PPIs與H2RAs預(yù)防急性心肌梗死后應(yīng)激性潰瘍安全性和有效性的Meta分析

黃川生+++馮飛飛等

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）與H2受體拮抗劑（H2RAs）預(yù)防急性心肌梗死（AMI）后應(yīng)激性潰瘍（SU）的安全性和有效性。 方法 按照既定的檢索策略，全面檢索PubMed Central、CNKI、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)文獻(xiàn)（1992年～2013年12月），收集所有相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。由兩位研究者獨(dú)立地對(duì)納入試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，并交叉和核對(duì)。如有分歧，通過(guò)討論解決。以SU的發(fā)生率、死亡率和不良反應(yīng)發(fā)生率為結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)藥物預(yù)防AMI后SU的效果和安全性。采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共檢索到6個(gè)臨床試驗(yàn)，共計(jì)948例患者，符合納入標(biāo)準(zhǔn)。納入試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量高低不齊，提取數(shù)據(jù)后進(jìn)行Meta分析或描述性分析。PPIs與H2RAs的應(yīng)用可降低AMI后SU發(fā)生率[OR=0.22，95%CI（0.12，0.38），P<0.01]；PPIs、H2RAs與對(duì)照組比較，死亡率的發(fā)生率[OR=0.76，95%CI（0.22，2.60），P=0.67]和不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=0.84，95%CI（0.56，1.28），P=0.42]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 現(xiàn)有的有限證據(jù)表明，預(yù)防性使用PPIs和H2RAs能降低AMI后SU發(fā)生率，但不能降低死亡率和不良反應(yīng)發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞] 急性心肌梗死；應(yīng)激性潰瘍；質(zhì)子泵抑制劑；H2受體阻滯劑；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R632.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2015）07（a）-0004-04

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）系指冠狀動(dòng)脈忽然完全性閉塞，心肌發(fā)生缺血、損傷和壞死，以劇烈胸痛、心電圖和心肌酶學(xué)的動(dòng)態(tài)變化為臨床特點(diǎn)的一種急性缺血性心臟病。AMI發(fā)生后常用的治療方法有PCI術(shù)和溶栓治療，為預(yù)防栓塞的再次形成，臨床上一般會(huì)同時(shí)使用尿激酶、阿司匹林、氯吡格雷等抗凝、抗血小板藥物。這些藥物的使用會(huì)潛在增加胃腸出血的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，阿司匹林可使消化道損傷增加2～4倍[1]，氯吡格雷與阿司匹林（100 mg）導(dǎo)致消化道出血的危險(xiǎn)相似，相對(duì)危險(xiǎn)度分別為2.7和2.8[2]。在AMI發(fā)生后進(jìn)行適當(dāng)?shù)膽?yīng)激性潰瘍（stress ulcer，SU）預(yù)防，降低其發(fā)生率，具有一定的必要性。

目前，抑酸是預(yù)防SU的主要手段，抑酸藥物主要包括質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）和H2受體拮抗劑（H2RAs），但AMI后預(yù)防使用PPIs和H2RAs的安全性和有效性尚無(wú)大樣本的詢證證據(jù)。對(duì)PPIs和H2RAs預(yù)防AMI后SU的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)和分析，為臨床提供可靠的理論證據(jù)，具有一定的必要性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有關(guān)于PPIs和H2RAs預(yù)防AMI后SU的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）均被納入，無(wú)語(yǔ)種限制。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：凡符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)2項(xiàng)及以上者，年齡>18歲，性別不限，無(wú)論是否經(jīng)過(guò)手術(shù)治療均納入。診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①缺血性胸痛的臨床病史；②心電圖的動(dòng)態(tài)演變；③心肌壞死的血清心肌標(biāo)志物濃度的動(dòng)態(tài)改變。

凡評(píng)價(jià)PPIs（奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑等）和H2RAs（西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等）預(yù)防AMI后SU發(fā)生的試驗(yàn)均被納入。藥物預(yù)防開(kāi)始的時(shí)間、療程、劑量、給藥途徑不限。PPIs/H2RAs+常規(guī)治療與常規(guī)治療比較。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有上消化道潰瘍、上消化道出血及胃炎病史者；②接受過(guò)抑酸藥相關(guān)干預(yù)治療者；③正在使用非甾體抗炎藥及用藥史者；④進(jìn)行胃腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)者。

1.3 結(jié)局測(cè)量指標(biāo)

①AMI患者SU的發(fā)生率，SU包括消化道出血、嘔血、便血及潛血；②死亡率；③不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索CNKI、萬(wàn)方、PubMed Central及Medline數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為1992年～2013年12月，使用主題詞和關(guān)鍵詞聯(lián)合檢索。中文檢索詞包括：應(yīng)激性潰瘍、急性胃黏膜病變、消化道出血、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑、質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、急性心肌梗死等；英文檢索詞包括：stress ulcer、gastrointestinal bleeding、cimetidine、ranitidine、famotidine、omeprazole、esomepraz-ole、Iansoprazole、rabeprazole、pantoprazole、PPI、H2RA、AMI等。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)檢索收集到的文獻(xiàn)，分別由兩人通過(guò)閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)進(jìn)一步閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)于難以確定是否納入的試驗(yàn)，通過(guò)討論解決分歧。研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用薈萃分析質(zhì)量報(bào)告指南（QUOROM）及Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的方法，具體見(jiàn)表1。

總分為1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件。各研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平為α=0.1，若無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，Meta分析選擇固定效應(yīng)模型，否則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型或進(jìn)行定性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。對(duì)于計(jì)數(shù)資料用計(jì)算比值比（odds ratio，OR）及OR的95%CI。對(duì)SU、病死率、不良反應(yīng)發(fā)生率三方面進(jìn)行Meta分析，以O(shè)R為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)算合并OR及95%可信區(qū)間。當(dāng)納入研究數(shù)量足夠多時(shí)，則進(jìn)行漏斗圖分析觀察是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，閱讀文摘，初篩共納入453篇文獻(xiàn)。具體篩選過(guò)程詳見(jiàn)圖1。閱讀文獻(xiàn)后，最終共納入6篇文獻(xiàn)。之后對(duì)納入的6篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

2.2 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的試驗(yàn)名稱、發(fā)表年限、發(fā)表期刊及設(shè)計(jì)類型，和質(zhì)量分析。入選的6組病例均為隨機(jī)對(duì)照研究，其中入選最多的為306例患者，最少的為65例患者。發(fā)表年限為2001～2013年，其中5篇文獻(xiàn)為低質(zhì)量研究（Jadad評(píng)分2分4篇，3分1篇），1篇為高質(zhì)量研究（Jadad評(píng)分4分）。4篇文獻(xiàn)提及隨機(jī)分組方法，2篇有分配隱藏方案。具體結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 預(yù)防效果及安全性分析結(jié)果

2.3.1 SU的發(fā)生率 6個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[4-9]（包括948例患者）提供了PPIs和H2RAs對(duì)SU發(fā)生率影響的資料，均為空白對(duì)照。Meta分析顯示各試驗(yàn)間無(wú)異質(zhì)性[χ2=1.32，df=5（P=0.93>0.05），I2=0%]，文獻(xiàn)來(lái)源為同質(zhì)來(lái)源，故采用固定效應(yīng)模型。干預(yù)組SU的發(fā)生率為3.36%，對(duì)照組為13.56%，兩組間的SU的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.22，95%CI（0.12，0.38）；P<0.01]（圖2），提示PPIs和H2RAs干預(yù)組的SU的發(fā)生率低于對(duì)照組。

2.3.2 死亡率 選出的6篇文獻(xiàn)中含有死亡率結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)有2篇[4-5]，研究患者總數(shù)為170例。Meta分析顯示各試驗(yàn)間無(wú)異質(zhì)性[χ2=0.11，df=1（P=0.74）；I2=0%]，故采用固定效應(yīng)模型。干預(yù)組死亡率的發(fā)生率為5.68%，對(duì)照組為7.32%，兩組間的死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.76，95%CI（0.22， 2.60），P=0.67]（圖3）。

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 選出的6篇文獻(xiàn)中含有不良反應(yīng)發(fā)生率結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)有3篇[4-6]，研究患者總數(shù)為413例。Meta分析顯示各試驗(yàn)間無(wú)異質(zhì)性[χ2=0.21，df=2 （P=0.90）；I2=0%]，采用固定效應(yīng)模型。3篇文獻(xiàn)合并的分析結(jié)果顯示干預(yù)組與對(duì)照組間在AMI后其他不良反應(yīng)發(fā)病率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.84， 95%CI（0.56，1.28），P=0.42]（圖4）。

2.3.4 發(fā)表偏倚 在以SU的發(fā)生率為結(jié)局指標(biāo)的6個(gè)研究中，以發(fā)生率升高的OR值為橫坐標(biāo)，以SE（log[OR]）為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖（圖5），圖形不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

盡管目前PPIs和H2RAs沒(méi)有批準(zhǔn)專門的適應(yīng)癥，但PPIs和H2RAs仍被廣泛應(yīng)用于預(yù)防SU發(fā)生的患者。鑒于AMI后SU的發(fā)病率及死亡率、治療費(fèi)用等問(wèn)題，確定早期抑酸制劑的預(yù)防使用，具有較為重要的臨床價(jià)值。

最近一項(xiàng)多中心研究顯示，需執(zhí)行抑酸制劑預(yù)防SU的患者中，76%選擇PPIs，而H2RAs占23%[10]，也是本研究中PPIs文獻(xiàn)居多的原因。盡管臨床中更多選擇PPIs，也有研究表明，在服用氯吡格雷和阿司匹林的AMI患者中，PPIs較H2RAs更有效地預(yù)防上消化道出血的發(fā)生[11]，但目前仍缺少高質(zhì)量大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明預(yù)防降低SU的發(fā)生率PPIs優(yōu)于H2RAs[12]。

本系統(tǒng)分析表明，PPIs和H2RAs預(yù)防適用于AMI后可顯著降低SU的發(fā)生率[OR=0.22，95%CI（0.12，0.38）；P<0.01]，對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率及病死率無(wú)顯著影響，說(shuō)明兩者在AMI后使用預(yù)防SU的發(fā)生是安全的，在使用過(guò)程中，PPIs會(huì)增加肺炎和艱難梭菌腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)[13-14]，因此臨床上在選擇抑酸制劑進(jìn)行預(yù)防SU時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，充分評(píng)估可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，避免過(guò)度使用。PPIs與氯吡格雷同為CYP2C19的代謝底物，為保證AMI藥物治療效果，建議兩者間隔12 h服用為佳[15]。

PPIs與H2RAs對(duì)AMI患者的SU發(fā)病率的漏斗圖不對(duì)稱，呈倒漏斗形式，表明納入文獻(xiàn)存在發(fā)表性偏倚，出現(xiàn)該結(jié)果的可能原因包括：①地方性雜志及論文未發(fā)表等原因，致使文獻(xiàn)檢索不完全；②作為多中心研究的參研單位，同時(shí)報(bào)告各自部分結(jié)果，或一稿多投，造成多重發(fā)表性偏倚；③在試圖獲取未發(fā)表性研究結(jié)果時(shí)出現(xiàn)矯枉過(guò)正，出現(xiàn)補(bǔ)救性偏倚[16]。

本研究納入的所有試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量普遍不高，文獻(xiàn)質(zhì)量較低，存在多種方法學(xué)局限性：①未報(bào)告隨機(jī)分配方法及分配方案的隱藏情況；②所有納入文章均未進(jìn)行盲法評(píng)價(jià)；③試驗(yàn)中病例退出或失訪的情況報(bào)告中未進(jìn)行交代。

綜上所述，現(xiàn)有的有限證據(jù)表明，患者AMI后給予PPIs或H2RAs對(duì)降低SU的發(fā)生有積極作用，但死亡率和其他不良反應(yīng)的發(fā)生率無(wú)明顯影響。鑒于以上結(jié)果存在偏倚，故應(yīng)謹(jǐn)慎看待以上結(jié)論。今后有必要進(jìn)一步開(kāi)展大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為PPIs和H2RAs預(yù)防AMI后SU提供更為可靠證據(jù)。

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（收稿日期：2015-01-15 本文編輯：王紅雙）