臨床藥師對腫瘤患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

唐 波 ，王若倫，葉麗卡，馮 霞，王一西(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510260)

腫瘤患者是一類特殊的群體，一方面，腫瘤的治愈率較低，他們除了要忍受病痛的折磨，還要飽受精神的煎熬; 另一方面，絕大多數(shù)抗腫瘤藥在抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，對正常組織、器官不可避免地產(chǎn)生損害或毒性反應(yīng)，給患者帶來了極大痛苦。這就要求臨床藥師結(jié)合自身專業(yè)特長，協(xié)助醫(yī)師制定化療計劃，指導(dǎo)和監(jiān)督護(hù)士的護(hù)理及用藥，防范藥品不良反應(yīng)，對患者進(jìn)行用藥教育，實施全程化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以促進(jìn)臨床合理用藥。

1 藥物治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

1.1 協(xié)助制定藥物治療方案

例1：男性患者，72 歲，體質(zhì)量61 kg，身高175 cm，體表面積1.74 m2，因“反復(fù)排尿不暢2 年，加重7 個月”于2012 年10 月23 日入院。診斷為：(1) 膀胱浸潤性尿路上皮癌Ⅳ期( 輸尿管、盆腔轉(zhuǎn)移) ;(2) 慢性腎功能不全，尿毒癥期。患者現(xiàn)定期行血液透析治療［1 周3 次( 周一、周四、周六) 規(guī)律血液透析］，仍無尿，期間血肌酐水平明顯升高，最高達(dá)1 620 μmol/L，經(jīng)血液透析治療后可下降至1 055 μmol/L。10 月24 日實驗室檢查示：尿素為18.54 mmol/L，肌酐為1 122 μmol/L。10 月28 日管床醫(yī)師擬予吉西他濱+順鉑( GC) 方案化療。臨床藥師根據(jù)吉西他濱和順鉑在血液透析患者中的藥代動力學(xué)特點分析：順鉑1 次給藥5 d 后約50%從尿液中排泄，劑量過大時，可在給藥后3 h 內(nèi)給予透析清除。藥師建議該患者順鉑的用量為正常劑量的50%，且在血液透析后用藥;吉西他濱(800 ～1 000 mg) 對于腎衰竭血液透析患者是安全的，應(yīng)在此次血液透析后、下次血液透析前24 h 給藥［1-2］。根據(jù)血液透析時間安排表，確定該患者的化療方案為吉西他濱1.4 g，第1 日、第8日;順鉑40 mg、第3 日，20 mg、第9 日。患者未出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，且雙下肢浮腫較前消退?；熀? 周患者漸有尿，初時為血性，后轉(zhuǎn)清，24 h 尿量約400 ～500 ml，監(jiān)測血常規(guī)未發(fā)生明顯骨髓抑制。11 月25 日繼續(xù)給予原化療方案，第2 個化療周期后，患者24 h 尿量為1 300 ～1 800 ml，尿清。12 月15 日 復(fù)查腎功能示： 尿素為12.36 mmol/L，肌酐 為215 μmol/L。12 月17 日復(fù)查盆腔CT 示腫物較前縮小。

例2：男性患者，66 歲，體質(zhì)量70 kg，身高170 cm，因“肝癌術(shù)后6 年余，發(fā)熱、嘔吐3 日”于2014 年3 月31 日入住腫瘤科。患者既往有高血壓病史10 年，平素規(guī)律服藥，血壓平穩(wěn);2013 年10 月在腎內(nèi)科住院確診為良性小動脈性腎硬化癥、慢性腎臟病5 期。患者本次入院后于4 月1 日檢查示： 尿素為18.94 mmol/L，肌酐為383 μmol/L，尿酸為644 μmol/L，無關(guān)節(jié)紅腫、疼痛，管床醫(yī)師給予苯溴馬隆片50 mg/d 促尿酸排泄。因該患者肌酐清除率為16.53 ml/min，臨床藥師建議不宜使用苯溴馬隆片，因中至重度腎損害者( 腎小球濾過率＜20 ml/min及有腎炎者) 禁用苯溴馬隆片。高尿酸血癥、高血壓病與腎臟疾病有密切關(guān)系，高血尿酸可刺激腎素分泌，引起腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活而導(dǎo)致高血壓，而長期高血壓可導(dǎo)致良性腎小球動脈硬化，腎小管因缺血、缺氧而導(dǎo)致乳酸生成增加，與尿酸競爭排泄，從而又引起血尿酸增高［3］。高尿酸血癥、高血壓病都會引起腎損害，故該患者需降尿酸治療，臨床藥師建議改用別嘌醇以抑制體內(nèi)尿酸生成，但別嘌醇及其活性代謝產(chǎn)物奧昔嘌醇的排泄主要通過腎臟，約80%的代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。腎損害患者應(yīng)根據(jù)肌酐清除率降低別嘌醇劑量，肌酐清除率為10 ～20 ml/min 時，給予別嘌醇200 mg/d;肌酐清除率＜10 ml/min，別嘌醇劑量應(yīng)不超100 mg/d;肌酐清除率＜3 ml/min，可考慮更長的給藥間隔［4］。建議該患者使用別嘌醇的劑量從50 mg/d 開始，無明顯不良反應(yīng)后再增加劑量至200 mg/d?；颊呓?jīng)過8 d 的住院治療，病情穩(wěn)定，予以出院。

1.2 藥物相互作用的監(jiān)護(hù)

1 例診斷為“風(fēng)濕性心臟病、二尖瓣狹窄”的女性患者在行瓣膜封閉擴(kuò)張術(shù)后長期服用華法林( 2.5 mg/d) ，其國際標(biāo)準(zhǔn)化比值( INR) 控制在2.0 ～3.0。后因直腸癌使用卡培他濱化療，在第2 個化療周期完成后2 d 出現(xiàn)腹痛伴黑便及INR 升高，醫(yī)師給予垂體后葉素和蛇毒血凝酶止血治療后，患者仍排黑便。臨床藥師考慮可能是由于卡培他濱和華法林間的相互作用，導(dǎo)致華法林的抗凝作用增強(qiáng)，從而出現(xiàn)消化道出血［5］。建議暫停華法林，并予維生素K1對抗治療、輸冷沉淀血漿補(bǔ)充凝血因子治療后，出血停止。華法林減量( 1.25 mg/d) 后，INR 控制在1.5 ～2.5，繼續(xù)化療時未再出血。這就要求臨床藥師應(yīng)對卡培他濱和華法林的相互作用給予高度重視，對于使用華法林抗凝的同時有接受卡培他濱化療的患者，應(yīng)在聯(lián)合用藥3 ～5 d 內(nèi)復(fù)查INR 和血漿凝血酶原時間，以便掌握抗凝強(qiáng)度，調(diào)整華法林用量［6-9］。

1.3 加強(qiáng)對乙酰氨基酚劑量的控制，減少肝損害

腫瘤患者在治療癌性疼痛時常需使用一些復(fù)方制劑，如氨酚羥考酮片( 為羥考酮5 mg+對乙酰氨基酚325 mg 的復(fù)方制劑) 、氨酚雙氫可待因片( 為雙氫可待因10 mg+對乙酰氨基酚500 mg 的復(fù)方制劑) 等。在使用該類復(fù)方制劑時，需注意對乙酰氨基酚的劑量，因?qū)σ阴０被右鸬母味拘耘c劑量有關(guān)，其常用劑量應(yīng)＜2 g/d，成人最大推薦劑量為4 g/d，若超過該劑量則可致肝損害;同時，大部分腫瘤患者還存在營養(yǎng)不良的情況，這就更增加了患者對該藥的敏感性，故需格外警惕肝損害的發(fā)生。

2 指導(dǎo)和監(jiān)督護(hù)士合理用藥

2.1 化療藥的溶劑及配制濃度

抗腫瘤化療方案確定后，給藥過程主要由護(hù)士實施，而藥物溶解、配制、儲存和使用的全過程，關(guān)系到患者的治療效果，這就需要臨床藥師加以用藥指導(dǎo)?；熕幋蠖嘈枞軇┫♂尯箪o脈給藥，臨床藥師應(yīng)向護(hù)士提供正確的使用方法，尤其注意化療藥溶劑的選擇及配制濃度［10］。如奧沙利鉑與0.9%氯化鈉注射液及堿性溶液之間存在配伍禁忌，故需用5%葡萄糖注射液250 ～500 ml 稀釋;培美曲塞二鈉只建議使用0.9%氯化鈉注射液溶解、稀釋，不能溶于含有鈣的稀釋劑; 表柔比星配制后的終濃度不得超過2 mg/ml，依托泊苷的濃度不得超過0.25 mg/ml。

2.2 用藥時間的監(jiān)護(hù)

1 例腫瘤患者化療前監(jiān)測血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)減少(2.0 ×109/L) ，使用重組人粒細(xì)胞刺激因子( G-CSF) 進(jìn)行升白細(xì)胞治療后，復(fù)查白細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)至9.8 ×109/L，醫(yī)師予以停用G-CSF，并同時開具抗腫瘤藥準(zhǔn)備化療。臨床藥師建議需在G-CSF 停用24 ～48 h 后才可開始化療，否則將對骨髓儲備造成耗竭性損傷，同時會影響升白細(xì)胞的療效。建議對于性質(zhì)相對穩(wěn)定的藥物，應(yīng)結(jié)合其作用性質(zhì)和藥動學(xué)特點來考慮給藥時間，如氟尿嘧啶的半衰期僅為10 ～20 min，建議滴注時間應(yīng)＞6 ～8 h，或采用輸液泵連續(xù)給藥維持24 h［11］。

3 對藥品不良反應(yīng)的防范

3.1 對過敏反應(yīng)的防范

對于抗腫瘤藥引起的過敏反應(yīng)，臨床藥師可通過針對性的監(jiān)護(hù)來防范其發(fā)生。如紫杉醇注射液易導(dǎo)致過敏反應(yīng)，主要是由于制劑賦形劑聚氧乙烯蓖麻油引起，幾乎都發(fā)生于用藥后最初10 min 內(nèi)，故在開始用藥15 min 內(nèi)，滴注速度應(yīng)控制在10 ～15 滴/min，并嚴(yán)密觀察，如無異常反應(yīng)再將滴注速度調(diào)至40 ～60 滴/min，于3 ～4 h 滴畢，以減少過敏反應(yīng)的發(fā)生［12-13］。同時，臨床藥師提醒并協(xié)助醫(yī)師在使用該藥前依據(jù)說明書給予規(guī)范的預(yù)防藥物及預(yù)處理方案，如在紫杉醇使用前12 h 和使用前6 h 均分別口服地塞米松20 mg，治療前30 min 肌內(nèi)注射苯海拉明50 mg，靜脈注射雷尼替丁50 mg 進(jìn)行預(yù)處理;紫杉醇滴注開始1 h 內(nèi)，每15 min 監(jiān)測血壓、心率和呼吸1 次。臨床藥師進(jìn)行監(jiān)護(hù)和干預(yù)后，使用紫杉醇發(fā)生過敏反應(yīng)的腫瘤科患者越來越少。

3.2 對血液毒性的防范

多數(shù)抗腫瘤藥如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、長春新堿等具有骨髓抑制作用，其通過影響血細(xì)胞的生長、分化的不同環(huán)節(jié)而抑制造血，骨髓抑制的作用機(jī)制與其對腫瘤細(xì)胞的抑制作用機(jī)制相同。故臨床藥師建議在使用抗腫瘤藥前、后及治療期間，都應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)，觀察血象變化，如白細(xì)胞計數(shù)從＜2.0 ×109/L至3.0×109/L、血小板計數(shù)從＜50 ×109/L 至80 ×109/L 者應(yīng)立即停藥，同時使用升白細(xì)胞藥和升血小板藥，采取措施預(yù)防感染或出血等。同時，須提醒患者，在下一個化療周期前，應(yīng)檢查血液指標(biāo)是否達(dá)標(biāo)，必須達(dá)標(biāo)方可進(jìn)行化療［10］。

3.3 對腎毒性的防范

抗腫瘤藥如順鉑、甲氨蝶呤等可產(chǎn)生腎損害，引起氮質(zhì)血癥、腎小管損傷等，臨床藥師建議對其產(chǎn)生的腎損害主要采取預(yù)防措施，如使用順鉑時，給予利尿劑加水化治療，增加尿量，降低腎小管中順鉑的濃度，從而減輕腎損害; 使用甲氨蝶呤時，可采用大量輸液和堿化尿液的方法，以減輕腎損害［14］。

4 對患者的用藥教育

臨床藥師對接受化療的患者講解病情、治療方案、相關(guān)注意事項及告之化療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，對其進(jìn)行用藥教育，以降低患者對化療的恐懼，幫助患者保持情緒穩(wěn)定，從而增強(qiáng)患者戰(zhàn)勝疾病的信心。1 例診斷為“間變性大細(xì)胞淋巴瘤Ⅱ期”的患者，使用長春新堿+環(huán)磷酰胺+多柔比星+潑尼松( CHOP) 方案化療( 長春新堿2 mg、靜脈注射、第1 日+環(huán)磷酰胺1 000 mg、靜脈注射、第1 日+多柔比星80 mg、靜脈注射、第1 日+潑尼松片30 mg、口服、1 日3 次、第1 ～5 日) ，化療期間囑患者多飲水，以減少高尿酸血癥的發(fā)生和對尿路的刺激性?；颊咴诨煯?dāng)晚排紅色尿，經(jīng)詢問無其他尿路刺激癥狀，暫排除環(huán)磷酰胺代謝產(chǎn)物引起的尿路損傷［15］。臨床藥師考慮為多柔比星引起的尿液顏色改變，告知患者無需擔(dān)心，在多柔比星用藥后2 d 會自動消失，減輕了患者的恐懼，化療后第2 日患者尿液轉(zhuǎn)清。

腫瘤患者尤其是中晚期腫瘤患者常有程度不等的疼痛，臨床藥師應(yīng)關(guān)注患者的疼痛情況，進(jìn)行疼痛評分，為患者講解阿片類藥治療疼痛的重要性，以消除患者對阿片類藥成癮性的顧慮。1 例診斷為“左下肺大細(xì)胞癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移”的患者，出現(xiàn)腰部疼痛不適，疼痛評分為7 分，醫(yī)囑給予羥考酮緩釋片止痛。該患者認(rèn)為長期服用此藥將導(dǎo)致成癮，故僅在疼痛時服用，疼痛控制不佳。早晨查房時臨床藥師了解情況后，針對患者的心理，告之患者忍痛有害無益，多數(shù)疼痛經(jīng)過藥物治療都能得到較好控制，且鎮(zhèn)痛藥在治療疼痛時極少發(fā)生成癮?；颊呓邮芰伺R床藥師的建議，規(guī)范服用鎮(zhèn)痛藥，疼痛得以較好控制。

總之，臨床藥師是醫(yī)師、護(hù)士和患者之間的橋梁，是治療團(tuán)隊中的一員。臨床藥師利用自身藥學(xué)專業(yè)的知識( 藥動學(xué)、藥物相互作用、藥品不良反應(yīng)等) ，協(xié)助醫(yī)師制定藥物治療方案;監(jiān)督護(hù)士按時、準(zhǔn)確給藥，并及時進(jìn)行指導(dǎo)，保障患者用藥安全、有效和經(jīng)濟(jì);對抗腫瘤藥引起的藥品不良反應(yīng)采取一定的防范措施，以減少藥物損害; 對患者進(jìn)行用藥教育，以提高其用藥依從性，使其積極配合治療。通過實施以上藥學(xué)監(jiān)護(hù)，臨床藥師切實參與臨床治療，提高了藥物治療效果，進(jìn)一步提高了腫瘤患者的生活質(zhì)量。

［1］ Kiani A，K?hneCH，F(xiàn)ranzT，etal. Pharmacokineticsofgemcitabine in a patient with end-stage renal disease： effective clearance of its main metabolite by standard hemodialysis treatment［J］. Cancer Chemother Pharmacol，2003，51(3) ：266-270.

［2］ Kobayashi Y，Nishimura K，Soda T，et al. Combination chemotherapy with gemcitabine and paclitaxel in a hemodialysis patient with metastatic urothelial carcinoma［J］.Hinyokika Kiyo，2010，56(1) ：29-34.

［3］ 祝海燕.臨床藥師對高尿酸血癥、高血壓伴腎功能不全患者的藥學(xué)服務(wù)［J］.中國藥師，2013，16(4) ：606-607.

［4］ Sweetman SC. 馬丁代爾藥物大典［M］. 李大魁，金有豫，湯光，等譯.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2008：435-436.

［5］ 蔣青偉，李劍，陳書長.卡培他濱并用華法林致嚴(yán)重出血1 例和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2009，11(1) ：47-49.

［6］ 林曉耘，姚剛，周誼，等.藥物增強(qiáng)華法林抗凝作用5 例［J］.臨床心血管病雜志，2006，22(7) ：441.

［7］ Shah SR，Martin R，Dowell JE，et al. Comparison of the 5-fluorouracil-warfarin and capecitabine-warfarin drug interactions［J］.Pharmacotherapy，2010，30(12) ：1259-1265.

［8］ Yamamuro F，Miki A，Kondo G，et al. Individual differences in prothrombin time-international normalized ratio variation following coadministration of the anticancer agents S-1 and warfarin： 3 case reports［J］.Int J Clin Pharmacol Ther，2011，49(11) ：700-704.

［9］ 何碧珊，林子超，黃紅兵，等.氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物與華法林相互作用研究現(xiàn)狀［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2014，16( 4) ：232-236.

［10］ 錢南萍，魏潤新，許靜，等.臨床藥師對腫瘤化療患者的用藥教育［J］.中國藥房，2012，23(10) ：951-953.

［11］ 羅恒，李玉平，劉明忠.重視護(hù)士給藥環(huán)節(jié)，加強(qiáng)對腫瘤患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)［J］.中國藥師，2010，13(3) ：418-420.

［12］ 蔡和平，王卓，黃瑾，等.從藥品不良事件談臨床藥師對腫瘤患者的用藥監(jiān)護(hù)［C］. //2010 北京國際治療藥物監(jiān)測和臨床毒理學(xué)術(shù)會議論文集，2010：1-8.

［13］ 孫興芝，李華. 臨床藥師在腫瘤科開展藥學(xué)服務(wù)的幾點體會［J］.腫瘤藥學(xué)，2011，1(5) ：464-466.

［14］ 譚永紅，曾仁杰，王詩華，等.臨床藥師應(yīng)重視腫瘤患者的藥療監(jiān)護(hù)［J］.中國藥房，2004，15(12) ：763-764.

［15］ 舒展，王悅，翟所迪. 環(huán)磷酰胺致出血性膀胱炎的監(jiān)測與防治［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2006，8(4) ：269-272.