重組人粒細胞集落刺激因子注射液致嚴重不良反應1 例

滕 雪 ，吳東媛，關尚為，董 梅(哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院藥學部，哈爾濱 150086)

許多化療藥缺少識別腫瘤細胞的特異性，其在抑制或殺傷腫瘤細胞的同時，會對增殖活躍的細胞造成一定損傷，尤其是造血系統(tǒng)中的骨髓細胞。骨髓細胞受損，會使免疫細胞數(shù)量減少，使細菌感染的風險增加，從而對患者的健康和持續(xù)治療產(chǎn)生重大隱患。骨髓抑制是多數(shù)抗腫瘤藥最常見的不良反應，為劑量限制性毒性，其中，以中性粒細胞計數(shù)降低最為顯著。重組人粒細胞集落刺激因子( recombinant human granulocyte-colony stimulating factor，rhG-CSF) 是臨床最常用于糾正中性粒細胞計數(shù)降低癥狀的藥物，其療效穩(wěn)定、快速，在腫瘤輔助治療中發(fā)揮著十分重要的作用?，F(xiàn)報道1 例rhGCSF 注射液引發(fā)的嚴重不良反應，為完善該藥的不良反應信息及臨床應用提供參考。

1 病例資料

女性患者，64 歲，因“下腹脹痛伴肛門墜脹感半個月”為主訴，以“直腸癌術后復發(fā)”收入哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科。入院后完善相關檢查，臨床診斷為直腸癌術后復發(fā)、盆腔轉移?；颊邿o合并疾病史和藥物過敏史等既往病史。體格檢查：體溫為36.7 ℃，脈搏為78 次/min，血壓( 收縮壓/舒張壓) 為121/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) ，一般狀態(tài)尚可，神志清醒，四肢活動自如，生理反射存在。血常規(guī)檢查：白細胞計數(shù)為7.2 ×109/L，中性粒細胞絕對值為4.09 ×109/L，紅細胞計數(shù)為4.01 × 1012/L，血紅蛋白為117 g/L，血小板計數(shù)為2.09 ×1011/L。完善相關檢查后，考慮患者無法再次進行手術治療，遂給予三維適形放射治療，盆腔放療劑量為DT 190 cGy×26 F，病灶放療劑量為DT 190 cGy×34 F;同時，服用抗腫瘤藥替吉奧膠囊1 日2 次、1 次40 mg，21 d 為1 個療程。

患者放、化療期間一般狀況尚可，下腹脹痛有所緩解，肛周墜脹感明顯減輕?；颊呙? d 檢查一次血常規(guī)，第29 日的血常規(guī)檢查結果顯示：紅細胞計數(shù)為3.75 ×1012/L，血紅蛋白為113.8 g/L，白細胞計數(shù)為2.93 ×109/L，提示患者出現(xiàn)Ⅱ度骨髓抑制?？紤]患者有長期放療史及下一步放療計劃可能引發(fā)更嚴重的骨髓抑制，于當日上午10：55 皮下注射rhGCSF 注射液( 粉針劑，齊魯制藥廠，批號：20130533TF) 0.1 mg進行預防性升白細胞治療。注射該藥5 min 后，患者突然出現(xiàn)情緒狂躁、惡心、嘔吐、肢體抽搐并伴有呼吸困難，監(jiān)測脈搏為79 次/min，血壓為131/62 mmHg，考慮為該藥引發(fā)的精神異常癥狀。立即肌內注射鹽酸異丙嗪注射液25 mg 和地塞米松磷酸鈉注射液10 mg 對癥治療。上午11：10，患者肢體抽搐癥狀加重，煩躁不安狀況未緩解，監(jiān)測脈搏為87 次/min，血壓為142/59 mmHg，給予靜脈注射地西泮注射液5 mg 鎮(zhèn)定治療。約10 min 后，觀察患者抽搐癥狀略有減輕，但仍明顯可見，于上午11：20 再次靜脈注射地西泮注射液5 mg 和地塞米松磷酸鈉注射液10 mg，同時肌內注射鹽酸異丙嗪25 mg。此后，患者呼吸困難明顯緩解，肢體抽搐及煩躁癥狀逐漸消失，監(jiān)測脈搏為79 次/min，血壓為118/62 mmHg，各項生命體征恢復正常。停用rhG-CSF 注射液，患者至出院未再次出現(xiàn)類似不良反應癥狀。

2 討論

粒細胞集落刺激因子是骨髓中一類促進粒細胞生成的細胞因子，它一方面可以促進粒系造血祖細胞和脊髓細胞釋放和分化成熟的中性粒細胞，同時又可增強成熟中性粒細胞吞噬抗原、產(chǎn)生超氧陰離子進而殺滅細菌的能力，從而增強機體防御功能［1］。rhG-CSF 是將人類粒細胞集落刺激因子利用蛋白質組學和基因克隆技術制成的人工重組細胞因子，已被國外多個腫瘤治療指南推薦為治療腫瘤放、化療導致的中性粒細胞減少癥的常規(guī)藥物，可以有效保證患者的用藥安全和治療周期的順利進行。

rhG-CSF 已在中國上市20 年，作為抗腫瘤治療的輔助藥物，其在為患者帶來巨大獲益的同時也存在多種不良反應［2］。李舜等［3］將1981—2011 年國、內外發(fā)表的關于rhG-CSF 所引發(fā)不良反應的所有文獻進行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)rhG-CSF 所致的主要不良反應包括骨骼肌肉疼痛、頭痛、畏寒發(fā)熱、皮疹、消化道反應、感冒樣反應、乏力、局部反應和肝功能指標異常等，與藥品說明書中所述的常見不良反應相符合。此外，查閱近年rhG-CSF 引發(fā)的不良反應病例報道發(fā)現(xiàn)，其少見的不良反應還包括休克、間質性肺炎、成人呼吸窘迫綜合征、幼稚細胞增多癥、急性過敏反應、急性腎衰竭、藥物性皮炎、皮膚過敏反應、失眠等［4-6］。

根據(jù)本例患者的不良反應癥狀查閱國內、外文獻，結果發(fā)現(xiàn)，國內文獻中有1 例急性淋巴細胞白血病化療患者使用rhGCSF 治療白細胞、血小板計數(shù)降低而引發(fā)精神異常的報道，國外文獻中亦有系統(tǒng)性紅斑狼瘡瘡患者應用rhG-CSF 治療中性粒細胞減少癥時出現(xiàn)四肢抽搐、癲癇發(fā)作樣癥狀的個案報道，文獻中描述的癥狀與本例患者十分相似［7-8］。本例患者在放射治療過程中規(guī)律服用抗腫瘤藥替吉奧膠囊，服藥前后未曾出現(xiàn)精神方面的異常反應?；颊咴谄は伦⑸鋜hG-CSF 注射液5 min 后立刻出現(xiàn)明顯狂躁不安、惡心、嘔吐、肢體抽搐和呼吸困難等軀體和精神嚴重異常癥狀，停用該藥后未再出現(xiàn)類似情況，故此不良反應與rhG-CSF 在時間上具有相關性，推斷非常可能為rhG-CSF 注射液所致，但無法以rhG-CSF 已知的不良反應來解釋。此外，患者既往無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，盆腔部位放療誘發(fā)中樞神經(jīng)癥狀的可能性極小，且在之后的放療過程中也未出現(xiàn)類似癥狀。結合本病例和相關文獻，筆者認為抽搐和精神異常可能是rhG-CSF 引發(fā)的一種嚴重不良反應，但其機制尚不明確。

rhG-CSF 致罕見和嚴重不良反應的發(fā)生十分迅速，若不及時處理將對機體造成嚴重損害。本例提示醫(yī)、護人員在使用該藥的2 h 內，應密切關注患者的精神和軀體情況，發(fā)現(xiàn)異常反應應及時停藥并進行相應處理。同時，建議臨床藥師關注rhGCSF 的類似不良反應，進一步分析其不良反應發(fā)生機制，為臨床用藥提供有價值的藥學信息。

［1］ Souza LM，Boone TC，Gabrilove J，et al. Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor： effects on normal and leukemic myeloid cells［J］.Science，1986，232(4746) ：61-65.

［2］ 莫紅楠，石遠凱，孫燕.重組人粒細胞集落刺激因子在腫瘤化療中應用20 年回顧［J］. 中國新藥雜志，2013，22( 17) ： 2027-2032.

［3］ 李舜，郭益靜，陳力.重組人粒細胞集落刺激因子不良反應的文獻分析［J］.中南藥學，2011，9(12) ：932-936.

［4］ 邸雅南，彭德銀. 重組人粒細胞集落刺激因子致急性腎衰竭［J］.藥物不良反應雜志，2007，9(5) ：357.

［5］ 丁海波，田麗萍.重組人粒細胞集落刺激因子致皮膚過敏1 例［J］.藥物與臨床，2001，16(3) ：41-42.

［6］ 楊方紅，方秀容，王先敏，等.重組人粒細胞集落刺激因子引起失眠4 例［J］.中國現(xiàn)代應用藥學雜志，2001，18(5) ：417.

［7］ 劉曉玲，郭穎，張玎.重組人粒細胞集落刺激因子注射液致精神異常1 例［J］.中國醫(yī)院藥學雜志，2010，30(16) ：1423-1424.

［8］ Sakai T，Hatano Y，Abe I，et al. A case of an SLE patient with febrile neutropenia who experienced exacerbation of cutaneous manifestations after the administration of G-CSF［J］. Mod Rheumatol，2013，23(6) ：1231-1236.