自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者性激素改變的臨床意義

廖 昆，龔 明，田景友，劉 彪，楊昌宏，熊云彪，楊光宏

（1．貴州省興義市人民醫(yī)院神經(jīng)外科 562400；2．貴州省人民醫(yī)院神經(jīng)外科，貴陽(yáng)550002；3．貴州省黔西南州望謨縣醫(yī)院外科 552300）

自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）即患者發(fā)生急性非外傷性腦出血時(shí)，其出血流入顱內(nèi)或椎管內(nèi)蛛網(wǎng)膜下腔引發(fā)的一類綜合征。該病癥病因復(fù)雜，高血壓動(dòng)脈硬化、血液病、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂、動(dòng)脈血管畸形等均可引發(fā)，其中，以顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂為最，高達(dá)57%～85%［1］。因此，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤導(dǎo)致SAH發(fā)生的機(jī)制已成為神經(jīng)外科的研究熱點(diǎn)。近年來(lái)，有研究認(rèn)為，由于顱內(nèi)動(dòng)脈結(jié)構(gòu)成分和生物力學(xué)特性可受性激素水平變化的影響，因而SAH的發(fā)生、發(fā)展可能與性激素水平變化有一定關(guān)聯(lián)。Sodu等［2］指出，雄激素可使神經(jīng)元損害擴(kuò)大，雌激素則對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用。本研究據(jù)此針對(duì)SAH患者性激素水平變化的特點(diǎn)及臨床意義進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1．1 一般資料 收集興義市人民醫(yī)院2009年1月至2012年1月因腦出血入院并經(jīng)腦血管造影檢查確診由腦動(dòng)脈瘤破裂引發(fā)SAH者168例為觀察組，年齡30～70歲。其中，男65例，平均（51．12±9．83）歲，30～39歲者37例（22．02%），40～49歲者16例（9．52%），＞50歲者12例（7．14%）；女103例，平均（55．43±11．01）歲，30～39歲者22例（13．09%）；40～49歲者40例（23．81%），＞50歲者41例（24．40%）。選擇健康體檢者174例為對(duì)照組，年齡30～70歲，其中，男67例，平均（52．04±8．78）歲，30～39歲者35例（20．11%），40～49歲者18例（10．34%），＞50歲者14例（8．05%）；女性107例，平均（53．09±10．32）歲，30～39歲者25例（23．36%），40～49歲者38例（35．51%），＞50歲者44例（41．12%）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并男性疾病；（2）合并婦科疾??；（3）合并心、肝、腎等器質(zhì)性疾病；（4）合并自身免疫疾??；（5）確診前30d內(nèi)有感染史和激素類藥物應(yīng)用史。

1．2 方法 入選患者血清標(biāo)本在其發(fā)病3d內(nèi)，發(fā)病后30～40d內(nèi)各采集1次。患者于晨起7：00統(tǒng)一空腹抽取肘部靜脈血4mL，進(jìn)行激素6項(xiàng)［包括雌二醇（E2）、睪酮（T）、促卵泡成熟素（FSH）、促黃體激素（LH）、孕酮（P）、血清泌乳素（PRL）］血清濃度檢測(cè)。女性需在月經(jīng)結(jié)束后3～5d抽血（為卵泡期）。所有血樣本采用美國(guó)Beckman公司access2全自動(dòng)化學(xué)發(fā)生儀及其配套試劑進(jìn)行測(cè)試。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17．0軟件對(duì)取得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 SAH患者顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)生率與年齡、性別的關(guān)系 30～39歲階段，男性SAH患者顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)生率高于女性；40～49歲階段，女性則高于男性；50歲以后，這一趨勢(shì)更加明顯，男、女患者間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），見(jiàn)表1。

表1 SAH患者顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)生率與年齡、性別的關(guān)系［n（%）］

2．2 各組低性激素顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)生率比較 男性觀察組與對(duì)照組低于正常T水平顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)生率、女性觀察組與對(duì)照組低于正常E2水平顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01），見(jiàn)表2。

表2 各組低性激素顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)生率比較［n（%）］

2．3 觀察組患者T、E2與年齡的關(guān)系 女性觀察組E2、男性觀察組 T水平與其年齡呈負(fù)相關(guān)（r＝－0．175，P＜0．01；r＝－0．820），見(jiàn)表3。

表3 觀察組患者E2、T與年齡的關(guān)系（x±s）

2．4 兩組患者垂體激素水平比較 兩組患者中男性30～39歲、＞50歲者在FSH、PRL水平方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；兩組患者女性＞50歲者P水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。其他指標(biāo)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

表4 兩組患者垂體激素水平比較（x±s）

3 討 論

相關(guān)報(bào)道顯示，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂是SAH發(fā)病的主要誘發(fā)因素，其發(fā)生率出現(xiàn)不同年齡、性別上的差異，推測(cè)其原因與性激素變化有關(guān)。

3．1 性激素的生物學(xué)效應(yīng) 性激素屬于可穿過(guò)細(xì)胞膜的脂溶性類固醇激素，能促進(jìn)人體性分化和第二性征發(fā)育，且對(duì)人體整體生理活動(dòng)起重要調(diào)節(jié)作用。性激素發(fā)生生理效應(yīng)的過(guò)程為先在細(xì)胞內(nèi)與其受體結(jié)合，形成激素－受體復(fù)合物，而后在細(xì)胞核內(nèi)誘導(dǎo)不同功能的蛋白質(zhì)進(jìn)行合成。不僅如此，性激素還可以和存在于細(xì)胞膜上的受體，如G＋蛋白耦聯(lián)受體、酪氨酸激酶、有絲分裂原激活蛋白激酶等進(jìn)行結(jié)合從而發(fā)生生理效應(yīng)。性激素包括雌激素（E2、雌酮、雌三醇）和雄激素（T、雄烯二酮、脫氫表雄酮），二者由丘腦下部周期中樞控制分泌，周期性地通過(guò)下丘腦－垂體－性腺軸發(fā)生波動(dòng)。雌激素受體多分布于心腦血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、泌尿生殖道、胃腸道、骨組織、腎臟、肺臟和子宮等組織。雄激素受體則分布于睪丸間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈、肝、腎及腎上腺等組織中也多有分布，由于二者的廣泛性分布，因此，其生物學(xué)效應(yīng)也非常廣泛。

3．2 性激素水平降低對(duì)腦血管內(nèi)膜的影響 腦血管內(nèi)膜由內(nèi)彈力層、內(nèi)皮細(xì)胞層構(gòu)成。所謂內(nèi)膜受損即內(nèi)膜的內(nèi)彈力層發(fā)生炎性反應(yīng)、氧化膽固醇破壞、酶破壞或者內(nèi)皮細(xì)胞層發(fā)生氧合血紅蛋白破壞、直接凋亡等。相關(guān)研究結(jié)果顯示，T、E2的血液濃度出現(xiàn)降低，會(huì)導(dǎo)致腦血管內(nèi)膜受損，從而促進(jìn)腦動(dòng)脈瘤的生長(zhǎng)和破裂。黃建敏等［3］指出，脂代謝發(fā)生紊亂與性激素水平降低高度相關(guān)。氧化膽固醇的異常增多會(huì)導(dǎo)致腦血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，影響NO（抗氧化損傷）等正常釋放因子的分泌功能，內(nèi)膜由此發(fā)生氧化反應(yīng)，使氧化低密度脂蛋白（OXLDL）得以形成。而OX－LDL則能使內(nèi)膜發(fā)生脫落或出現(xiàn)形態(tài)學(xué)上其他的改變。另外，氧化膽固醇還能在動(dòng)脈壁內(nèi)膜下發(fā)生沉積，造成內(nèi)膜內(nèi)彈力層和外膜受損，引發(fā)內(nèi)膜下炎性反應(yīng)，導(dǎo)致白細(xì)胞大量附著于血管壁。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、炎性細(xì)胞因子、淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答等釋放，進(jìn)一步擴(kuò)大內(nèi)膜損傷。司同國(guó)等［4］認(rèn)為，T參與對(duì)血管外膜細(xì)胞活化的干擾，血管外膜細(xì)胞的增殖指數(shù)可能會(huì)由此發(fā)生下降。Feng等［5］指出，雌激素的異常變化對(duì)外膜成纖維細(xì)胞活化轉(zhuǎn)型、抑制炎性細(xì)胞因子mRNA表達(dá)具有干預(yù)作用。Basalyga等［6］發(fā)現(xiàn)，大鼠動(dòng)物模型的主動(dòng)脈外膜和外彈力層中可見(jiàn)鈣沉積，其認(rèn)為動(dòng)脈瘤形成與動(dòng)脈壁鈣化損傷高度相關(guān)。Harrod等［7］認(rèn)為，性激素水平下降引發(fā)的內(nèi)膜受損可直接造成Ca2＋內(nèi)流，引發(fā)鈣損傷，推測(cè)這是性激素變化引發(fā)動(dòng)脈瘤形成，進(jìn)而發(fā)展、破裂的重要環(huán)節(jié)。另外，Caird等［8］研究發(fā)現(xiàn)，性激素水平降低可使原來(lái)性激素周期性地通過(guò)下丘腦－垂體－性腺軸發(fā)生的波動(dòng)發(fā)生異常。而腦血管內(nèi)膜受損使動(dòng)脈瘤發(fā)生破裂，出血進(jìn)入腦池等間隙后，丘腦下部周期中樞控制被刺激而發(fā)生失控，使性激素水平降低加劇，從而導(dǎo)致SAH病情的發(fā)展。

3．3 SAH的發(fā)生與性激素變化的關(guān)系 本研究結(jié)果顯示，動(dòng)脈瘤破裂所致的SAH中，男性發(fā)病率明顯低于女性。女性觀察組E2、男性觀察組T水平與其年齡呈負(fù)相關(guān)，即年齡愈大，性激素水平愈低，SAH發(fā)病率也就愈高，這與多數(shù)研究結(jié)果相近。Kaminogo等［9］對(duì)日本2 037例SAH患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，其中女性顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)生率顯著高于男性，由此推測(cè)女性顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者更有可能發(fā)生SAH，但這一結(jié)論并不意味女性動(dòng)脈瘤的破裂率就絕對(duì)大于男性。Kongable等［10］指出，如果增加年齡因素則可發(fā)現(xiàn)，40歲前男性動(dòng)脈瘤患者更易發(fā)生SAH，而40歲后，女性高于男性發(fā)病率。Harrod等［7］認(rèn)為，上述情況的發(fā)生與女性進(jìn)入絕經(jīng)期，其腦血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定狀態(tài)由于雌激素分泌減少而遭到破壞所引起，提示女性SAH發(fā)生與性激素變化關(guān)聯(lián)性更多。有報(bào)道指出，動(dòng)脈瘤破裂所致的SAH患者是由于性激素發(fā)生降低，從而促進(jìn)了SAH發(fā)生的進(jìn)程。本研究對(duì)觀察組和對(duì)照組低性激素發(fā)生率的比較發(fā)現(xiàn)，男性觀察組與對(duì)照組低于正常T水平發(fā)生率、女性觀察組與對(duì)照組低于正常雌二酮水平發(fā)生率均出現(xiàn)顯著差異，一定程度上支持了這一觀點(diǎn)。但也有一些研究結(jié)果指出，男、女性30～39歲組患者性激素與正常組同樣出現(xiàn)差異性。作者認(rèn)為，動(dòng)脈瘤的初始形成與低性激素發(fā)生率具有關(guān)聯(lián)性，且動(dòng)脈瘤的發(fā)展與低性激素具有互為促進(jìn)的作用，因此，30～39歲組動(dòng)脈瘤患者出現(xiàn)低性激素現(xiàn)象應(yīng)為動(dòng)脈瘤發(fā)展的一種外在性征。推測(cè)一些研究的結(jié)果可能是樣本量太少，導(dǎo)致性激素?cái)?shù)值發(fā)生偏倚所致。本研究對(duì)垂體激素也進(jìn)行了相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)男性30～39歲、＞50歲組在FSH、PRL水平上出現(xiàn)顯著性差異；女性＞50歲組則在P水平出現(xiàn)顯著差異。提示動(dòng)脈瘤的形成和發(fā)展與性激素低水平變化具有關(guān)聯(lián)性，一旦動(dòng)脈瘤破裂，出血進(jìn)入顱內(nèi)或椎管內(nèi)蛛網(wǎng)膜下腔，丘腦下部周期中樞控制就會(huì)受到強(qiáng)烈刺激從而發(fā)生失控，使性激素水平降低加劇，導(dǎo)致SAH的發(fā)生。

3．4 SAH患者性激素改變的臨床意義 性激素水平降低對(duì)于動(dòng)脈瘤性SAH的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生著重要的作用，作者認(rèn)為，性激素水平降低不僅可以導(dǎo)致腦血管內(nèi)膜發(fā)生損傷，同時(shí)其還可以引起血壓升高，血糖升高、血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，而這些因素均會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈瘤的形成和發(fā)展，也是SAH發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)因素，且性激素改變還能進(jìn)一步明確SAH的高發(fā)人群以及高發(fā)時(shí)段，可作為臨床診斷SAH的前期預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。從目前研究現(xiàn)狀看，國(guó)內(nèi)對(duì)于性激素變化與SAH關(guān)系的研究相對(duì)較少，相應(yīng)的治療手段也稍顯匱乏。本研究亦存在樣本量較小、劑量有所偏差的問(wèn)題，有待在臨床中進(jìn)一步的整理和總結(jié)。

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