藥物性肝損傷風險的新視點

沈 素 ，溫愛萍(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京 100050)

肝臟是藥物代謝的主要臟器，同時，也是藥物損傷的主要靶器官。藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指藥物在治療過程中，由于藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝細胞毒性損害或肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物的過敏反應(yīng)所致的疾病。DILI 發(fā)病機制的復(fù)雜性和疾病的隱匿性，往往導(dǎo)致其在藥品在上市前的臨床試驗中不能完全被發(fā)現(xiàn)，而是在藥品大量用于臨床后才逐漸顯現(xiàn)出來。有統(tǒng)計結(jié)果顯示，引起DILI 的藥物有600 余種。隨著醫(yī)藥的研發(fā)，新藥不斷問世、用于臨床，新藥上市后的安全性問題越來越引起關(guān)注。筆者查閱了近幾年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)、國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)、歐洲及加拿大等發(fā)布的DILI 相關(guān)報道，加以歸納、分析，以提示臨床醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注和重視DILI 的風險，全面了解和掌握最新藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息，降低或避免DILI 對患者帶來更多、更嚴重的危害，保障公眾用藥安全。

1 修訂說明書，警示肝損傷風險

1.1 丙硫氧嘧啶的肝損傷風險

2010 年4 月，F(xiàn)DA 在甲狀腺功能亢進癥治療藥物丙硫氧嘧啶的藥品說明書中添加黑框警告，提示其致嚴重肝損傷和急性肝衰竭的信息，其中包括成人和兒童患者使用該藥品導(dǎo)致死亡的病例。FDA 已發(fā)現(xiàn)34 例與丙硫氧嘧啶相關(guān)的嚴重肝損傷報告，23 例成年患者報告中，有13 例死亡和5 例肝移植病例;11例兒科患者報告中，有2 例患者死亡，7 例患者需要接受肝臟移植，1 例患者在被列入移植名單時死亡。另外，結(jié)合醫(yī)學文獻的回顧，F(xiàn)DA 得出結(jié)論，對于成年患者和兒科患者來說，丙硫氧嘧啶引起臨床嚴重肝損傷甚至致命的風險比甲巰咪唑更高。

1.2 加拿大修訂說明書，警示莫西沙星的嚴重肝損傷風險

2010 年3 月，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布修改處方類抗菌藥物莫西沙星(moxifloxacin，商品名:Avelox)藥品說明書的通知，包括口服片劑和注射液。更新的藥品說明書中增加了該藥品會導(dǎo)致罕見的嚴重肝損傷風險，肝損傷的癥狀包括腹痛、食欲喪失、皮膚和眼睛發(fā)黃、嚴重瘙癢、深色尿、淺色糞便，出現(xiàn)上述癥狀應(yīng)立即停藥。

1.3 美國警告厄洛替尼的肝損傷風險

2008 年9 月，F(xiàn)DA 發(fā)布OSI 制藥公司和基因泰克公司告醫(yī)務(wù)人員的信，警告肝損傷患者使用厄洛替尼(erlotinib，商品名:特羅凱/Tarceva)時應(yīng)密切監(jiān)測肝功能，必要時應(yīng)中斷或停止用藥。對15 例中度肝損傷患者進行的藥動學研究結(jié)果顯示，10例患者在厄洛替尼治療期間或最后一次用藥的30 d 內(nèi)死亡;盡管其中有8 例患者死于疾病的進展，但仍有1 例患者死于肝腎綜合征，另1 例死于快速進展性肝衰竭。10 例死亡患者中，6 例死亡時的總膽紅素＞3 倍正常值上限(ULN)，說明出現(xiàn)了重度肝損傷，從而突出了對腫瘤患者使用該藥進行Child-Pugh 分級限制的重要性:肝損傷患者(總膽紅素＞ULN 或Child-Pugh 評分為A、B、C 級)在接受厄洛替尼治療期間，應(yīng)密切監(jiān)測肝功能，如發(fā)現(xiàn)肝功能出現(xiàn)明顯變化，如總膽紅素比正常值上限增加1 倍和(或)轉(zhuǎn)氨酶增加2 倍，則應(yīng)中斷或停止用藥。

1.4 美國修改非甾體抗炎藥說明書，警告其嚴重不良反應(yīng)

2009 年4 月，F(xiàn)DA 發(fā)布一項最終規(guī)定，要求非處方類解熱鎮(zhèn)痛藥生產(chǎn)商對藥品標簽做出修訂，增加相關(guān)的潛在風險警告，如胃出血和肝損傷;要求在藥品包裝盒和藥瓶上均有明顯標示，說明這些藥品的活性成分以及非甾體抗炎藥可能導(dǎo)致胃出血或?qū)σ阴０被涌赡軐?dǎo)致嚴重肝損傷的風險。醫(yī)學文獻報道，有些患者服用對乙酰氨基酚的劑量超過推薦劑量，還有些患者在不知情的情況下同時服用多種含有對乙酰氨基酚的藥品，過量服用會增加嚴重肝損傷的風險，飲酒也能增加這一風險。

1.5 FDA 和蒂博泰克公司警告達蘆那韋的肝毒性

2008 年3 月，F(xiàn)DA 和蒂博泰克公司對達蘆那韋片的處方信息進行了修訂，增加了關(guān)于抗人類免疫缺陷病毒藥導(dǎo)致肝中毒的警告。達蘆那韋是一種蛋白酶抑制劑，用于治療成人人類免疫缺陷病毒感染，常與利托那韋一起使用?；仡欉_蘆那韋的臨床試驗數(shù)據(jù)和上市后的不良事件報告發(fā)現(xiàn)，有達蘆那韋/利托那韋聯(lián)合治療發(fā)生肝毒性的病例，但因果關(guān)系仍不十分明確。因此，在治療前和治療期間應(yīng)監(jiān)測患者肝功能，一旦出現(xiàn)肝損傷癥狀時，應(yīng)立即間斷或終止達蘆那韋治療;當患者出現(xiàn)乏力、厭食、惡心、黃疸、肝區(qū)疼痛等癥狀時，應(yīng)立即就診。

1.6 美國修改托伐普坦說明書，限制其使用及治療時間

2013 年4 月，F(xiàn)DA 發(fā)布安全性信息，要求托伐普坦的治療時間不應(yīng)超過30 d，且不應(yīng)用于有基礎(chǔ)肝臟疾病的患者，主要是因為使用該藥可能發(fā)生肝損傷，且可能導(dǎo)致患者需要肝臟移植或死亡。托伐普坦目前批準的適應(yīng)證為用于治療低鈉血癥，而正在進行中的對其延緩成年常染色體顯性遺傳多囊性腎病患者腎病進展的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，3 例患者發(fā)生嚴重肝損傷，提示該藥可能導(dǎo)致肝損傷，并可能發(fā)展為肝衰竭。FDA 提醒醫(yī)務(wù)人員，如患者發(fā)生肝臟疾病癥狀，應(yīng)停止托伐普坦的治療。同時，F(xiàn)DA 限制托伐普坦的治療時間應(yīng)不超過30 d。在有基礎(chǔ)肝臟疾病(包括肝硬化)的患者中，應(yīng)避免使用托伐普坦，因該藥可能會影響肝損傷的恢復(fù)能力。

1.7 歐盟藥品管理局(EMA)對決奈達隆的風險和效益進行評估

EMA 對決奈達隆的風險和效益的評估開始于2011 年1 月，主要是對其肝損傷報告引起的擔憂，其中包括2 例需要進行肝移植術(shù)的肝衰竭患者。為此，EMA 對藥品說明書進行了更新，建議患者在治療開始后的前6 個月中每月1 次，以及在第9 個月和第12 個月時進行肝功能檢查。決奈達隆是一種抗心律失常藥，在2009 年被批準用于過去曾患心房顫動或現(xiàn)正患有非永久性心房顫動的成年患者。

1.8 警惕奧利司他可能引起嚴重肝損傷的風險

2010 年5 月，F(xiàn)DA 發(fā)布警告，對奧利司他的肝損傷數(shù)據(jù)進行了全面的評估，并確認了1999—2009 年8 月使用奧利司他時共發(fā)生13 例嚴重肝損傷，其中2 例患者因肝衰竭死亡，3 例患者需要行肝移植術(shù)。奧利司他結(jié)合微低熱能飲食，適用于肥胖和超重者的長期治療。截至2010 年底，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中，有關(guān)奧利司他的不良反應(yīng)報告120 余例，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為便秘、腹痛、腹瀉、頭暈、月經(jīng)紊亂、皮疹等;肝膽系統(tǒng)損害6 例，表現(xiàn)為肝功能異常4 例，肝區(qū)疼痛1 例，藥物性肝炎1 例。2010 年9 月，CFDA 在對奧利司他的肝損傷問題進行評估后，發(fā)布了《關(guān)于修訂奧利司他制劑說明書的通知》，更新了其藥品說明書“不良反應(yīng)”“注意事項”項中嚴重肝損傷報道的相關(guān)內(nèi)容。

1.9 美國修訂藥品說明書，警告來氟米特的嚴重肝損傷風險

2010 年7 月，F(xiàn)DA 發(fā)布正在修訂治療類風濕關(guān)節(jié)炎藥物來氟米特(leflunomide，商品名Arava)說明書的通知，在黑框警告部分加入有關(guān)嚴重肝損傷的信息。2008 年8 月—2009 年5 月，共49 例來氟米特致肝損傷病例報告，其中14 例死亡、5 例需要行肝移植術(shù)、9 例曾危及生命;23 例診斷有黃疸，11 例有凝血障礙，5 例出現(xiàn)腦病;其他癥狀包括惡心、皮疹、瘙癢、腹痛、發(fā)熱等。49 例報告中，有46 例患者還使用了其他可能導(dǎo)致肝損傷的藥物，另有14 例患者有肝病史(如活動性或慢性肝炎)和(或)酗酒史。盡管存在這些引起肝損害的其他風險因素，F(xiàn)DA 還是認為來氟米特與發(fā)生嚴重肝損害有關(guān)。

1.10 歐洲提示奧司他韋與肝損傷的關(guān)系

歐盟曾進行的一項評估未確定肝損傷與奧司他韋有因果關(guān)系，但作為預(yù)防措施，奧司他韋致肝臟的嚴重不良反應(yīng)，包括暴發(fā)性肝衰竭，已添加到歐洲奧司他韋說明書的“不良反應(yīng)”項下。2009 年4 月以來，英國藥品和保健產(chǎn)品管理局(MHRA)收到了一定數(shù)量懷疑是奧司他韋致肝損傷的報告，其中一些報告中，不能排除肝損傷與奧司他韋的因果關(guān)系。但是，對于比較嚴重的肝損傷事件，包括3 例肝衰竭，其他原因的可能性更大。

1.11 FDA 警告鹽酸托莫西汀引起嚴重肝損傷的風險

2012 年8 月，F(xiàn)DA 發(fā)出警示和注意，上市后的報告顯示，鹽酸托莫西汀可造成嚴重肝損傷。盡管對6 000 例患者進行的臨床試驗中尚無確切的肝損傷證據(jù)，但依然有個別患者出現(xiàn)明顯的肝損傷，可能或也許與使用鹽酸托莫西汀相關(guān)。

1.12 修訂非布索坦說明書，警告其嚴重肝損傷的風險

非布索坦是一種新的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床用于治療尿酸過高癥(痛風)，療效不亞于別嘌呤醇，且較少出現(xiàn)過敏反應(yīng)。非布索坦上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，接受其治療的患者有致命和非致命肝衰竭情況發(fā)生。雖然報告的信息不足以用來查找原因，但一旦患者出現(xiàn)疲勞、厭食、肝區(qū)不適、深色尿和黃疸等可能為肝損傷的癥狀時，應(yīng)及時對患者進行肝功能檢查。當患者血清ALT ＞3 倍ULN，血清總膽紅素＞2 倍ULN，未發(fā)現(xiàn)有其他因素造成嚴重肝損傷時，應(yīng)停用非布索坦。2012 年11 月，F(xiàn)DA 批準修訂非布索坦說明書的安全警告部分，加入有關(guān)嚴重肝損傷的信息。

2 實施風險控制措施的藥品

2.1 歐美國家對酮康唑口服制劑實施風險控制措施

2013 年7 月，EMA 人用藥品委員會(CHMP)建議暫停含酮康唑的口服制劑在歐盟范圍內(nèi)的上市許可。CHMP 的評估結(jié)論認為，盡管肝損傷(如肝炎)是抗真菌藥已知的副作用，但口服酮康唑所致肝損傷的發(fā)生率和嚴重程度均高于其他抗真菌藥。FDA 也采取了一系列與酮康唑口服片劑相關(guān)的安全性措施，包括限制該藥的使用，警告該藥可導(dǎo)致嚴重肝損傷和腎上腺問題，并通告該藥可能與其他藥物產(chǎn)生有害的相互作用。

2.2 加拿大公布抗雄激素藥肝毒性風險的評估結(jié)果

截至2012 年3 月，加拿大衛(wèi)生部共接收到25 例可能與抗雄激素藥相關(guān)的肝毒性病例報告，均為60 ～98 歲男性，其中24 例為嚴重病例，最常見的不良反應(yīng)包括黃疸、肝酶升高、惡心、肝壞死、腹水和肝炎。抗雄激素藥存在肝毒性和肝衰竭風險雖已經(jīng)標注在藥品專論的“警告”和“注意事項”段落中，但加拿大衛(wèi)生部近期進行的安全性評估結(jié)果提示，肝毒性仍然是其重要的安全性問題。觀察性研究結(jié)果顯示，非類固醇類抗雄激素藥(氟他胺、比卡魯胺和尼魯米特)和類固醇類抗雄激素藥(醋酸環(huán)丙孕酮)不良反應(yīng)的發(fā)生頻率及其臨床特征似乎有所不同。使用氟他胺的患者出現(xiàn)肝毒性事件的發(fā)生頻率，高于使用醋酸環(huán)丙孕酮的患者(15.3%相對9.5%，P=0.034)。嚴重的肝毒性(定義為肝酶水平升高＞6 倍ULN)事件中，使用氟他胺者占4.8%，使用醋酸環(huán)丙孕酮者占3.8%;使用比卡魯胺和尼魯米特者罕有報告。

2.3 英國警告阿戈美拉汀的劑量相關(guān)性肝毒性和肝衰竭風險

2012 年10 月，MHRA 發(fā)布有關(guān)阿戈美拉汀的安全性信息。MHRA 稱，發(fā)現(xiàn)數(shù)例應(yīng)用阿戈美拉汀出現(xiàn)肝毒性的嚴重病例報告，包括6 例全球范圍內(nèi)報告的肝衰竭病例。阿戈美拉汀是一種抗抑郁藥，適用于治療成年患者的重度抑郁發(fā)作。對使用阿戈美拉汀出現(xiàn)的肝毒性風險的評估發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)氨酶升高＞3 倍ULN的發(fā)生次數(shù)與阿戈美拉汀的劑量有相關(guān)性，且接受50 mg阿戈美拉汀治療的患者發(fā)生次數(shù)多于接受25 mg 治療的患者(2.5%相對1.4%);發(fā)生肝臟反應(yīng)的中位時間是從治療開始起第50 d。同一時期，法國也加強了對阿戈美拉汀的肝損傷風險管理。

2.4 英國提示替莫唑胺的肝損傷風險

替莫唑胺是一種烷化劑，適應(yīng)證為與放療聯(lián)合治療成人新診斷的多形性成膠質(zhì)細胞瘤，以及治療兒童和成人標準治療后顯示復(fù)發(fā)或進展的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤。2013 年12 月，MHRA 已致函醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士，提示已更新替莫唑胺的安全性信息和關(guān)于監(jiān)測肝功能的最新建議。報告中，替莫唑胺的肝臟不良反應(yīng)包括肝損傷和肝衰竭，38 例肝衰竭患者中有30 例死亡;肝損害的典型表現(xiàn)為在開始治療后數(shù)周，出現(xiàn)肝酶升高，之后導(dǎo)致膽汁淤積。

2.5 Berlex 公司警告其干擾素產(chǎn)品導(dǎo)致肝衰竭的風險

Berlex 公司再次提醒注意干擾素β-1b Betaseron 說明書中與肝毒性有關(guān)的信息。Betaseron 被批準用于治療多發(fā)性硬化癥的復(fù)發(fā)。肝毒性是所有β 型干擾素都存在的不良反應(yīng)，其嚴重肝損傷的報告較少，包括自體免疫性肝炎、肝衰竭和肝移植。

2.6 歐盟限制使用口服莫西沙星

EMA 在完成了對莫西沙星的安全性評估后得出結(jié)論，認為應(yīng)限制性使用含莫西沙星的藥品;在治療急性細菌性鼻竇炎、慢性支氣管炎的急性發(fā)作和社區(qū)獲得性肺炎時，只有當其他抗菌藥物都無法使用或治療無效時，才能使用莫西沙星。此次評估主要出于對莫西沙星肝臟安全性的考慮。CHMP 還建議加強對莫西沙星口服制劑的警告，警告包括腹瀉、女性或老年患者發(fā)生心力衰竭以及嚴重皮膚反應(yīng)和危及生命的肝損傷等。

2.7 英國警示伏立康唑的肝毒性、光毒性和鱗狀細胞癌風險

伏立康唑是一種抗真菌藥，適用于治療成人和2 歲以上兒童一定程度惡化、可能危及生命的真菌感染。已知伏立康唑有肝毒性、光毒性和皮膚鱗狀細胞癌的風險。在多項臨床試驗中，一些受試者在伏立康唑給藥期間發(fā)生嚴重的肝臟不良反應(yīng)(包括肝炎和暴發(fā)性肝衰竭)，其中一些反應(yīng)是致命的。這些反應(yīng)大多數(shù)發(fā)生在有嚴重基礎(chǔ)疾病的患者中。因此，使用伏立康唑治療前應(yīng)檢查患者的肝功能，在第1 個月治療期間繼續(xù)檢查肝功能，至少1 周1 次，如在第1 個月治療期間肝功能未發(fā)生變化，則隨后1 個月檢查1 次;如果AST 或ALT 水平顯著升高，則應(yīng)停用伏立康唑，除非伏立康唑?qū)颊叩闹委煫@益大于其肝毒性的風險。

2.8 英國警示來那度胺的嚴重肝損傷風險

來那度胺是一種類似于沙利度胺的免疫調(diào)節(jié)劑，具有抗腫瘤、抗血管生成、促紅細胞生成的特性。因多發(fā)性骨髓瘤接受來那度胺治療的患者中，每100 例患者中有1 ～10 例發(fā)生了肝酶升高，但多數(shù)病例并不嚴重。嚴重(可能是致命性的)肝損傷，如急性肝衰竭、中毒性肝炎、肝細胞肝炎、淤膽型肝炎，占全部治療患者總數(shù)的1%以下。9 例肝損傷患者進行了肝臟活檢，其中6 例發(fā)現(xiàn)DILI 的組織學證據(jù)。另外，大多數(shù)患者在停用來那度胺后，肝功能逐漸改善;部分患者再激發(fā)反應(yīng)陽性，另外一部分患者低劑量重新用藥再激發(fā)反應(yīng)陰性。增加來那度胺發(fā)生嚴重肝損傷的誘發(fā)因素包括肝酶基線升高、病毒性肝炎病史、合并使用肝毒性藥物及高齡。

2.9 歐洲采取措施控制氟吡汀的肝損傷風險

EMA 藥物警戒風險評估委員會(PRAC)建議，氟吡汀口服劑型和栓劑只能用于治療不能使用其他鎮(zhèn)痛藥(如非甾體抗炎藥和弱阿片類藥)的成人急性(短期)疼痛，且治療時間不能超過2 周。在每周治療結(jié)束后，應(yīng)監(jiān)測患者的肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝損傷體征，應(yīng)停止治療。PRAC 還建議，氟吡汀不要用于原有肝臟疾病、酗酒以及正在服用其他可引起肝損傷藥物的患者。限制性措施和定期進行肝功能監(jiān)測是有必要的，可確保氟吡汀的獲益大于風險。

2.10 關(guān)注苯溴馬隆的肝損傷風險

2014 年12 月31 日，CFDA 對國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫的分析結(jié)果顯示，在苯溴馬隆的嚴重不良反應(yīng)中，肝損傷問題比較突出。建議使用苯溴馬隆治療痛風或高尿酸血癥時，應(yīng)從低劑量開始;治療期間應(yīng)定期檢查肝功能;避免同其他具有肝毒性的藥物合用?；颊哂盟幤陂g，應(yīng)注意肝損傷的癥狀和體征，如出現(xiàn)食欲不振、惡心、嘔吐、全身倦怠感、腹痛、腹瀉、發(fā)熱、尿濃染、眼球結(jié)膜黃染等，應(yīng)及時就診，必要時檢查肝功能并進行相應(yīng)治療。

3 重視中藥引起的DILI

3.1 關(guān)注痔血膠囊引起的肝損傷

截至2008 年9 月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫共收到痔血膠囊相關(guān)不良反應(yīng)報告35 例。其中，21 例(60%)不良反應(yīng)的名稱描述為肝功能異常、膽汁淤積型肝炎、藥物性肝炎，另有腹痛8 例，皮疹4 例，過敏樣反應(yīng)1 例，頭暈、頭痛1 例。21 例患者中，最短用藥7 d(2 例)，最長111 d(1 例)，6 例(28.57%)用藥超過25 d。10 例(47.62%)用藥劑量在說明書規(guī)定范圍內(nèi)，為1 次2 粒、1 日2 次;6 例(28.57%)為1 次2 粒、1 日3 次;1 例為1 次3 粒、1 日2 次;1 例為1 次4 粒、1 日2 次;3 例用法、用量不詳。出現(xiàn)肝損傷的時間，11 例(52.38%)在用藥期間發(fā)生，10 例(47.62%)在停藥后出現(xiàn)，6 例(28.57%)在用藥7 ～15 d 內(nèi)出現(xiàn)，2 例(9.52%)在用藥16 ～30 d 內(nèi)出現(xiàn)，3 例(14.29%)在用藥30 d后出現(xiàn);1 例在停藥后7 d 內(nèi)出現(xiàn)癥狀，7 例(33.33%)在停藥后7 ～15 d 內(nèi)出現(xiàn)癥狀，1 例(4.76%)在停藥后16 ～30 d 內(nèi)出現(xiàn)癥狀，1 例(4.76%)在停藥30 d 后出現(xiàn)癥狀。

3.2 關(guān)注口服何首烏的肝損傷風險

2014 年7 月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心在第61 期《藥品不良反應(yīng)信息通報》中，提示關(guān)注口服何首烏及其成方制劑可能有引起肝損傷的風險。近期，對涉及何首烏的不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)和文獻報道的分析結(jié)果顯示，超劑量、長期連續(xù)用藥等可能會增加肝損傷的風險。病例報告情況表明，制何首烏的肝損傷風險低于生何首烏。何首烏及其成方制劑所致肝損傷的臨床表現(xiàn)主要有全身乏力、消化道癥狀(食欲不振、厭油等)、黃疸表現(xiàn)(尿黃、目黃、皮膚黃染等)、實驗室檢查異常(膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶升高等)。CFDA 已組織對養(yǎng)血生發(fā)膠囊、首烏丸(片)、首烏延壽片(顆粒)及白蝕丸等風險較高的含何首烏成方制劑品種的說明書進行了修改，增加了相關(guān)的安全性信息。

3.3 警惕壯骨關(guān)節(jié)丸引起的肝損傷

壯骨關(guān)節(jié)丸是治療退行性骨關(guān)節(jié)病的常用藥物，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心曾于2001 年11 月對其引起肝損傷等不良反應(yīng)情況進行了通報。至2008 年5 月，共收到相關(guān)病例報告158 例，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胃痛、血壓升高、肝功能異常等。47 例表現(xiàn)為肝損傷(30.4%)的患者中，10 例為膽汁淤積型肝炎，其余37 例為肝功能異常、肝炎及其相關(guān)臨床表現(xiàn)。全部患者發(fā)病時間為3 ～154 d，平均35 d，大部分(74.5%)患者在用藥后3 ～9 周出現(xiàn)不同程度的肝損傷表現(xiàn)。

3.4 警惕白蝕丸、克銀丸引起的肝損傷

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中，有關(guān)白蝕丸的病例報告共8 例，其中嚴重病例報告包括7 例肝損傷;有關(guān)克銀丸的病例報告共14 例，其中嚴重病例報告包括肝損傷10 例、剝脫性皮炎1 例。建議患者在使用這類藥物時，必須在醫(yī)師指導(dǎo)下，嚴格控制劑量和療程，避免超量、長期使用;在治療過程中應(yīng)注意監(jiān)測肝功能;兒童、老年人、妊娠期及哺乳期婦女慎用;有過敏史、肝功能不全患者禁用;對其他藥物過敏者慎用。

3.5 EMA 認為黑升麻與肝損傷存在相關(guān)性

2006 年7 月，EMA 發(fā)布一項有關(guān)黑升麻與嚴重肝損傷之間相關(guān)性的聲明。黑升麻在歐洲使用廣泛，常與其他植物藥聯(lián)合應(yīng)用。其獲得批準的適應(yīng)證包括風濕病、風濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)疼痛、肌肉和神經(jīng)痛等，但目前黑升麻主要用于治療輕度更年期(圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期后)的癥狀，如潮紅、汗出、睡眠不佳和精神緊張。42 例肝損傷病例中，34 例來自成員國報告，8 例來自文獻報道。在這些報告中，僅有16 例的資料充足，可以對黑升麻與肝損傷之間的相關(guān)性進行判斷。其中，5 例被認為無關(guān)，7 例被認為可能無關(guān)，剩下的4 例(2 例自身免疫性肝損傷、1 例肝細胞性肝損傷、1 例急性肝衰竭)被認為存在時間相關(guān)性。

4 防范DILI 的措施與思考

世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計顯示，DILI 已經(jīng)上升至全球死亡原因的第5 位。美國的DILI 患者數(shù)約占住院肝病患者數(shù)的5%，占成人肝病患者數(shù)的10%，還有約25%的急性肝衰竭是由藥物引起［1］。在我國，DILI 已嚴重危害了公眾的健康，其發(fā)病率有逐年增高趨勢。從以上收集到的不良反應(yīng)監(jiān)測報道來看，DILI占有較高比例，應(yīng)引起高度重視。藥害事件難以完全避免，如何做到盡可能將藥物造成的傷害減至最輕，是包括醫(yī)師、藥師在內(nèi)的所有醫(yī)務(wù)人員的職責。具體包括:(1)首先要熟知所用藥物的特性，關(guān)注其禁忌證、不良反應(yīng)、注意事項及警告，嚴格掌握用藥的合理劑量與療程，考慮聯(lián)合用藥時的肝毒性相加作用，及時了解藥物警戒信息，尤其是新藥上市前未發(fā)現(xiàn)或罕見的不良反應(yīng)，關(guān)注藥物代謝酶基因多態(tài)性研究進展，這樣會有助于減少DILI 發(fā)生的風險［2］。(2)充分認識患者的個體差異，如遺傳因素、特異質(zhì)體質(zhì)、肝臟基礎(chǔ)疾病、機體狀況、年齡、性別、飲酒等高危因素，治療時要權(quán)衡利弊，用藥前后及用藥期間加強監(jiān)測肝功能;對可能引起肝臟不良反應(yīng)的藥物，或易發(fā)生不良反應(yīng)的特殊人群，應(yīng)告知患者如何觀察用藥后不良反應(yīng)以及出現(xiàn)癥狀時的對策(及時停藥和就醫(yī))，避免嚴重肝損傷的發(fā)生［3］。(3)高度關(guān)注中藥的DILI，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，中藥是導(dǎo)致DILI 的重要原因之一［4］。因此，應(yīng)充分認識中藥自身的復(fù)雜性，糾正對中藥安全性的不正確認識，避免大劑量、長期連續(xù)用藥和含相同成分藥物的重復(fù)使用，以及濫用補藥，加強對公眾的宣教，規(guī)范和監(jiān)控中藥的合理使用，加大力度對中藥導(dǎo)致DILI 的研究仍是當務(wù)之急。(4)從流程和制度上加大對合理用藥的監(jiān)管，規(guī)范醫(yī)師的職業(yè)道德行為，防止過度用藥、濫用藥是確保安全用藥的關(guān)鍵所在。

［1］ Bernal W，Auzinger G，Dhawan A，et al. Acute liver failure［J］.Lancet，2010，376(9736):190-201.

［2］ 繆曉輝.藥物性肝損傷:需要更多關(guān)注［J］.肝臟，2012，17(3):156-158.

［3］ 陳成偉.重視藥物性肝病研究的進展［J］.肝臟，2011，16(1):1.

［4］ 白文元，劉娜.藥物性肝損傷的防范與思考［J］. 臨床肝膽病雜志，2011，27(3):245-247.