干擾素的臨床應(yīng)用評價(jià)

侯 寧 (山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院/山東省立醫(yī)院藥劑科，濟(jì)南 250021)

干擾素(interferon，IFN)是一種具有廣泛生物活性的細(xì)胞因子，具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用，是由宿主細(xì)胞受到病毒感染或干擾素誘生劑等激發(fā)后誘導(dǎo)產(chǎn)生的活性糖蛋白，該蛋白在同種細(xì)胞上具有廣譜抗病毒活性，其活性受細(xì)胞基因組的調(diào)節(jié)和控制。

1 IFN 的分類與作用機(jī)制

1.1 分類

基于不同IFN 所傳遞信號的受體不同，通常將IFN 分為3 個(gè)主要類型:(1)Ⅰ型IFN:是目前臨床常用的一類IFN，根據(jù)Ⅰ型IFN 的理化性質(zhì)和生物學(xué)特征及抗原特性，又可分為α、β兩種類型，它們分別來源于白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，為IFNα(根據(jù)蛋白分子的變異和肽類氨基酸序列第23 位和第34 位的不同分為α-2a 和α-2b 亞型)和IFNβ，其結(jié)合受體相同，具有相似的生物學(xué)特性，已被廣泛應(yīng)用于肝炎、多發(fā)性硬化病及多種惡性腫 瘤 的 治 療。IFN-β 有 IFNβ-1a、IFNβ-1b 兩 個(gè) 亞 型。(2)Ⅱ型IFN:即IFNγ，來源于T 細(xì)胞，通過作用于T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞而發(fā)揮顯著的細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用，但其治療潛能可能有限，目前臨床研究僅限用于慢性肉芽腫性疾病、骨硬化病等的治療［1］。研究結(jié)果顯示，IFNγ 抑制腫瘤效應(yīng)強(qiáng)于Ⅰ型IFN，其生物學(xué)活性與臨床應(yīng)用廣泛的IFNα、IFNβ 相似，但其受體表達(dá)局限，毒副作用較小，預(yù)期在抗病毒和抗腫瘤方面有應(yīng)用前景［2］。(3)Ⅲ型IFN:包括IFNλ 的多種亞型，目前其臨床研究僅限用于病毒性肝炎的治療，其在某些時(shí)候可替代Ⅰ型IFN，而相關(guān)基礎(chǔ)試驗(yàn)結(jié)果已證實(shí)其具有抗腫瘤作用［3］。Ⅲ型IFN為新型IFN，相關(guān)臨床研究較少。目前，IFN 大都是通過大腸桿菌、酵母菌基因工程DNA 重組制備，即重組人IFN。

1.2 作用機(jī)制

IFN 具有抗病毒作用、免疫調(diào)節(jié)作用及抗腫瘤作用等，其作用機(jī)制如下:(1)抗病毒作用:IFN 并不直接殺傷或抑制病毒，而主要是作用于細(xì)胞表面受體，經(jīng)系列生化過程使細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，該蛋白能阻斷病毒mRNA 與宿主細(xì)胞核糖體之間相互結(jié)合，抑制病毒多肽鏈的合成，即阻斷病毒的繁殖，同時(shí)，還能抑制病毒DNA 和RNA 的合成，從而抑制乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)的復(fù)制。(2)免疫調(diào)節(jié)作用:IFN 能增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞和殺傷細(xì)胞的活性，從而起到調(diào)節(jié)免疫的作用，這種調(diào)節(jié)具有種屬特異性。另外，IFN 在低濃度時(shí)可明顯促進(jìn)B 細(xì)胞分泌免疫球蛋白G 抗體的功能，增強(qiáng)組織相容抗原和外周血中單核細(xì)胞表面FC 受體的表達(dá)，抑制淋巴細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，調(diào)節(jié)免疫的自身穩(wěn)定功能等。(3)抗腫瘤作用:IFN 可抑制細(xì)胞分裂，對正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均有明顯的抑制作用，對迅速分裂細(xì)胞的抑制作用尤為明顯。其作用機(jī)制包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成及抑制腫瘤端粒酶活性等［4］。IFN 通過改變腫瘤細(xì)胞表面性能，誘發(fā)新的抗原，從而易被免疫細(xì)胞識別并加以排斥，通過免疫調(diào)節(jié)作用，可增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力，如激活巨噬細(xì)胞、增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性等。

2 IFN 的藥動學(xué)效應(yīng)

IFN 可被蛋白酶滅活，口服均不吸收，不宜口服與靜脈注射，宜肌內(nèi)或皮下注射，IFNα 及IFNγ 的吸收率在80%以上，IFNα 不能透過血-腦脊液屏障;而IFNβ 一般在注射后4 ～8 h達(dá)血藥濃度峰值，半衰期受給藥途徑和藥物類型影響，一般為4 ～12 h，其中，靜脈注射的半衰期最短(約0.2 ～2.0 h)。判斷IFN 的藥效維持時(shí)間，不能簡單地僅以半衰期長短為依據(jù)，其藥效類型與作用維持時(shí)間密切相關(guān)，通常認(rèn)為，其細(xì)胞毒性的藥效時(shí)間維持較短，而作為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)因子類型的藥效維持時(shí)間較長。人體對IFN 的最大耐變量一般為(5 ～100)×106IU/m2(25 ～100 μg/m2)。IFN 藥效的多樣性和復(fù)雜性，使其劑量與效應(yīng)關(guān)系呈多樣性，大劑量用藥未必可獲得最佳療效。多方經(jīng)驗(yàn)證明，IFN 長期用藥可誘導(dǎo)耐受現(xiàn)象，而實(shí)施間歇療法可獲得較滿意效果。

隨著IFN 研發(fā)的進(jìn)展，普通IFNα-2a 因其分子量小、腎臟排泄快、半衰期短、分布容積較大、1 周需數(shù)次注射、易造成血藥濃度峰谷比值波動過大等，現(xiàn)已逐漸被長效聚乙二醇IFNα-2a(PEG-IFNα-2a)替代。PEG-IFNα-2a 是在普通IFNα-2a 的基礎(chǔ)上連接一個(gè)大分子(40 KD)、分支狀的PEG 多聚物而成，由于大分子的包裹，保護(hù)了IFN 的活性，使其不易被降解和排泄，在血液和肝臟中可保持恒定濃度，1 周注射給藥1 次，在延長半衰期的同時(shí)，最大程度地保留了抗病毒活性;同時(shí)，使按體質(zhì)量給藥的長效IFN 避免了單一、固定劑量給藥時(shí)，體質(zhì)量小的患者骨髓抑制發(fā)生率高的缺點(diǎn);168 h 內(nèi)血藥濃度基本恒定，可對病毒產(chǎn)生持續(xù)性抑制作用。因腎臟不是IFNα-2a 主要代謝途徑，故PEG-IFNα-2a 可適用于輕、中度(肌酐清除率＞20 ml/min)腎功能不全的患者。PEG-IFNα-2b (12 KD)與PEG-IFNα-2a(40 KD)比較，前者在延長半衰期與保留抗病毒活性間取得了最佳平衡。由于保留了30%的腎臟清除率，當(dāng)IFN 治療期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，可快速撤藥，便于對IFN不易耐受的患者調(diào)整劑量，大大提高了長效IFN 治療的安全性。

3 IFN 的臨床應(yīng)用

IFN 制劑可用于治療某些病毒性感染，如慢性乙型病毒性肝炎(chronic viral hepatitis B，CHB)、丙型病毒性肝炎、帶狀皰疹，以及多種腫瘤(如骨肉瘤、白血病、腎癌、多發(fā)性骨髓瘤)等。

3.1 治療病毒性肝炎

IFN 治療CHB、感染及由此引起的肝纖維化、肝硬化等有著較為確切的療效，臨床診療中如能恰當(dāng)對癥治療，可有效清除病毒，阻抑病情惡化。早在1986 年，IFNα-2b 即被FDA 批準(zhǔn)用于治療CHB;1991 年FDA 批準(zhǔn)其用于治療慢性丙型病毒性肝炎;1998 年FDA 批準(zhǔn)其聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型病毒性肝炎，成為慢性丙型病毒性肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。2005 年P(guān)EG-IFNα-2a 通過FDA 批準(zhǔn)，正式用于乙型病毒性肝炎的治療。為了延緩CHB 的進(jìn)展，降低肝硬化、肝細(xì)胞癌的發(fā)生率，提高患者的生存率，2012 年歐洲肝病學(xué)會(EASL)CHB 指南對治療終點(diǎn)進(jìn)行了分級，強(qiáng)調(diào)應(yīng)爭取實(shí)現(xiàn)停藥后持久應(yīng)答，即停藥后持久的病毒學(xué)和生物化學(xué)應(yīng)答、乙型肝炎病毒E 抗原(HBeAg)血清學(xué)轉(zhuǎn)換甚至乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換［5］。該指南指出，理想的終點(diǎn)是停藥后持久的HBsAg 清除伴或不伴血清學(xué)轉(zhuǎn)換，因而，無論HBeAg 陽性或陰性，都推薦選擇PEG-INF 治療。值得注意的是:由于IFN 類型、品種及各廠家生產(chǎn)的品質(zhì)不一，臨床用藥觀察者在所選取的研究對象、選用品種、方法、劑量及療程、聯(lián)用藥物及使用順序、時(shí)限和停藥指征、評價(jià)方法方面的標(biāo)準(zhǔn)和掌握程度不統(tǒng)一，致使臨床應(yīng)答率之間有較大差異。另外，病毒大劑量復(fù)制引起細(xì)胞炎癥應(yīng)答時(shí)易對IFN 產(chǎn)生效應(yīng)，對完整細(xì)胞中的整合型病毒無作用，故對母嬰垂直傳播引起的兒童病毒性肝炎，INF 療效甚微。

3.1.1 單用或與抗病毒藥聯(lián)合應(yīng)用:CHB 治療的關(guān)鍵在于抗病毒治療，近年來，其臨床治療已有很大的發(fā)展，首選的抗病毒藥之一是IFNα。

(1)單藥治療:IFNα 是被FDA 最早批準(zhǔn)的用于CHB 的治療藥物，至今已應(yīng)用了20 多年，是國際公認(rèn)的治療CHB 的首選抗病毒藥，且目前仍是唯一被認(rèn)可對CHB 有明確的長期療效的藥物。大量臨床實(shí)踐表明IFNα 不僅在抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮了作用，而且具有抗肝纖維化作用，可減輕肝臟炎癥及壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù);防止或延緩病情發(fā)展為肝硬化;預(yù)防肝癌的發(fā)生，同時(shí)能改善患者的生活質(zhì)量。應(yīng)用IFNα 后5 ～8 周，患者常出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高或ALT水平節(jié)段性波動，一般治療后3 ～4 個(gè)月ALT 即可恢復(fù)正常，并伴有HBeAg 和HBV DNA 的轉(zhuǎn)陰。此種ALT 升高通常預(yù)后較好，一般不提倡給予降酶藥。但如果出現(xiàn)黃疸，應(yīng)停用IFNα，待黃疸消退后再繼續(xù)使用IFNα。IFNα 有多種亞型，目前廣泛應(yīng)用的品種主要有重組人IFNα-2b/α-2a 和PEG-IFNα-2b/α-2a，重組人IFNα-1b 僅國內(nèi)應(yīng)用，以上重組人IFN 療效近似，但I(xiàn)FNα-2a 活性略高，目前臨床已較少使用IFNα-1b。PEG-INF 一直是CHB 抗病毒治療的首選藥物之一，臨床應(yīng)綜合考慮長期療效、費(fèi)用及個(gè)體差異等用藥。PEG-IFNα-2b 是第一個(gè)通過歐盟(2000 年)和FDA(2001 年)批準(zhǔn)的長效IFN，2004 年在我國獲批用于治療慢性丙型病毒性肝炎，2007 年獲批治療CHB。2009 ～2012 年，美國肝病研究學(xué)會(AASLD)、亞太肝臟研究學(xué)會(APASL)、中國和EASL 的有關(guān)CHB 防治指南相繼推薦將PEG-IFNα-2b 作為HBeAg 陽性CHB 患者初始治療的一線用藥之一。2013 年，英國國立優(yōu)質(zhì)衛(wèi)生和保健研究所發(fā)布了《兒童、青年和成人慢性乙型肝炎的診斷和管理指南》［6］，該指南將PEG-INF 推薦為肝臟代償?shù)腃HB 患者的治療首選，無論HBeAg 陽性還是陰性，只要排除禁忌證，均推薦48 周的PEG-IFNα-2a 治療，如治療失敗，才考慮轉(zhuǎn)換為核苷(酸)類似物長期治療。另有關(guān)于IFN 治療CHB 的專家建議:應(yīng)首先考慮追求更高的治療目標(biāo)，即停藥后持久病毒學(xué)應(yīng)答和HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，優(yōu)先推薦選擇PEG-INF 治療，根據(jù)不同患者在治療過程中HBsAg 定量的變化，可預(yù)測持久應(yīng)答率的發(fā)生情況，并能通過適時(shí)調(diào)整治療方案或延長療程，以提高持久應(yīng)答率［7］。有研究結(jié)果顯示，HBeAg 陽性的中國CHB 患者使用PEG-IFNα-2b 周劑量1.5 μg/kg 方案治療，48 周后的效果明顯比使用該方案24 周有效［8］。

(2)與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用:IFNα 的不良反應(yīng)較大、持續(xù)應(yīng)答率欠理想，而拉米夫定抑制HBV 的作用已得到臨床肯定。但單一、長期用藥會導(dǎo)致病毒變異、耐藥及停藥后易引起反跳、復(fù)發(fā)等弊端，臨床對聯(lián)合應(yīng)用IFNα 與拉米夫定等其他抗病毒藥方案的研究已取得一定成效。國內(nèi)有臨床研究結(jié)果表明，聯(lián)合應(yīng)用拉米夫定和IFNα-2b 對CHB 的治療效果明顯優(yōu)于單一用藥。針對HBV DNA 聚合酶上酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸基因序列(YMDD)變異引發(fā)拉米夫定耐藥，可替換阿德福韋酯治療。劉娟等［9］報(bào)道，對于IFNα-1b 與阿德福韋酯聯(lián)合治療YMDD 變異的CHB 患者，聯(lián)合用藥對其病毒和病情可起到控制作用，并具有較高的HBeAg 和HBsAg 陰轉(zhuǎn)率。另有研究結(jié)果顯示，PEG-IFNα-2a 的治療HBV 的效果優(yōu)于拉米夫定。單用PEG-IFNα-2a、與拉米夫定合用及單用拉米夫定，患者的HBeAg 血清陰轉(zhuǎn)率分別為32%、27%、19%;ALT 恢復(fù)正常的比例分別為41%、39%、28% 。 PEG-IFNα-2a 治療HBeAg 陰性的CHB 患者，療效較拉米夫定明顯，且停藥后24 周仍有效，而PEG-IFNα-2a 與拉米夫定的聯(lián)合應(yīng)用對治療后期的應(yīng)答率無明顯改善。

(3)與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用:對于乙型病毒性肝炎合并丙型病毒性肝炎成年患者，建議給予PEG-INF 和利巴韋林聯(lián)合治療。有研究發(fā)現(xiàn)，PEG-IFNα-2a 與利巴韋林聯(lián)合治療ALT 正常的丙型病毒性肝炎患者，其病毒學(xué)應(yīng)答率與ALT 升高的丙型病毒性肝炎患者相似，因此，對于ALT 正?；蜉p度升高的丙型病毒性肝炎患者，只要其丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)RNA 為陽性，也可進(jìn)行治療，但尚需積累更多病例做進(jìn)一步臨床研究。另外，PEG-IFN 聯(lián)合利巴韋林或新型免疫抑制劑，還可以提高HCV 相關(guān)性混合型冷球蛋白血癥(HCV-MC)的療效和安全性［10］。以上臨床研究結(jié)論尚需要大樣本的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。daclatasvir 是治療丙型病毒性肝炎的新藥，歐盟委員會2014 年批準(zhǔn)其聯(lián)合其他藥物治療成人慢性HCV 感染。研究結(jié)果顯示，使用daclatasvir 的同時(shí)，結(jié)合PEG-IFNα-2a和利巴韋林聯(lián)合治療12 或16 周后，對HCV 基因2、3 型患者有更好的抗病毒能力，能有效治愈感染。歐美和亞太相關(guān)指南(AASLD、EASL、APASL)推薦將PEG-IFNα-2b/α-2a 聯(lián)合口服利巴韋林作為慢性丙型病毒性肝炎的一線治療選擇。對ALT正常的HCV 感染患者，應(yīng)用此治療方案也有效，聯(lián)合治療48周后，50%的患者有持續(xù)應(yīng)答，耐受性與ALT 升高的HCV 感染患者相似;這一聯(lián)合用藥方案治療HCV 感染的效果，明顯優(yōu)于PEG-IFN 單藥及普通IFNα-2a 聯(lián)合利巴韋林治療，三者病毒持續(xù)應(yīng)答率分別為56%、30%、45%。國外進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，沒有足夠的證據(jù)表明，PEG-IFN 與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用比普通IFN 與利巴韋林的聯(lián)合應(yīng)用更能顯著增加持續(xù)病毒應(yīng)答患者的比例，且有一定的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前，由于缺少患者的療效反饋及不良反應(yīng)相關(guān)證據(jù)，PEG-IFNα-2a 對比PEGIFNα-2b 的臨床結(jié)果仍是未知的。

其他聯(lián)合用藥情況:如在PEG-IFNα-2a 治療CHB 期間聯(lián)合應(yīng)用乙肝疫苗，不僅能有效提高CHB 患者HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率和HBeAg 陰轉(zhuǎn)率，還能有效改善肝功能，可提高臨床療效［11］。

3.2 其他應(yīng)用

IFN(Ⅰ型)作為免疫調(diào)節(jié)劑，常用于多發(fā)性骨髓瘤的聯(lián)合化療，目前臨床常用的有IFNα-2a 和IFNα-2b;另外，以上IFN還可聯(lián)合化療藥用于治療慢性髓系白血病及其他放療、化療及手術(shù)的輔助治療。IFN 聯(lián)合放療治療膀胱癌，可減輕放射反應(yīng)，提高患者免疫功能。重組人IFNα-2a 和IFNα-2b 作為免疫治療藥物(細(xì)胞因子)用于腎細(xì)胞癌，均可取得較好療效，對膀胱癌、卵巢癌、晚期轉(zhuǎn)移性腎癌及胰腺惡性內(nèi)分泌腫瘤也有一定療效。IFN 與其他抗腫瘤藥合用可明顯提高療效，如與達(dá)卡巴嗪合用治療播散性惡性黑色素瘤療效較好;與多柔吡星合用治療卵巢癌、胰腺癌等表現(xiàn)有協(xié)同作用;氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合IFN 治療晚期胃腸道癌，特別是結(jié)腸癌和食管癌可獲得較高的總反應(yīng)率。另外，IFN 對由乳頭癌病毒引起的尖銳濕疣、單純皰疹病毒引起的角膜炎、鼻病毒引起的感冒以及帶狀皰疹等的防治效果較明顯。Ⅰ型IFN 聯(lián)合化療藥治療膽系腫瘤的有效性已得到臨床初步驗(yàn)證，但仍需要進(jìn)一步大樣本的臨床研究來加以證實(shí);Ⅱ型IFN 聯(lián)合鈣凋蛋白拮抗劑和米非司酮等抗膽系腫瘤的相關(guān)研究正在陸續(xù)開展［4］。

4 IFN 的不良反應(yīng)與安全用藥

4.1 不良反應(yīng)與防治

與核苷(酸)類似物相比，IFN 具有耐藥率低、療程有限和固定以及較高HBsAg 清除率的優(yōu)點(diǎn)，因而得到廣泛重視，但其不良反應(yīng)和有限的適應(yīng)證限制了其應(yīng)用。

4.1.1 流感樣癥狀:用藥后(注射IFN 2 ～5 h 內(nèi))，多數(shù)患者可出現(xiàn)流感樣癥狀，伴有發(fā)熱，體溫有時(shí)可達(dá)40 ℃，發(fā)熱時(shí)常伴頭痛、肌痛、乏力等，一般在發(fā)熱3 ～4 h 后自行退熱，注射IFN 3 ～5 次后大多數(shù)患者不再發(fā)熱。患者體溫超過39 ℃時(shí)，首先應(yīng)進(jìn)行物理降溫，部分高熱患者或關(guān)節(jié)、肌肉酸痛明顯者，可采用對乙酰氨基酚、布洛芬等解熱鎮(zhèn)痛藥對癥治療;亦可在注射IFN 前0.5 ～1.0 h 口服解熱鎮(zhèn)痛藥，以緩解癥狀［12］。

4.1.2 血液系統(tǒng)反應(yīng):中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少在IFN 治療中較為常見。約20%的患者可能出現(xiàn)白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)輕至中度減少(血小板計(jì)數(shù)可減少10% ～50%)，但極少引起感染或出血［13］。一般停藥后，可恢復(fù)至基線或正常水平，亦可用升白細(xì)胞藥治療以緩解癥狀。大劑量使用IFN可增加骨髓抑制的發(fā)生率，嚴(yán)重抑制骨髓造血功能時(shí)，可能增加感染及出血危險(xiǎn)。因此，用藥中應(yīng)密切觀察，及時(shí)處理，并予以糾正。當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少至0.75 ×109/L 時(shí)，應(yīng)及時(shí)減小用藥劑量;如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少至0.5 ×109/L 甚至以下時(shí)，應(yīng)停藥，并適當(dāng)應(yīng)用有升白細(xì)胞作用的藥物，如鯊肝醇等。PEG-IFN 較普通IFN 致血細(xì)胞減少更明顯。如血小板計(jì)數(shù)明顯快速下降，應(yīng)注意為自身免疫所致，可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。此外，還應(yīng)特別注意合并肝硬化者較易發(fā)生血小板計(jì)數(shù)減少，臨床應(yīng)加強(qiáng)觀察。

4.1.3 神經(jīng)、精神系統(tǒng)不良反應(yīng):發(fā)生率達(dá)13% ～60%，多為輕度神經(jīng)精神反應(yīng)，如乏力、嗜睡、虛弱等，一般不影響治療;癥狀嚴(yán)重者(≤10%)可明顯影響生活質(zhì)量，是導(dǎo)致IFN 治療終止的最常見原因;其他不良反應(yīng)包括眩暈、共濟(jì)失調(diào)、錐體外系癥狀、意識模糊、抑郁等;此外，較罕見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥包括癲癇樣發(fā)作、腦白質(zhì)病、動眼神經(jīng)麻痹及三叉神經(jīng)病變等。有研究發(fā)現(xiàn)，不同類型的病性改善療法，對于多發(fā)性神經(jīng)硬化的患者也許能改善某些方面的認(rèn)知功能，IFNβ-1a 和IFNβ 治療多發(fā)性神經(jīng)硬化的患者，比IFNβ-1b 更利于解決某些認(rèn)知功能障礙［14］。輕度的神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，無需停藥;對慢性丙型病毒性肝炎患者因IFN 治療引發(fā)的抑郁，建議采用5-羥色胺再攝取抑制劑治療，如口服帕羅西汀1 日20 mg，能有效緩解抑郁癥狀。但當(dāng)患者有嚴(yán)重的精神系統(tǒng)癥狀，如有自殺傾向或曾發(fā)生過自殺行為，應(yīng)及時(shí)停用IFN 。IFN 的外周神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)也曾見報(bào)道，表現(xiàn)為麻木及末梢感覺障礙等，但發(fā)生率較低。對于治療過程中出現(xiàn)的周圍神經(jīng)病及神經(jīng)血管病，一般停用IFN 后癥狀可自行緩解，嚴(yán)重時(shí)可采用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療。

4.1.4 自身免疫性疾病:患者接受IFN 治療時(shí)，有時(shí)會檢測到抗甲狀腺球蛋白抗體及抗微粒體抗體等自身抗體，患者可發(fā)生自身免疫性甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥或甲狀腺炎，停用IFN 后，多數(shù)患者甲狀腺功能恢復(fù)正常;罕見系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎、抗磷脂綜合征及胰島素依賴性糖尿病等發(fā)生。治療前即檢測到甲狀腺抗體呈陽性的患者，在接受IFN治療后容易發(fā)生甲狀腺疾病。因此，應(yīng)用IFN 治療的過程中，必要時(shí)需進(jìn)行自身免疫性疾病相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測。同時(shí)，應(yīng)注意觀察與甲狀腺功能變化相關(guān)的臨床表現(xiàn)，如過度疲乏等。發(fā)生甲狀腺功能低下時(shí)，需給予甲狀腺素替代治療，但不必停用IFN。

4.1.5 腎功能受損:接受IFN 治療者常發(fā)生亞臨床腎臟功能改變，包括輕度蛋白尿、尿白細(xì)胞增多、鏡下血尿，以及血肌酐、尿素氮及尿酸水平升高等?；颊咄ǔo臨床癥狀，但偶可發(fā)生危及生命的嚴(yán)重腎臟病變，包括少尿或非少尿性急性腎衰竭、腎病綜合征或溶血尿毒綜合征。從開始接受IFN 治療到發(fā)生腎臟不良反應(yīng)一般為1 個(gè)月～6 年不等，大多數(shù)患者停用IFN后，腎功能可自行恢復(fù)或需要短期透析治療，但部分患者腎功能不能完全恢復(fù)［15］。

4.1.6 其他:(1)脫發(fā):約80%以上的患者在長期用藥后有不同程度的脫發(fā);(2)肺病:包括間質(zhì)性肺病和肺泡病等，臨床表現(xiàn)為咳嗽，甚至呼吸困難;(3)眼病:包括結(jié)膜下出血、視網(wǎng)膜出血和棉絮樣滲出斑點(diǎn)等，發(fā)生率較高，特別是合并糖尿病和高血壓病時(shí)，提示此類患者使用IFN 時(shí)應(yīng)進(jìn)行眼科檢查;(4)心血管系統(tǒng)不良反應(yīng):可引發(fā)冠心病、心律失常，加重心肌缺血或誘發(fā)心絞痛等;(5)胃腸道反應(yīng):可導(dǎo)致食欲不振、體質(zhì)量減輕，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等;(6)肝損害:多為自身免疫性肝炎所致;(7)過敏反應(yīng):多數(shù)為蕁麻疹、斑丘疹和口唇皰疹，少數(shù)為血清病樣反應(yīng)，個(gè)別可見過敏性休克。

4.2 安全用藥應(yīng)注意的問題

4.2.1 藥物相互作用與配伍禁忌:潑尼松或其他糖皮質(zhì)激素有降低IFN 生物活性的作用。IFN 通過降低肝酶CYP 的活性而抑制茶堿代謝，兩藥合用可使茶堿血藥濃度升高，如需合用，應(yīng)減少茶堿的劑量。IFN 與其他由肝臟代謝的茶堿衍生物之間也可能存在類似相互作用，需引起注意。使用IFN 后4 ～5 d內(nèi)應(yīng)避免接種弱毒活疫苗，滅活疫苗可與IFN 同時(shí)使用，但必須避免混合注射。稀釋IFN 應(yīng)用滅菌的注射用水或0.9%氯化鈉注射液，不應(yīng)使用酸堿性溶液和葡萄糖氯化鈉注射液作為稀釋液，否則會導(dǎo)致減效或失效。另外，使用IFN 時(shí)應(yīng)慎用安眠藥及鎮(zhèn)靜劑。

4.2.2 禁用與慎用:妊娠期婦女、有精神病史的乙型病毒性肝炎患者(如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇患者、未戒斷的酗酒或吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病患者(如干燥綜合征等)、失代償期肝硬化患者(晚期肝硬化，有過腹水、上消化道出血等并發(fā)癥)、有癥狀的心臟病患者、治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0 ×109/L 和治療前血小板計(jì)數(shù)＜5.0 ×1010/L 的患者等，應(yīng)禁用IFN。心肌梗死、重癥高血壓病、腦血管疾病、甲狀腺疾病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病患者等須慎用IFN。

4.2.3 其他:臨床醫(yī)務(wù)人員在應(yīng)用IFN 治療HBV 感染時(shí)，需根據(jù)患者的免疫學(xué)應(yīng)答實(shí)施或調(diào)整個(gè)體化治療方案，以優(yōu)化HBV 患者的抗病毒治療，從而提高應(yīng)答率、減少不良反應(yīng)及降低治療費(fèi)用。同時(shí)，醫(yī)師處方與藥師調(diào)配處方時(shí)，應(yīng)避免各型IFN 之間的替代混用，確保IFN 的正確使用，充分發(fā)揮其療效。

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