霉素+地塞米松（A方案），大劑量甲氨蝶呤+阿糖胞苷（B方案））治療成人LL患者，3年總生存（overall survival，OS）率和無(wú)進(jìn)展生存（progress-free survival，PFS）率分別達(dá)70%和66%。由于LL的高度侵襲性，一線(xiàn)治療后完全緩解（complete remission，CR）率高，而CR后的復(fù)發(fā)率亦較高，因此，臨床上探索應(yīng)用高劑量治療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植（high-dose therapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation，HDT/AHSCT）作為化療緩解后的鞏固治療?，F(xiàn)將本院應(yīng)用改良Hyper-CVAD方案聯(lián)合HDT/AHSCT一線(xiàn)治療LL的病歷資料進(jìn)行回顧分析，并與同期單純應(yīng)用改良Hyper-CVAD方案治療的患者進(jìn)行比較，以評(píng)價(jià)HDT/AHSCT對(duì)LL患者的臨床價(jià)值。

1　材料與方法

1.1臨床資料

2004年11月至2010年11月，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院采用改良Hyper-CVAD方案治療初治LL患者26例?；颊呔?jīng)病理檢查明確診斷（WHO標(biāo)準(zhǔn)），并至少完成3周期治療，具有完整的治療和隨診記錄。26例患者中，男性21例，女性5例；年齡12～41歲，中位年齡19歲，臨床特征見(jiàn)表1。

1.2方法

1.2.1初治方案26例患者初治均采用改良Hyper-CVAD方案。包括A方案：環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）300 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注2 h以上，每12 h 1次，第1至第3天；長(zhǎng)春新堿（vincristine，VCR）2 mg，靜脈推注，第4、11天；表柔比星（epirubicin，EPI）80 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注24 h以上，第4天；地塞米松（dexamethasone，DXM）40 mg，口服或靜脈滴注，第1至第4天及第11至第14天。B方案：甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）1 g/m2，持續(xù)24 h靜脈滴注，第1天；阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）1 g/m2，靜脈滴注，每12 h 1次，第2、3天。每例患者接受了3～8個(gè)周期化療，平均5個(gè)周期。所有患者均未接受維持治療。

對(duì)于診斷時(shí)無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）受侵的患者進(jìn)行CNS預(yù)防性治療，MTX 10 mg+DXM 5 mg，或Ara-C 50 mg+DXM 5 mg，鞘內(nèi)注射，共6～8次。對(duì)于診斷時(shí)已有CNS受侵的患者，上述方案每周1次鞘內(nèi)注射，至腦脊液檢查恢復(fù)正常后，再進(jìn)行2～4次鞘內(nèi)注射。

1.2.2鞏固治療方案11例初治緩解的患者接受了HDT/AHSCT鞏固治療。預(yù)處理方案包括：BEAC方案（卡氮芥+足葉乙甙+阿糖胞苷+環(huán)磷酰胺）10例（90.9%）和BEAM-R方案（卡氮芥+足葉乙甙+阿糖胞苷+美法侖+利妥昔單抗）1例（9.1%）。對(duì)于合并縱隔巨大腫物或化療后未達(dá)CR的患者，予45～50 Gy的受累野局部放療。

1.2.3療效評(píng)估和隨訪(fǎng)依據(jù)國(guó)際工作組標(biāo)準(zhǔn)（International Workshop Criteria，IWC）進(jìn)行療效評(píng)估，分為CR、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）［8］。末次隨訪(fǎng)時(shí)間為2014年9月24日，中位隨訪(fǎng)時(shí)間29.5個(gè)月，觀(guān)察終點(diǎn)為PFS和OS。OS定義為自診斷至任何原因死亡或末次隨訪(fǎng)的時(shí)間，PFS定義為自開(kāi)始治療至疾病進(jìn)展或末次隨訪(fǎng)的時(shí)間。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。生存分析采用Kaplan-Meier法，組間生存率比較采用Log rank檢驗(yàn)。組間均衡性采用秩和檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)。顯著性水平α=0.05。

2　結(jié)果

2.1初治療效

26例患者中，16例（61.5%）達(dá)CR或不確定的CR （unconfirmed CR，CRu），10例（38.5%）達(dá)PR。達(dá)CR 或CRu的中位化療周期數(shù)為5個(gè)。

表1　26例LL患者的臨床特征Table 1　Clinical characteristics of 26 lymphoblastic lymphoma（LL）patients

2.2生存分析

全組26例患者中12例治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，至末次隨訪(fǎng)時(shí)，7例死亡，19例生存，全組中位OS時(shí)間為29.5個(gè)月，中位PFS時(shí)間為16.5個(gè)月，5年的OS率為66.8%，5年的PFS率為50.2%。

在22例診斷時(shí)無(wú)骨髓受侵的患者中，11例接受單純改良Hyper-CVAD方案治療，另外11例接受改良Hyper-CVAD方案聯(lián)合HDT/AHSCT鞏固治療，兩組間患者臨床特征分布均衡（表2），5年OS率分別為60.0%和70.7%（P=0.438，圖1），5年P(guān)FS率分別為43.6%和62.3%（P=0.209，圖2），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3預(yù)后影響因素分析

在22例無(wú)骨髓受侵的患者中，單因素分析結(jié)果顯示，初治誘導(dǎo)緩解后1年內(nèi)進(jìn)展的患者預(yù)后差，而性別、免疫表型、B癥狀、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）升高、β2微球蛋白升高與LL患者預(yù)后無(wú)關(guān)，Ann Arbor分期影響患者的無(wú)進(jìn)展生存，但對(duì)總生存無(wú)顯著影響（表3）。

表2　組間均衡性Table 2　Interclass equilibration

圖1　單純Hyper-CVAD組和Hyper-CVAD方案聯(lián)合HDT/AHSCT鞏固治療組患者的總生存曲線(xiàn)Figure 1　Overall survival of patients treated with the Hyper-CVAD regimen alone and the Hyper-CVAD regimen combined with HDT/AHSCT

圖2　單純Hyper-CVAD組和Hyper-CVAD方案聯(lián)合HDT/AHSCT鞏固治療組患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線(xiàn)Figure 2　Progression-free survival of patients treated with the Hyper-CVAD regimen alone and the Hyper-CVAD regimen combined with HDT/AHSCT

3　討論

LL常見(jiàn)于青少年和年輕的成年男性，絕大多數(shù)為T(mén)細(xì)胞來(lái)源，診斷時(shí)大多可發(fā)現(xiàn)縱隔腫物，病程中骨髓和CNS受累常見(jiàn)［9］。本研究中26例LL患者的中位年齡為19歲，男性占80.7%，其中，88.5%的患者免疫表型為T(mén)細(xì)胞，有縱隔腫物者占80.8%，符合LL的流行病學(xué)和臨床特點(diǎn)。

初始治療對(duì)于LL至關(guān)重要，一旦疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，患者預(yù)后很差［10］。多種方案曾被嘗試用于LL的一線(xiàn)治療，由于傳統(tǒng)CHOP樣方案療效不佳［3-4］，目前常采用ALL樣的強(qiáng)化治療方案，治療效果顯著改善，患者長(zhǎng)期生存提高到70%～84%［7，11］。2004年Thomas等報(bào)道了33例LL患者應(yīng)用Hyper-CVAD方案并聯(lián)合2年維持治療和局部放療可取得理想的治療效果，全組完全緩解率達(dá)91%，長(zhǎng)期生存率達(dá)70%，但該方案治療相關(guān)不良反應(yīng)較為嚴(yán)重［7］。因此，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院結(jié)合中國(guó)人體質(zhì)耐受情況，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)Hyper-CVAD方案進(jìn)行改良，將B方案中Ara-C減量至1 g/m2進(jìn)行探索，研究結(jié)果顯示，改良Hyper-CVAD方案一線(xiàn)治療LL的有效率為100%，且毒性反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)［12］。本研究中26例LL患者均采用上述改良Hyper-CVAD方案，客觀(guān)緩解率為100%，CR率為61.5%，遠(yuǎn)期療效與文獻(xiàn)報(bào)道相仿［7］。

表3　預(yù)后影響因素的單因素分析（22例無(wú)骨髓受侵的LL患者）Table 3　Univariate analysis of predictive factors influencing survival（22 LL patients without bone marrow involvement）

由于LL具有高緩解率和高復(fù)發(fā)率的臨床特點(diǎn)，自體或異基因造血干細(xì)胞移植支持下的高劑量鞏固化療成為國(guó)內(nèi)外研究者進(jìn)行探索的治療選擇。然而，由于LL發(fā)病率低難以開(kāi)展大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，同時(shí)回顧性研究中存在病例選擇偏倚導(dǎo)致HDT/AHSCT在初治LL治療中的地位難以得到確切評(píng)估。Song等［13］報(bào)道了一項(xiàng)意向性（intent-to-treat）分析研究，34例LL患者經(jīng)NHL/ALL混雜方案誘導(dǎo)緩解后，29例接受移植鞏固治療（4例異基因和25例自體移植），移植后4年OS率和無(wú)事件生存（event-free survival，EFS）率分別可達(dá)79%和73%。另一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究比較了ALL樣方案一線(xiàn)治療達(dá)完全緩解后接受HDT/AHSCT鞏固治療和常規(guī)維持治療的結(jié)果。中位隨訪(fǎng)37個(gè)月時(shí)，移植組和常規(guī)維持治療組3年的無(wú)病生存（disease-free survival，DFS）率分別為55%和24%，OS率分別為56%和45%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，值得注意的是，該研究中HDT/AHSCT鞏固治療可以減少45%的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，以HDT/AHSCT代替2年的維持治療可以縮短治療時(shí)間，改善患者的生存質(zhì)量［14］。

骨髓受侵是LL常見(jiàn)的的預(yù)后不良因素之一［4，13］，本研究在不伴骨髓受侵的兩組LL患者中比較單純Hyper-CVAD方案與Hyper-CVAD方案聯(lián)合HDT/ AHSCT鞏固治療的遠(yuǎn)期療效，兩組組間可能與預(yù)后相關(guān)的各項(xiàng)臨床特征分布均勻。研究結(jié)果顯示，兩組5年OS和PFS均無(wú)顯著差異，即對(duì)于不伴骨髓受侵的LL患者而言，高劑量強(qiáng)度的單純ALL樣化療方案已能取得較好的療效，HDT/AHSCT鞏固治療未能進(jìn)一步改善遠(yuǎn)期生存。因此，有研究指出應(yīng)選擇具有預(yù)后不良高危特征的初治LL患者接受HDT/AHSCT鞏固治療［15］。骨髓微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）可用于預(yù)測(cè)LL患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并據(jù)此制定個(gè)體化的治療策略。該研究中，MRD陰性的患者接受常規(guī)維持治療，MRD陽(yáng)性的患者接受移植鞏固治療或常規(guī)維持治療，結(jié)果顯示：MRD陰性的患者預(yù)后優(yōu)于MRD陽(yáng)性的患者，而在MRD陽(yáng)性的患者中，移植鞏固治療的療效優(yōu)于常規(guī)維持治療。該研究表明監(jiān)測(cè)骨髓MRD有助于早期識(shí)別預(yù)后不良的LL患者，在誘導(dǎo)緩解后予以造血干細(xì)胞移植支持下的更強(qiáng)的鞏固化療，有助于降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善患者生存［15］。

在成人LL，一些臨床特征可能提示預(yù)后不良，包括：年齡、性別、疾病分期、B癥狀、CNS或骨髓受侵、LDH升高等，但目前尚沒(méi)有明確的預(yù)后因素在成人LL的大宗病例研究中得到證實(shí)。一項(xiàng)基于人群的針對(duì)成人LL的治療預(yù)后分析研究顯示，在經(jīng)過(guò)年齡調(diào)整和治療方案調(diào)整后，女性患者的預(yù)后差于男性（HR 4.29，P=0.002），同時(shí)，診斷時(shí)CNS受累是治療后疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)因素（HR 13.3，P=0.03）［10］。另一項(xiàng)研究評(píng)估了接受ALL樣方案治療的青少年和成人LL患者的預(yù)后，其中年齡大于35歲是唯一預(yù)后不良因素［16］。本研究中，預(yù)后影響因素的單因素分析顯示，初治緩解后1年內(nèi)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)是預(yù)后不良的唯一顯著相關(guān)因素。此外，與既往報(bào)道一致［15］，免疫表型為T(mén)來(lái)源和Ann Arbor分期為Ⅲ、Ⅳ期可能與預(yù)后不良有關(guān)，但在本研究中由于樣本量較小，未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，改良Hyper-CVAD方案是青少年和成人LL一線(xiàn)有效的治療方案。對(duì)于無(wú)骨髓侵犯的患者，單純改良HyperCVAD已能取得較好療效，聯(lián)合HDT/AHSCT鞏固移植未能進(jìn)一步改善預(yù)后。初治緩解后1年內(nèi)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)與預(yù)后不良相關(guān)，Ann Arbor分期為Ⅲ、Ⅳ期與治療后進(jìn)展/復(fù)發(fā)相關(guān)。

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（2014-10-30收稿）

（2014-12-30修回）

（編輯：楊紅欣）

史幼梧專(zhuān)業(yè)方向?yàn)樽泽w造血干細(xì)胞移植治療惡性淋巴瘤的療效及預(yù)后因素的研究。

E-mail：shilele413@163.com

Efficiency of the HyperCVAD regimen with or without high-dose therapy combined with autologous hematopoietic stem cell transplantation in lymphoblastic lymphoma

Youwu SHI,Yuankai SHI,Yan QIN,Peng LIU,Lin GUI,Shengyu ZHOU,Jianliang YANG,Xiaohui HE,Changgong ZHANG, Sheng YANG,Xiaohong HAN,Yan SUN

Correspondence to:Yuankai SHI;E-mail:syuankai@cicams.ac.cn

Department of Medical Oncology,Cancer Institute/Hospital of the Chinese Academy of Medical Science&Beijing Union Medical College,the National New Drug(Antineoplastic)Clinical Research Center;Beijing Key Laboratory of Antineoplastic Molecu lar Targeted Drug Clinical Research,Beijing 100021,China This work was supported by the National Medical Science and Technique Foundation during the"9th Five-Year Plan"(No.A20199610396-906-01-12);the Ministry of Health Special Fund for OutstandingYoung Scientific Talents(No.B121994002);the Initial Fund of Returned Students from Ministry of Personnel(No.B311994001);the Special Scientific Funds of the Ministry of Education for Doctorship-Conferring Unit of Higher Education Institutions(No.20010023018,20050023045,and B201995002);and the Fok Ying-Tung Education Foundation for the Young Teachers in the Institutions of Higher Learning(No.B231996001)

Objectives:This study evaluated the efficiency of HyperCVAD regimen with or without high-dose therapy(HDT) combined with autologous hematopoietic stem cell transplantation(AHSCT)in lymphoblastic lymphoma(LL).Methods:Data of 26 adolescent and adult LL patients were retrospectively analyzed.These patients were initially treated with the modified HyperCVAD regimen in a basic institution.Except 4 of the total 26 patients who suffered bone-marrow involvements,11 patients received consolidation treatment of HDT/AHSCT,and the other 11 did not.Results:Of the total patients,61.5%achieved complete remission(CR)or unconfirmed CR.With a median follow-up period of 29.5 months,the 5-year overall survival(OS)and progress-free survival(PFS)rates were 66.8%and 50.2%,respectively.Of the 22 patients without bone marrow involvement,the corresponding 5-year OS rates were 60.0%and 70.7%in the patients treated with the HyperCVAD regimen alone and in those who received HDT/AHSCT as consolidationtherapy(P=0.438),with 5-year PFS rates of 43.6%and 62.3%,respectively(P=0.209).Disease progression or relapse within a year was identified as the only significant prognostic factor for OS in univariate analysis.Conclusion:The HyperCVAD regimen is an effective initial therapy for adolescent and adult LL patients.For patients without bone marrow involvement,the HyperCVAD regimen combined with HDT/AHSCT is not superior over the HyperCVAD regimen alone.

lymphoblastic lymphoma,HyperCVAD regimen,high-dose therapy,autologous hematopoietic stem cell transplantation

10.3969/j.issn.1000-8179.20142172

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，國(guó)家新藥（抗腫瘤）臨床研究中心；抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京市100021）

*本文課題受?chē)?guó)家“九·五”攻關(guān)課題（編號(hào)：A20199610396-906-01-12）；衛(wèi)生部?jī)?yōu)秀青年科技人材專(zhuān)項(xiàng)基金（編號(hào)：B121994002）；人事部歸國(guó)留學(xué)人員啟動(dòng)基金（編號(hào)：B311994001）；高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)科研基金（編號(hào)：20010023018、20050023045、B201995002）；霍英東高等院校青年教師基金（編號(hào)：B231996001）資助

石遠(yuǎn)凱syuankai@cicams.ac.cn