新型抗心律失常藥物維納卡蘭轉復心房顫動的臨床研究薈萃分析

王學勝，陳 慧，張學平

（貴州省銅仁市人民醫(yī)院心臟科 554300）

心房顫動（房顫）是臨床最常見的心律失常。全球整體房顫患病率約為0.4%～1%。近年中國流行病學調查顯示中國房顫患病率約0.77%，如按中國13億人口推算，中國目前房顫患者約8 000萬～1億［1］。房顫引起的心房血栓脫落所致的腦卒中及長期心房血流動力學紊亂引起心功能不全是房顫導致致殘、致死等主要原因，并帶來沉重的社會和經濟負擔。目前，認為房顫的發(fā)病機制主要包括觸發(fā)、折返和心房基質重構。傳統(tǒng)抗心律失常藥物（AADs）的作用在于降低異位激動點的電活動從而轉復房顫。一方面?zhèn)鹘y(tǒng)AADs轉復房顫的總體效果較不理想，另一方面?zhèn)鹘y(tǒng)AADs所引起的致心律失常作用如尖端扭轉室速依然不可忽視。臨床工作依然需要新的、安全、有效的抗心律失常藥物。維納卡蘭（RSD1235）是近年新研發(fā)的、具有心房選擇性的新型抗心律失常藥物；中國對該新藥的研究目前尚少。國際上圍繞維納卡蘭在轉復房顫中作用的新的臨床研究亦不斷公布。通過對這些發(fā)表研究的臨床數(shù)據(jù)進行二次分析，本文旨在系統(tǒng)評價和薈萃分析維納卡蘭這一新型抗心律失常藥物臨床療效、應用人群及安全性，為該新型抗心律失常的臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 電子檢索Medline、Cochrane圖書館和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫收集的1980年至2014年12月已經發(fā)表的相關文獻。英文檢索詞為“vernakalant”，中文檢索詞為“維納卡蘭”。且對符合納入標準的文獻及其參考文獻進行手工檢索。

1.2 文獻納入標準 研究文獻的方法設計包括臨床隨機對照研究和非隨機對照研究。納入研究的人群為非瓣膜性房顫（或包括心房撲動）。研究的結果變量為比較維納卡蘭和對照組轉復房顫的療效及轉復時間。

1.3 文獻篩選、質量評估及數(shù)據(jù)提取 按照檢索策略檢索相關文獻，根據(jù)納入標準按照文獻標題和摘要篩選文獻。對納入的研究按照：（1）是否明確定義研究人群；（2）是否隨機研究；（3）兩組間基線資料是否可比；（4）是否采用恰當?shù)慕y(tǒng)計學方法；（5）是否限定失訪或中途退出研究。以上5個方面滿足3個以上界定為中－高等質量研究。文獻的數(shù)據(jù)提取包括：研究名、發(fā)表時間、入組人群、樣本量、干預組和對照組、主要終點。文獻的搜索、篩選、數(shù)據(jù)提取均由2名研究者獨立完成，如有分歧則通過討論協(xié)商決定。

1.4 研究的結果變量 本研究的結果變量為：（1）研究組和對照組的房顫轉復率；（2）房顫轉復所需時間；（3）主要不良反應發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用Review Manager 5.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)性變量用均數(shù)加減標準差表示，計數(shù)變量用比表示。結果變量為連續(xù)性變量的采用加權均數(shù)差表示（weighted mean difference，WMD），計數(shù)變量的結果則用比值比表示（odds ratio，OR）。各納入研究間的異質性用q檢驗進行分析。根據(jù)國際循證醫(yī)學指南，考慮納入研究在研究設計上的固有異質性，本文薈萃分析采用隨機效應模型分析；同時依據(jù)房顫發(fā)作時間，納入人群的臨床狀態(tài)，及不同的對照組干預措施進行亞組分析。檢驗水準α＝0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果和質量評估 通過上述檢索策略初步獲得相關文獻146篇，依照納入標準閱讀全文，總共有11篇臨床對照研究納入［2－12］。按照文獻質量評估的內容，7篇研究為隨機對照研究，4篇研究為非隨機對照研究，納入研究均為中－高質量文獻。

2.2 納入研究的基線特征 納入的研究中7篇研究為前瞻性、平行設計、隨機對照研究，4篇研究為非隨機對照研究，共計1 498例患者，其中，833例分布在維納卡蘭組，另665例分布在對照組。據(jù)研究原文數(shù)據(jù)，納入的11篇研究中患者的平均年齡為62～67歲，納入男性患者比例為58%～75%，合并有高血壓疾病的比例為44%～74%。納入研究對照組的干預措施包括安慰劑、或其他傳統(tǒng)抗心律失常藥物（胺碘酮、普羅帕酮、氟卡因）、或電復律。除1篇研究探討維納卡蘭口服制劑療效，其余研究均應用維納卡蘭靜脈制劑。

2.3 主要結果變量分析

2.3.1 維納卡蘭和安慰劑對比轉復新發(fā)房顫（7d內） 共3篇研究報道該終點結果，薈萃分析總共納入428例患者（維納卡蘭組249例，安慰劑組179例）。實施干預后90min內，維納卡蘭組新發(fā)房顫轉復率為52%（130／249），安慰劑組為4%（7／179），維納卡蘭組新發(fā)房顫轉復率明顯高于安慰劑組（OR＝27.30，95%CI為12.26～60.79，P＜0.01）。

2.3.2 維納卡蘭和安慰劑對比轉復長時程房顫（大于7d）共2篇研究報道該終點結果，薈萃分析共納入185例患者（維納卡蘭組108例，安慰劑組77例）。90min內，維納卡蘭組對大于7d的房顫轉復率為8%（9／108），安慰劑組對大于7d房顫的轉復率為1%（1／77），兩組對大于7d房顫的轉復率間比較差異無統(tǒng)計學意義（OR＝4.88，95%CI為0.80～29.83，P＝0.09）。

2.3.3 維納卡蘭轉復開胸手術后房顫（術后房顫3～72h）共1篇研究報道該終點結果，共161例患者納入研究（107例分布于維納卡蘭組，54例分布在安慰劑組）。90min內，維納卡蘭組對開胸手術后房顫轉復率為47%（50／107），安慰劑組為15%（8／54），維納卡蘭轉復術后房顫率明顯高于安慰劑組（OR＝5.04，95%CI為2.17～11.70，P＜0.01）。

2.3.4 維納卡蘭口服制劑與安慰劑比較 共1篇研究報道該終點結果，該研究主要納入房顫持續(xù)72h至6個月的患者，共310例患者納入本研究（150例分布在維納卡蘭500mg bid組，160例分布在安慰劑組）。隨訪3個月，維納卡蘭500mg bid組房顫轉復率為49%（74／150），安慰劑組為36%（58／160），維納卡蘭口服制劑500mg bid組的房顫轉復率顯著高于安慰劑組（OR＝1.71，95%CI為1.09～2.70，P＝0.02）。

2.3.5 維納卡蘭在缺血性心臟病人群與非缺血性心臟病人群比較 共1篇研究報道該終點結果，共納入498例房顫患者（124例合并有缺血性心臟病，374例未合并缺血性心臟?。＞S納卡蘭在合并有缺血性心臟病組中房顫轉復率為49%（61／124），其在非缺血性心臟病房顫患者中的轉復率為51%（191／374），兩組轉復率比較差異無統(tǒng)計學意義（OR＝0.93，95%CI為0.62～1.39，P＝0.72）。

2.3.6 維納卡蘭和傳統(tǒng)抗心律失常藥物（胺碘酮、普羅帕酮、氟卡因）比較 共3篇研究報告該終點結果，共納入300例新發(fā)房顫患者（150例分布在維納卡蘭組，150例分布在傳統(tǒng)抗心律失常組）。維納卡蘭組轉復率為61%（91／150），傳統(tǒng)抗心律失常組為22%（33／150），維納卡蘭轉復率明顯高于傳統(tǒng)抗心律失常藥物（OR＝6.69，95%CI為1.37～32.74，P＝0.02）。

2.3.7 維納卡蘭和電復律比較 共1篇研究報道該結果，共60例新發(fā)房顫患者入組（維納卡蘭組30例，電復律組30例）。2h內，維納卡蘭組轉復率為90%（27／30），電復律組為100%（30／30），兩組轉復率比較差異無統(tǒng)計學意義（OR＝0.13，95%CI為0.01～2.61，P＝0.18）。

2.3.8 維納卡蘭轉復房撲 共1篇研究報道該終點結果，共54例持性續(xù)房撲患者納入（維納卡蘭組39例，安慰劑組15例）。維納卡蘭組房撲轉復率為3%（1／39），安慰劑組為0%（0／15），兩組房撲轉復率比較差異無統(tǒng)計學意義（OR＝1.21，95%CI為0.05～31.29，P＝0.91）。

2.3.9 房顫轉復時間 如圖1所示，7篇研究報道了維納卡蘭轉復房顫所需平均時間為8～14min，中位平均轉復時間為11min。與胺碘酮、普羅帕酮、氟卡因比較，維納卡蘭的轉復時間顯著縮短［7－12］。

圖1 房顫平均轉復時間

2.3.10 安全性評價 主要不良事件包括味覺異常、噴嚏、感覺異常、惡心、低血壓、心動過緩、心律失常等，不良反應的發(fā)生多為一過性。其中，8篇研究報道維納卡蘭轉復房顫中相關不良反應。如圖2薈萃分析顯示維納卡蘭組不良事件為11%（93／826），對照組不良事件為12%（83／659），維納卡蘭組和對照組復合不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（OR＝0.86，95%CI為0.63～1.19，P＝0.38）。納入研究中未有維納卡蘭相關的尖端扭轉室性心動過速及其他致命不良事件報道。

圖2 維納卡蘭轉復房顫的安全性評價

2.3.11 發(fā)表偏倚評價 對納入研究的倒漏斗圖提示雙側呈基本對稱，存在顯著發(fā)表偏倚的可能風險較小（圖3）。

圖3 納入研究的倒漏斗圖

3 討 論

房顫的轉復是臨床醫(yī)生經常遇到的問題。隨著中國人口年齡結構老齡化的加劇，預期房顫的患病率將顯著增加［2－3］。房顫轉復的一般方法包括抗心律失常藥物、電復律及導管消融。一般而言，電復律療效確切但需在鎮(zhèn)靜或麻醉下患者尚能耐受；導管消融給房顫的治療帶來了新希望，但目前的醫(yī)療條件并非每個醫(yī)療中心都具備導管消融所需的設備及團隊，亦并非每例患者具備消融治療的指征；且對于需要緊急復律的患者，目前而言電復律或者應用抗心律失常藥物可能更為合理。盡管既往抗心律失常抑制試驗（CAST研究）提示抗心律失常藥物的致心律失常作用不容忽視，但作為一種無創(chuàng)性轉復心律失常的治療方法，臨床工作依然需要安全有效的抗心律失常藥物。

維納卡蘭作為一種新型抗心律失常藥物具有如下特點：心房選擇性，對心室的作用微?。荒軌蜓娱L心房有效不應期并減慢電傳導速度。一般而言，正常心肌細胞的靜息電位和動作電位主要由細胞離子通道的活動調節(jié)（鉀通道IK、鈉通道INa、鈣通道ICa等）。基礎研究提示，維納卡蘭的心房選擇電生理特性主要決定于其阻斷鉀通道如I Kur、I k－Ach、I kr、I to和鈉通道INa有關，且其阻斷效應呈濃度、頻率依賴性。維納卡蘭應用于臨床房顫轉復具有一定的藥物電生理基礎。

本文納入了11篇臨床對照研究（包括7篇前瞻性、隨機對照研究），在房顫患者中評價維納卡蘭的臨床療效、時效及安全性。對納入的研究在研究人群定義，研究設計、統(tǒng)計學方法等方面對文獻進行質量評估。根據(jù)循證醫(yī)學方法指南，考慮納入研究的固有異質性，本文薈萃分析均采用隨機效應模型分析；同時依據(jù)房顫發(fā)作時間、納入人群的臨床狀態(tài)等因素進行亞組分析，以期減少結果偏倚并提高結果的信度。盡管作者倒漏斗圖提示存在顯著發(fā)表偏倚的可能風險較小，但所納入研究設計及方法上的固有異質性在本文中不能完全避免。

本研究通過薈萃分析顯示維納卡蘭較安慰劑能有效轉復新發(fā)房顫，包括開胸術后的新發(fā)房顫；維納卡蘭轉復房顫的效果在合并（不合并）缺血性心臟病的房顫患者中相似；與傳統(tǒng)抗心律失常藥物（胺碘酮、普羅帕酮、氟卡因）比較，維納卡蘭轉復房顫的療效更為顯著；與電復律比較，維納卡蘭轉復房顫療效相當。維納卡蘭轉復房顫的平均時間為8～14min，中位轉復時間為11min，明顯快于傳統(tǒng)抗心律失常藥物。薈萃分析的安全性評價顯示包括味覺異常、感覺異常、惡心、低血壓、心律失常等在內的主要不良反應事件發(fā)生率在維納卡蘭組和對照組相似，納入研究中無維納卡蘭相關的尖端扭轉室性心動過速及其他致命不良事件。但維納卡蘭對長時程房顫或心房撲動可能無效。

房顫的節(jié)律控制策略仍是目前一大挑戰(zhàn)。一方面，越來越多的證據(jù)顯示經導管消融治療房顫尤其陣發(fā)性房顫具有相對較高的手術成功率，另一方面，臨床工作及患者的需求提示，安全而有效的抗心律失常藥物亦是房顫節(jié)律控制治療策略的重要組成部分。本文薈萃分析的結果提示維納卡蘭能夠快速、有效、安全地轉復新發(fā)房顫（及開胸術后房顫），維納卡蘭的房顫轉復率和電復律似乎相當，維納卡蘭可能適用合并有缺血性心臟病且病情穩(wěn)定的房顫患者，現(xiàn)有的臨床研究結果尚無維納卡蘭相關的尖端扭轉室速或其他致命不良事件報道。值得一提的是，目前，維納卡蘭應用于合并心功能不全的房顫患者尚無確切證據(jù)，將來的臨床研究可能需要探討維納卡蘭在心衰患者中的療效及安全性評價。

［1］ Zhang S.Atrial fibrillation in mainland China：epidemiology and current management［J］.Heart，2009，95（13）：1052－1055.

［2］ Roy D，Rowe BH，Stiell IG，et al.A randomized，controlled trial of RSD1235，a novel anti－arrhythmic agent，in the treat－ment of recent onset atrial fibrillation［J］.J Am Coll Cardiol，2004，44（12）：2355－2361.

［3］ Roy D，Pratt CM，Torp－Pedersen C，et al.Atrial arrhythmia conversion trial investigators.vernakalant hydrochloride for rapid conversion of atrial fibrillation：aphase 3，randomized，placebo－controlled trial［J］.Circulation，2008，117（12）：1518－1525.

［4］ Kowey PR，Dorian P，Mitchell LB，et al.Atrial arrhythmia conversion trial investigators.vernakalant hydrochloride for the rapid conversion of atrial fibrillation after cardiac surgery：a randomized，double－blind，placebo－controlled trial［J］.Circ Arrhythm Electrophysiol，2009，2（6）：652－659.

［5］ Pratt CM，Roy D，Torp－Pedersen C，et al.Atrial arrhythmia conversion trial（ACT－III）investigators.usefulness of vernakalant hydrochloride injection for rapid conversion of atrial fibrillation［J］.Am J Cardiol，2010，106（9）：1277－1283.

［6］ Torp－Pedersen C，Raev DH，Dickinson G，et al.A randomized，placebo－controlled study of vernakalant （oral）for the prevention of atrial fibrillation recurrence after cardioversion［J］.Circ Arrhythm Electrophysiol，2011，4（5）：637－643.

［7］ Camm AJ，Capucci A，Hohnloser SH，et al.A randomized active－controlled study comparing the efficacy and safety of vernakalant to amiodarone in recent－onset atrial fibrillation［J］.J Am Coll Cardiol，2011，57（3）：313－321.

［8］ Conde D，Costabel JP，Aragon M，et al.Propafenone versus vernakalant for conversion of recent－onset atrial fibrillation［J］.Cardiovasc Ther，2013，31（6）：377－380.

［9］ Conde D，Costabel JP，Caro M，et al.Flecainide versus vernakalant for conversion of recent－onset atrial fibrillation［J］.Int J Cardiol，2013，168（3）：2423－2425.

［10］Conde D，Lalor N，Rodriguez L，et al.Vernakalant versus electrical cardioversion in recent－onset atrial fibrillation［J］.Int J Cardiol，2013，168（4）：4431－4432.

［11］Torp－Pedersen C，Camm AJ，Butterfield NN，et al.Vernakalant：conversion of atrial fibrillation in patients with ischemic heart disease［J］.Int J Cardiol，2013，166（1）：147－151.

［12］Camm AJ，Toft E，Torp－Pedersen C，et al.Efficacy and safety of vernakalant in patients with atrial flutter：a randomized，double－blind，placebo－controlled trial［J］.Europace，2012，14（6）：804－809.