組織間近距離125I放射性粒子治療轉(zhuǎn)移瘤硬膜外脊髓壓迫癥16例

陸 健，張麗云，王忠敏，滕皋軍，陳克敏，陳志瑾，貢 桔

脊椎的原發(fā)性惡性腫瘤很罕見，但脊柱是體內(nèi)最大的松質(zhì)骨庫，且血供豐富，因此成為全身各個系統(tǒng)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位[1-2]。其中，轉(zhuǎn)移瘤硬膜外脊髓壓迫癥（metastatic epidural spinal cord compression，MESCC）是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，常繼發(fā)于肺癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌等[3-5]，5%～14%惡性腫瘤患者會出現(xiàn)MESCC，并可能導(dǎo)致不可逆性完全性截癱[2]，對患者的生活質(zhì)量和生存時間有較大的影響。盡管隨著對惡性腫瘤治療方法的不斷改進，脊柱的轉(zhuǎn)移瘤仍是臨床治療中的難點。MESCC通常是與原發(fā)腫瘤控制不佳并存的，臨床常采取姑息性治療，用以維持患者的行走能力，縮小腫瘤體積，減輕疼痛[6]。放射治療是最常用的治療MESCC的方法。放射性粒子組織間植入近距離治療惡性腫瘤是近年來迅速發(fā)展的一項新技術(shù)，臨床療效確切[7-10]。本研究應(yīng)用125I放射性粒子植入治療16例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者MESCC共18個病灶，在減小腫瘤體積、緩解疼痛方面取得了較好的療效。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 一般資料 本組16例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者共18個病灶，轉(zhuǎn)移瘤侵犯椎管導(dǎo)致脊髓或馬尾神經(jīng)壓迫，臨床或影像學(xué)提示符合MESCC。治療前需要綜合評估患者的腫瘤負荷、預(yù)期壽命、生活質(zhì)量及其他治療方法，且符合下列入選標準：原發(fā)病灶可控制，預(yù)期生存時間超過3個月，因各種因素不愿接受或不適合手術(shù)或常規(guī)放射治療（conventional radiation therapy，CRT）。除外條件：未確診為惡性腫瘤的患者，脊柱穩(wěn)定性差，椎體塌陷導(dǎo)致脊髓或神經(jīng)根受壓。

本組16例中男9例，女7例，年齡45～72歲，平均60歲。原發(fā)病灶為肺癌4例，腎癌3例，肝癌、乳腺癌各2例，胃癌、直腸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、卵巢癌各1例。原發(fā)腫瘤經(jīng)手術(shù)、化療等治療后已基本控制。脊柱轉(zhuǎn)移瘤分布部位為胸椎11例，腰椎7例。

1.1.2 儀器與設(shè)備 使用Siemens多層螺旋CT進行術(shù)前掃描和穿刺引導(dǎo)，視病灶大小，掃描間隔3～5 mm。術(shù)前應(yīng)用三維治療計劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS，北京飛天兆業(yè)科技發(fā)展有限公司）勾畫腫瘤靶區(qū)，制定粒子空間分布計劃。125I放射性粒子（上海欣科醫(yī)藥有限公司）半衰期為59.6 d，平均光子能量27～35 KeV，初始劑量率7 cGy/h，粒子活度 18.5～29.6 MBq（0.50～0.80 mCi）。

1.2 方法

1.2.1 粒子植入操作過程 術(shù)前完善實驗室檢查及影像學(xué)檢查。患者以俯臥位體位行CT增強掃描定位，確定粒子植入范圍，并觀察病變周圍重要血管神經(jīng)等解剖結(jié)構(gòu)。進針過程避開肋骨、椎體橫突等骨性結(jié)構(gòu)，按模擬進針路徑分步進針。盡量按照巴黎原則，放射源呈直線排列，相互平行且距離相等，以1.0 cm間隔將125I放射性粒子植入到瘤體內(nèi)，必要時多點平行進針。臨床試驗粒子活度0.50～0.80 mCi，中位植入粒子數(shù) 26 粒（6～45 粒），腫瘤匹配周緣劑量（MPD）為80～140 Gy。術(shù)后即刻行CT掃描觀察粒子分布情況，必要時補充布源。對于病灶較大者，采用模板植入法使粒子分布均勻合理。術(shù)后靜臥6 h，并行常規(guī)止血、抗炎等預(yù)防性治療，并觀察有無出血、放射性脊髓炎、放射性骨壞死、粒子移位等并發(fā)癥。

1.2.2 觀察指標及評價方法 采用視覺模擬評分（VAS）對患者治療前、治療后1個月疼痛情況進行評定。以美國脊髓損傷協(xié)會（American Spinal Injury Association，ASIA）2011年修訂的標準評價患者治療前、后神經(jīng)功能，A級代表完全性損害，E級代表正常?？ㄊ希↘arnofsky）評分評估患者治療前、后身體功能狀態(tài)，0分代表死亡，100分代表正常。腫瘤療效評估采用WHO評估標準，完全緩解（CR）表示腫瘤完全消失，部分緩解（PR）表示腫瘤消退50%及以上，疾病穩(wěn)定（SD）表示腫瘤增大不足25%，進展（PD）表示腫瘤增大超過25%或有新病灶出現(xiàn)。

1.2.3 隨訪 自患者治療后開始隨訪，隨訪時間1～20個月，所有入組患者均獲得隨訪，并記錄患者的死亡時間作為最后隨訪日。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用 STATA 13.0（StataCorp，College Station，Texas，USA）統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，采用配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，生存數(shù)據(jù)繪制Kaplan-Meier生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 粒子植入情況

所有患者均順利完成粒子植入，植入粒子數(shù)6～45顆，粒子分布好（圖1）。16例患者中4例術(shù)后出現(xiàn)穿刺點出血，經(jīng)局部壓迫后止血。1例患者出現(xiàn)穿刺點局部皮疹，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。1例患者術(shù)后15個月出現(xiàn)雙下肢凹陷性水腫。無放射性骨壞死、感染、骨折等嚴重術(shù)后并發(fā)癥。

圖1 肺癌術(shù)后T3椎體轉(zhuǎn)移瘤治療過程

2.2 隨訪

所有患者隨訪1～20個月，無失訪病例。術(shù)后患者疼痛明顯緩解，VAS評分由治療前（4.19±2.10）分下降至治療后1個月（2.06±1.34）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），疼痛緩解有效率95%。

2.3 神經(jīng)功能變化

神經(jīng)功能保留率81.3%（13/16），神經(jīng)功能恢復(fù)率 50.0%（8/16），見表1。

2.4 卡氏評分

由治療前（66.25±16.28）分提高至治療后3個月時的（74.69±17.56）分（表2），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 治療前后ASIA損傷分級

2.5 術(shù)后6個月CT隨訪

CR 2例，PR 10例，SD 4例，PD 0例，總有效率（CR＋PR）為75%。術(shù)后12個月CT隨訪，CR 1例，PR 9例，SD 4例，PD 2例，總有效率（CR＋PR）為62.5%。（表3）

表2 卡氏評分變化%（n/N）

表3 腫瘤療效評估

2.6 生存時間

本組患者治療后中位生存時間10個月，95%CI為（8～12個月），6個月的累積生存率 93.75%，95%CI（63.23%～99.10%），12個月的累積生存率25%，95%CI（7.75%～47.16%）。（圖2）

圖2 隨訪期間生存率

3 討論

從目前醫(yī)學(xué)觀點來看，MESCC包括臨床上和影像學(xué)上所觀察到的硬膜外的腫瘤壓迫硬膜囊、脊髓和（或）馬尾[11]。即使是極細微的影像上的脊髓受壓也會導(dǎo)致一定的臨床癥狀和體征，包括下列癥狀：疼痛、無力、感覺障礙、括約肌功能障礙等[12]。疼痛是最常見的癥狀，90%患者疼痛的發(fā)生要早于其他神經(jīng)功能受損的癥狀。在神經(jīng)功能受損的早期階段，可觀察到硬膜外靜脈叢狹窄、阻塞及動脈和靜脈的血流循環(huán)受阻。這將導(dǎo)致靜脈壓力升高和白質(zhì)水腫。隨著病情的進展，脊髓深層白質(zhì)小動脈內(nèi)的血流完全阻塞將導(dǎo)致缺血[6]。這種缺血性梗死所致的損傷是永久性的。臨床治療的目的是保護或恢復(fù)神經(jīng)功能（尤其是行走能力），保護或恢復(fù)脊柱的穩(wěn)定性，控制頑固性的疼痛，減瘤負荷，在一定程度上延長生存時間。

對于MESCC的傳統(tǒng)治療方法，最常見的是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CRT，在改善神經(jīng)功能、減輕疼痛、恢復(fù)運動功能方面有較好的療效。但CRT需患者多次治療，而且大劑量的放療使組織快速和顯著的破壞，可導(dǎo)致早期病理性骨折。手術(shù)是目前對于MESCC比較有效的治療方法，但有較嚴格的手術(shù)適應(yīng)證，對于多個椎體有病變的、由于各種原因不能耐受手術(shù)等情況，125I放射性粒子組織間植入治療是一項可供選擇性的治療方法。

125I粒子輻射距離只有1.7 cm，其組織劑量遵循距離平方呈反比定律，隨著距離增加，組織受輻射劑量迅速下降，靶區(qū)與正常組織劑量比增加，從而可最大限度地殺傷腫瘤組織并保護正常組織。而且125I粒子半衰期長（59.6 d），釋放的射線能量較低，因此能在一段時間內(nèi)不斷殺傷腫瘤細胞，起到持續(xù)性低劑量放療作用。本組患者中僅有1例粒子植入治療后3個月由于全身病情進展較快，椎體轉(zhuǎn)移瘤病灶局部控制不佳導(dǎo)致椎體塌陷，其余17個病灶均未發(fā)生明顯椎體塌陷。

MESCC患者往往處于疾病的晚期，縮小腫瘤體積，減輕患者疼痛，改善患者生活質(zhì)量和生存時間是病變進展到這一階段臨床治療的重點。近年的臨床研究中，125I粒子組織間植入治療胰腺癌、肺癌、直腸癌、后腹膜轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)等惡性腫瘤取得了良好的臨床療效，腫瘤體積明顯縮小，患者生活質(zhì)量有了較大的改善[13-16]。在對荷人胰腺癌裸鼠組織間近距離放射治療的實驗研究中發(fā)現(xiàn)，125I組織間植入后對局部輻射敏感增殖期的腫瘤細胞產(chǎn)生足夠的電離輻射生物效應(yīng)，引起組織細胞的損傷，達到有效抑制或破壞病變組織，表現(xiàn)為局部受到連續(xù)照射的細胞繁殖能力喪失、代謝紊亂，細胞衰老或死亡[9]。在本研究中，患者體內(nèi)腫瘤病灶體積均有不同程度的縮小，對硬膜囊、脊髓和（或）馬尾的壓迫減輕，鄰近的神經(jīng)、血管受壓緩解，患者疼痛改善，對提高患者生活質(zhì)量、延長生存時間起了主要作用。

關(guān)于CRT的預(yù)后因素有較多研究。有文獻提到，CRT前MESCC導(dǎo)致運動缺陷的進程發(fā)展越慢，療效越好[17-21]。此外，CRT開始的48 h病情迅速惡化的則預(yù)示預(yù)后不佳[20]。原發(fā)腫瘤惡性度較低的，如乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤或骨髓瘤等，CRT能顯著改善病灶的局部控制、生存時間和各項功能[18，21-22]。在治療前患者有行走功能的則更有可能維持或改善他們的運動功能[17，19，21-23]。 改善生存的預(yù)測因子包括卡氏評分好、原發(fā)腫瘤惡性度低、沒有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、原發(fā)腫瘤確診和 MESCC 發(fā)生間隔時間較長[21，24]。 本組患者中，有1例原發(fā)腫瘤為肺癌的患者，原發(fā)腫瘤控制較好，全身情況較好，雖然椎體有2處轉(zhuǎn)移灶，但在臨床未出現(xiàn)明顯脊髓壓迫的體征前及時進行了125I粒子植入治療，腫瘤體積縮小明顯，粒子植入治療后生存時間達20個月。關(guān)于125I粒子內(nèi)放射治療MESCC的預(yù)后因素，有待在今后的工作中積累大樣本量的研究再作總結(jié)。

綜合所述，125I放射性粒子組織間植入姑息性治療MESCC是一種微創(chuàng)、安全、不良反應(yīng)小的方法，在縮小腫瘤體積、緩解疼痛方面有較好的療效。但本組研究病例數(shù)較小，在今后的研究中除了擴大研究的樣本量，也可以嘗試多種治療方法的聯(lián)合應(yīng)用。

[1]Steinmetz MP,Mekhail A,Benzel EC.Management of metastatictumors of the spine:strategies and operative indications[J].Neurosurg Focus,2001,11:e2.

[2]Jacobs WB,Perrin RG.Evaluation and treatment of spinal metastases:an overview[J].Neurosurg Focus,2001,11:e10.

[3]Bach F,Larsen BH,Rohde K,et al.Metastatic spinal cord compression.Occurrence,symptoms,clinical presentations and prognosis in 398 patients with spinal cord compression[J].Acta Neurochir（Wien）,1990,107:37-43.

[4]Helweg-Larsen S,Hansen SW,Sorensen PS.Second occurrence of symptomatic metastatic spinal cord compression and findings of multiple spinal epidural metastases[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995,33:595-598.

[5]Lu C,Gonzalez RG,Jolesz FA,et al.Suspected spinal cord compression in cancer patients:a multidisciplinary risk assessment[J].J Support Oncol,2005,3:305-312.

[6]Quinn JA,DeAngelis LM.Neurologic emergencies in the cancer patient[J].Semin Oncol 2000;27:311-321.

[7]Wang ZM,Lu J,Liu T,et al.CT-guided interstitial brachytherapy of inoperable non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer,2011,74:253-257.

[8]陸 健，王忠敏，陳克敏，等.微正電子發(fā)射斷層掃描/CT掃描對荷人胰腺癌裸鼠組織間近距離放射治療的早期療效評估[J].介入放射學(xué)雜志，2012，21： 574-577.

[9]Jian L,Zhongmin W,Kemin C,et al.MicroPET-CT evaluation of interstitial brachytherapy in pancreatic carcinoma xenografts[J].Acta Radiol,2013,54:800-804.

[10]蔣 奡，王忠敏，張麗云，等.125I粒子持續(xù)照射對Sw1990及Panc-1細胞生物學(xué)效應(yīng)的影響[J].介入放射學(xué)雜志，2013，22： 490-493.

[11]Loblaw A,Laperriere NJ.Emergency treatment of malignant extradural spinal cord compression:an evidence-based guideline[J].J Clin Oncol,1998,16:1613-1624.

[12]Prasad D,Schiff D.Malignant spinal-cord compression[J].Lancet Oncol,2005,6:15-24.

[13]Wang Z,Lu J,Liu L,et al.Clinical application of CT-guided（125）I seed interstitial implantation for local recurrent rectal carcinoma[J].Radiat Oncol,2011,6:138.

[14]宋晶晶，紀建松，趙中偉，等.支氣管動脈化療栓塞聯(lián)合125I粒子植入治療老年性非小細胞肺癌療效分析[J].介入放射學(xué)雜志，2014，23：159-163.

[15]Wang Z,Lu J,Gong J,et al.CT-Guided radioactive125I Seed implantation therapy of symptomatic retroperitoneal lymph node metastases[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2014,37:125-131.

[16]趙曉陽，曹會存，李天曉，等.經(jīng)皮肝穿膽道引流術(shù)聯(lián)合125I粒子植入治療晚期胰腺癌合并梗阻性黃疸[J].介入放射學(xué)雜志，2013，22：650-654.

[17]Rades D,Stalpers LJ,Veninga T,et al.Evaluation of five radiation schedules and prognostic factors for metastatic spinal cord compression[J].J Clin Oncol,2005,23:3366-3375.

[18]Rades D,Karstens JH,Alberti W.Role of radiotherapy in the treatment of motor dysfunction due to metastatic spinal cord compression: Comparison of three different fractionation schedules[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002,54:1160-1164.

[19]Rades D,Heidenreich F,Karstens JH.Final results of a prospective study of the prognostic value of the time to develop motordeficitsbefore irradiation in metastatic spinalcord compression[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002,53:975-979.

[20]Rades D,Blach M,Bremer M,et al.Prognostic significance of the time of developing motor deficits before radiation therapy in metastatic spinal cord compression:one-year results of a prospective trial[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000,48:1403-1408.

[21]Rades D,Fehlauer F,Schulte R,et al.Prognostic factors for local control and survival after radiotherapy of metastatic spinal cord compression[J].J Clin Oncol,2006,24:3388-3393.

[22]Rades D,Fehlauer F,Stalpers LJ,et al.A prospective evaluation of two radiotherapy schedules with 10 versus 20 fractions for the treatment of metastatic spinal cord compression:final results of a multicenter study[J].Cancer,2004,101:2687-2692.

[23]Helweg-Larsen S,Sorensen PS,Kreiner S.Prognostic factors in metastatic spinal cord compression:a prospective study using multivariate analysis of variables influencing survival and gait function in 153 patients[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000,46:1163-1169.

[24]Van Der Linden YM,Dijkstra SP,Vonk EJ,et al.Prediction of survival in patients with metastases in the spinal column:Results based on a randomized trial of radiotherapy[J].Cancer,2005,103:320-328.