臨床藥師參與1 例心臟瓣膜置換術(shù)后伴腎功能減退患者個體化治療Δ

楊明月 ，苗 苗，劉 俊(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，安徽 蕪湖 241001)

1 病例資料

患者，男性，64 歲，身高165 cm，體質(zhì)量57 kg，因近期咳嗽加重，消瘦明顯，并出現(xiàn)胸部及兩協(xié)肋部疼痛于2013 年9 月21 日入院。患者既往有血吸蟲病史和慢性膽囊炎病史，否認(rèn)藥物、食物及其他過敏史。入院查體:體溫37 ℃，脈搏80 次/min，呼吸20 次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)110/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕性啰音，心率85 次/分，心律不齊，第一心音強(qiáng)弱不等，主動脈瓣聽診區(qū)可聞及舒張期雜音，雙下肢輕度水腫。實驗室檢查:外周血白細(xì)胞計數(shù)(WBC)為4.7 ×109/L，中性粒細(xì)胞百分比(NE%)為77.7%，紅細(xì)胞計數(shù)(RBC)為2.88 × 1012/L，血紅蛋白(HGB)為71 g/L，血小板計數(shù)(PLT)為46 ×109/L;類風(fēng)濕因子(RF)為159.00 IU/ml，C 反應(yīng)蛋白(CRP)為28.3 mg/L;血沉(ESR)為51.6 mm/h;肝、腎功能未見異常。心臟彩色多普勒超聲檢查顯示，主動脈瓣明顯增厚、贅生物形成伴輕度狹窄、重度反流，二尖瓣前葉根部增厚伴輕度反流，左心擴(kuò)大;胸部CT 顯示兩肺炎癥，兩側(cè)胸腔積液。臨床診斷:(1)肺部感染;(2)瓣膜性心臟病感染性心內(nèi)膜炎主動脈瓣穿孔伴關(guān)閉不全 二尖瓣穿孔伴關(guān)閉不全 心功能Ⅳ級;(3)心律失常心房纖顫。

2 治療經(jīng)過

2.1 治療方案

患者入院后給予口服呋塞米、螺內(nèi)酯和氯化鉀利尿補(bǔ)鉀改善心功能，頭孢硫脒和依替米星抗感染，白細(xì)胞介素-11 升血小板，果糖二磷酸鈉和心臟極化液營養(yǎng)心肌，鹽酸氨溴索祛痰。入院后第15 日，患者在全身麻醉和體外循環(huán)下行二尖瓣、主動脈瓣機(jī)械瓣膜置換術(shù)+三尖瓣成形術(shù)，并術(shù)前1 h 給予萬古霉素1.0 g 預(yù)防感染，術(shù)后急查WBC 為12.4 ×109/L，NE%為86.6%，RBC 為2.79 ×1012/L，HGB 為81 g/L，PLT 為129 ×109/L，繼續(xù)給予萬古霉素1.0 g、靜脈滴注、間隔12 給藥1 次抗感染治療;鹽酸氨溴索祛痰;果糖二磷酸鈉和心臟極化液營養(yǎng)心肌;并給予奧美拉唑保護(hù)胃黏膜。

2.2 臨床藥師參與抗感染治療

術(shù)后第1 日，患者體溫37.2 ℃，少尿，尿量少于10 ml/h;WBC 為9.2 ×109/L，NE% 為93.7%，RBC 為2.77 ×1012/L，HGB 為79 g/L，PLT 為55×109/L;尿素氮(Bun)為22.83 mmol/L，肌酐(Cr)為205 μmol/L，給予床邊血液濾過，醫(yī)囑將萬古霉素調(diào)整至1.0 g、靜脈滴注、1 日1 次。臨床藥師建議監(jiān)測患者腎功能和萬古霉素血清濃度，萬古霉素輸液時間應(yīng)＞1 h，醫(yī)囑采納。術(shù)后第3 日，患者體溫36.5 ℃，咳大量黃膿痰，雙肺可聞及散在濕性啰音，24 h 尿量183 ml，超濾液3 264 ml，復(fù)查WBC為14.6 ×109/L，NE%為97.0%，RBC 為2.93 ×1012/L，HGB為89 g/L，PLT 為39 ×109/L;白蛋白(ALB)為38.2 g/L，總膽紅素(TBIL)為47.3 μmol/，直接膽紅素(DBIL)為30.4 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)為87 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)為233 U/L，Bun 為16.90 mmol/L，Cr 為132.8 μmol/L，萬古霉素血清峰濃度達(dá)52.5 mg/L，谷濃度為15 mg/L，醫(yī)囑給予復(fù)方甘草酸苷保護(hù)肝功能和白細(xì)胞介素-11 升高血小板，并加用頭孢哌酮/鈉舒巴坦鈉抗感染。臨床藥師認(rèn)為，該患者萬古霉素血清濃度偏高，計算患者血清肌酐清除率(Ccr)為40.07 ml/min，參照《中華人民共和國藥典臨床用藥須知(2005年版)》［1］計算萬古霉素推薦劑量為751 mg/d，遂建議萬古霉素調(diào)整為0.75 g、1 日1 次，3 d 后復(fù)查萬古霉素血清濃度，并建議行痰液病原學(xué)檢測，醫(yī)囑采納。術(shù)后第5 日，患者24 h 尿量1 916 ml，復(fù)查Bun 為4.77 mmol/L，Cr 為58 μmol/L，停血液濾過。術(shù)后第6 日，患者體溫36.4 ℃，咳痰較前減少，為白色粘液痰，偶見黃膿痰，WBC 為13.1 ×109/L，NE%為98.7%，萬古霉素血清峰濃度為38 mg/L，谷濃度為8.5 mg/L，痰培養(yǎng)檢出大腸埃希菌，對左氧氟沙星和哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉敏感。醫(yī)囑依據(jù)痰培養(yǎng)及藥物敏感性實驗擬將頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉調(diào)整為左氧氟沙星。臨床藥師認(rèn)為:該患者頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉抗感染3 d，感染得到一定控制，繼續(xù)使用;萬古霉素維持0.75 g、1 日1 次，并繼續(xù)監(jiān)測血常規(guī)和腎功能，醫(yī)囑采納。術(shù)后第8 日，患者復(fù)查WBC 為11.2 ×109/L，NE%為87.7%，Bun 為29.7 mmol/L，Cr 為205 μmol/L，臨床藥師計算患者Ccr為25.96 ml/min，萬古霉素推薦劑量539.4 mg/d，遂建議萬古霉素調(diào)整至0.5 g、1 日1 次;醫(yī)囑采納。術(shù)后第10 日，患者咳痰癥狀明顯好轉(zhuǎn)，痰培養(yǎng)為正常菌群，復(fù)查WBC 為7.8 ×109/L，NE%為84.5%，ALB 為32.5 g/L，TBIL 為11.9 μmol/L，DBIL 為4.8 μmol/L，ALT 為27 U/L，AST 為43 U/L，Bun 為28.15 mmol/L，Cr 為181.4 μmol/L，萬古霉素血清峰濃度為35.6 mg/L，谷濃度為8.2 mg/L，停用復(fù)方甘草酸苷，維持原抗感染治療方案。術(shù)后第13 日，患者WBC 為9.9 ×109/L，NE%為89.0%，RBC為2.75 ×1012/L，HGB 為79 g/L，PLT 為60 × 109/L，Bun 為20.6 mmol/L，Cr 為149 μmol/L，停用白細(xì)胞介素-11。術(shù)后第17 日，患者痰培養(yǎng)仍為正常菌群，WBC 為4.5 ×109/L，NE%為68.3%，Bun 為12.78 mmol/L，Cr 為113 μmol/L。術(shù)后第20 日，患者無明顯咳痰，WBC 為4.9 ×109/L，NE%為66.2%，Bun 為15.48 mmol/L，Cr 為103.4 μmol/L，停用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉和萬古霉素。

2.3 臨床藥師參與抗凝治療

患者術(shù)前給予華法林基因檢測:肝藥酶CYP2C9* 3 AA型、維生素K 環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1-1639G/A(VKORC1-1639G/A)AA 型。術(shù)后第6 日，患者拔除胸腔及縱膈引流管并給予華法林抗凝治療。依據(jù)美國食品與藥品管理局推薦的華法林初始劑量和國際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會建立的華法林維持劑量預(yù)測公式(IWPC 模型)［2］，推薦華法林初始劑量為3 ～4 mg/d，維持劑量為2.70 mg/d。但臨床藥師考慮到患者合并肝腎功能減退，且PLT 偏低，為出血高危人群，遂建議華法林從小劑量2.5 mg、1 日1 次開始服用，3 d 后復(fù)查凝血酶原時間(prothrombin time，PT)/國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)，并密切觀察患者有無出血發(fā)生，醫(yī)囑采納。術(shù)后第9 日，患者血漿PT 為18.6 s，INR 為1.48，臨床藥師認(rèn)為該患者INR 較前明顯上升，華法林開始起效，可給予華法林維持劑量，遂建議繼續(xù)給予華法林2.5 mg、1 日1 次，醫(yī)囑采納。術(shù)后第13 日，患者復(fù)查PT 為27.2 s，INR 為2.03，臨床藥師認(rèn)為，患者目前INR 達(dá)到目標(biāo)抗凝范圍，但較前上升幅度較大，且患者為出血高危人群并聯(lián)合使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉和萬古霉素，遂建議華法林調(diào)整至2.5 mg和1.875 mg 交替服用，醫(yī)囑采納。術(shù)后第18 日和第22日患者復(fù)查PT/INR 分別為26.6 s/1.99 和24.1 s/1.83，華法林仍維持2.5 mg 和1.875 mg 交替服用。術(shù)后第25 日，患者復(fù)查PT/INR 為18.6 s/1.45，臨床藥師建議華法林調(diào)整至2.5 mg，1 日1 次。術(shù)后第27 日，患者各項指標(biāo)基本正常，給予出院，出院后華法林維持劑量為2.5 mg，1 日1 次。出院后1 周，患者復(fù)查PT/INR 為26.7 s/1.98，華法林繼續(xù)服用2.5 mg，1 日1 次。

3 討論

3.1 個體化抗感染治療

腎功能不全患者應(yīng)用萬古霉素存在較大爭議。研究結(jié)果表明，腎功能不全患者依據(jù)患者腎功能損害程度(如Ccr)和萬古霉素血清濃度及時調(diào)整萬古霉素給藥劑量或給藥間隔時間是安全的［3］。目前，國內(nèi)大部分醫(yī)院監(jiān)測萬古霉素血藥峰濃度和谷濃度，維持峰濃度25 ～40 mg/L，谷濃度5 ～10 mg/L［1，4］。研究結(jié)果顯示，萬古霉素的藥時曲線下面積與最小抑菌濃度的比值≥400 后才能獲得較好臨床療效［1，3-5］。因此，國外指南均建議采用較高的萬古霉素谷濃度(≥15 mg/L)。然而，蒙龍等［6］采用回顧性隊列研究評價萬古霉素高谷濃度(≥15 mg/L)與低谷濃度(＜15 mg/L)在中國人群中的療效和安全性，結(jié)果表明萬古霉素高谷濃度并不能減少患者的死亡率和臨床治療失敗率，卻能提高患者腎毒性的發(fā)生率。本研究中，患者因感染性心內(nèi)膜炎術(shù)后給予萬古霉素預(yù)防感染，臨床藥師根據(jù)患者的Ccr 和萬古霉素血清濃度將萬古霉素劑量由1.0 g，1 日1 次逐漸調(diào)整至0.75 g，1 日1 次，并最終調(diào)至0.5 g，1 日1 次，使萬古霉素血清峰濃度、谷濃度維持在治療范圍內(nèi)，患者感染癥狀得到控制且腎功能損害未見進(jìn)行性加重，在保證臨床療效的同時，降低高危患者的用藥風(fēng)險。此外，萬古霉素給藥速度過快，易引起“紅頸綜合征”。因此，臨床藥師萬古霉素使用期間加強(qiáng)對患者監(jiān)護(hù)，除了監(jiān)測患者腎功能，并建議控制萬古霉素給藥速度(每100 ml 液體輸注時間在1 h 以上)。

患者術(shù)后合并肺部感染，給予頭孢哌酮/舒巴坦鈉抗感染治療。痰培養(yǎng)檢出大腸埃希菌，雖藥物敏感性實驗結(jié)果提示左氧氟沙星敏感，但臨床藥師結(jié)合患者臨床療效認(rèn)為，頭孢哌酮/舒巴坦鈉抗菌譜覆蓋大腸埃希菌，且抗感染治療3 d，患者感染癥狀得到控制，遂不建議頻繁更換抗菌藥物，以免產(chǎn)生細(xì)菌耐藥，降低臨床治療效果。此外，臨床藥師考慮到患者肝功能異常及術(shù)后接受華法林抗凝治療，頭孢哌酮/舒巴坦鈉的使用可能導(dǎo)致肝臟負(fù)荷進(jìn)一步加重及增強(qiáng)華法林抗凝作用，因此建議治療期間監(jiān)測肝功能及PT/INR。

3.2 個體化抗凝治療

心臟瓣膜置換術(shù)后患者需要長期接受華法林抗凝治療。華法林主要是通過干擾肝臟合成依賴于維生素K 的凝血因子Ⅱ、VII、IX 和X，抑制血液凝固。該藥治療窗窄，劑量個體化差異大，抗凝不足易引起血栓形成，抗凝過量又可導(dǎo)致出血。研究結(jié)果顯示，華法林肝臟代謝和作用靶位受到基因調(diào)控，其中肝藥酶CYP2C9 和維生素K 環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1(VKORC1)基因多態(tài)性是導(dǎo)致華法林個體劑量差異最主要的影響因素［7-8］，與華法林個體差異具有重要關(guān)系。以CYP2C9 和VKORC1基因為導(dǎo)向的個體化給藥成為近年來國內(nèi)外普遍關(guān)注的焦點(diǎn)，并結(jié)合患者非遺傳因素并針對不同人群相繼建立華法林個體化給藥數(shù)學(xué)模型，如IWPC 模型［2］、Ohno 模型［9］、You 模型［10］、Huang 模型［11］、Wen 模型［12］等。IWPC 模型是IWPC 建立的多種族、多中心且涉及病例規(guī)模最大的模型，可解釋華法林個體劑量差異的31.4%［2］。但該模型僅納入患者年齡、身高、體質(zhì)量及基因型，并沒考慮到患者特殊病理狀態(tài)，如肝、腎功能不全及血小板減少對華法林作用的影響。肝、腎功能，血小板計數(shù)及功能均可影響華法林抗凝作用。華法林主要通過肝臟代謝，肝功能不全使得華法林代謝減緩，血藥濃度增加，增強(qiáng)其抗凝作用。此外，肝功能不全可導(dǎo)致凝血因子合成減少，亦可增強(qiáng)華法林抗凝作用。文獻(xiàn)報道，肝功能受損患者服用華法林后較易發(fā)生出血，飲酒過量導(dǎo)致肝損傷以及嚴(yán)重的肝臟疾病患者服用華法林后INR 均較高。華法林代謝產(chǎn)物有微弱抗凝作用，且主要通過腎臟排除體外，腎功能不全者可導(dǎo)致華法林代謝產(chǎn)物體內(nèi)蓄積，從而增強(qiáng)華法林抗凝作用［13-14］。此外，血小板減少亦可導(dǎo)致患者出血風(fēng)險增加。

除了患者基因型及病理狀態(tài)影響外，藥物相互作用亦可影響華法林抗凝作用?；颊咝g(shù)后聯(lián)合使用萬古霉素和頭孢哌酮/舒巴坦鈉。抗菌藥物的使用抑制了腸道內(nèi)菌群的活性，抑制了維生素K 的合成、吸收，導(dǎo)致凝血因子合成減少。此外，頭孢哌酮化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有甲硫四唑，可影響某些凝血因子前體的合成與活化［15］，且頭孢哌酮主要通過肝臟代謝，與華法林聯(lián)合使用，使得華法林代謝減緩，抗凝血作用增強(qiáng)，增加患者出血風(fēng)險。因此，臨床藥師針對患者基因型，兼顧到患者合并肝腎功能不全及血小板減少等特殊病理狀態(tài)，并考慮的藥物因素的影響，建議該患者華法林初始劑量及維持劑量均應(yīng)采用低劑量給藥，并密切監(jiān)測PT/INR，觀察患者有無出血發(fā)生，對患者實施以基因為導(dǎo)向的個體化抗凝治療。

綜上所述，臨床藥師運(yùn)用治療藥物監(jiān)測和基因檢測等個體化治療技術(shù)參與到患者治療方案的設(shè)計和調(diào)整中，綜合考慮多方面因素，結(jié)合具體情況對患者實施個體化治療，保證了臨床藥物治療的安全性和有效性，也充分體現(xiàn)了臨床藥師在個體化治療中的價值。

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