卒中后中樞神經(jīng)痛的研究進(jìn)展

孫凡龍，王娥娥，梁余斌 綜述，姜亞軍 審校

疼痛是卒中最麻煩的后遺癥之一。疼痛的最常見(jiàn)部位為肩部。這種關(guān)節(jié)的疼痛經(jīng)常是由于嚴(yán)重的上肢偏癱導(dǎo)致肩部肌肉的固定和收縮導(dǎo)致的。最近的一項(xiàng)研究表明，卒中患者肩痛發(fā)病率52%，其他部位疼痛55%。除了外周原因，腦組織本身病變也是卒中患者疼痛的重要原因。這種“中樞性疼痛”的發(fā)病機(jī)制尚不明確，且治療效果不佳。因此，需要對(duì)其發(fā)病機(jī)制，治療方法等進(jìn)一步的研究。

1 中樞神經(jīng)痛(CPSP)概念

目前對(duì)中樞性疼痛尚無(wú)統(tǒng)一的定義，概念也眾說(shuō)不一。一般認(rèn)為，中樞性疼痛是指原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變所引起的疼痛，累及的主要部位是中樞系統(tǒng)或脊髓，其發(fā)作通常遲于誘發(fā)因素之后。一些學(xué)者把它描述為患者伴有不同程度偏癱卒中后的中樞神經(jīng)疼痛綜合征，它以疼痛和感覺(jué)異常為特征。

自從Edinger［1］于1891 年提出CPSP 的概念已經(jīng)有123年的歷史，根據(jù)他研究的24 例卒中患者提出患者在卒中康復(fù)期經(jīng)常發(fā)生疼痛和對(duì)刺激的高敏感性。［1，2］時(shí)隔47 年之后，Riddoch 更詳細(xì)地描述了中樞性疼痛的特點(diǎn)，并定義為“中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部病變導(dǎo)致的自發(fā)疼痛及對(duì)刺激的痛覺(jué)過(guò)度，包括令人不適的感覺(jué)遲鈍”。由于疼痛是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能異常或損傷導(dǎo)致的，因此CPSP 屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常導(dǎo)致的慢性疼痛。

2 CPSP 流行病學(xué)

卒中是CPSP 最主要的原因之一，其它原因還有腫瘤，感染，多發(fā)性硬化，創(chuàng)傷等原因［3］。卒中患者中，CPSP 是一個(gè)相對(duì)少見(jiàn)的癥狀，發(fā)病率1%～12%［4］。隨著人口老齡化，將來(lái)這個(gè)問(wèn)題會(huì)更嚴(yán)重。到2025 年由于老年人口的增加，腦卒中患者可能每年增加1.5 億人［5］，腦卒中后的慢性疼痛在患者中的發(fā)生率在11%到55%［6，7］。2013 年發(fā)表在卒中雜志上的一片文章對(duì)15754 例卒中患者調(diào)查顯示有1665 例患者伴有新發(fā)的卒中后慢性疼痛，發(fā)病率達(dá)10.6%。［8］此外，由于疼痛常常持續(xù)存在，治療效果欠佳，將更加影響患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致自殺可能。

3 臨床特點(diǎn)

卒中后疼痛的發(fā)生大部分可能在卒中后6 m 內(nèi)，也有些病例是在卒中后數(shù)年發(fā)生的［9］。卒中后痛病程久，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，難以治愈，往往臨床上的患者經(jīng)治療也無(wú)明顯效果，或是疼痛持續(xù)存在。疼痛最常見(jiàn)的部位是肩部，有報(bào)道其占卒中后痛患者的30%～40%［10］，其主要部位是已經(jīng)發(fā)生腦血管損傷的位置所對(duì)應(yīng)軀體的部位為主。疼痛可以是自發(fā)的或者是誘發(fā)的，而前者更常見(jiàn)，有報(bào)道顯示占患者的85%［11］。在一些研究［12］中發(fā)現(xiàn)腦干和丘腦部位的卒中比其他部位的卒中后疼痛更加劇烈。然而丘腦卒中和丘腦外側(cè)卒中后痛在臨床中是無(wú)法辨別的［13］。CPSP 常被描述為燒灼感、疼痛、擠壓、針刺、寒冷、撕裂感［9］，這些癥狀常會(huì)隨著寒冷的環(huán)境、心理壓力、熱度、疲勞或身體運(yùn)動(dòng)而加劇。在延髓外側(cè)梗死的病灶影響同側(cè)面部和對(duì)側(cè)軀干或四肢。半身疼痛的患者多見(jiàn)于丘腦梗死的患者［8］。幾乎所有神經(jīng)性疼痛都是感覺(jué)的低敏感性和超敏反應(yīng)的互相影響的結(jié)果。

事實(shí)上，CPSP 的臨床特征類(lèi)似于其他的中樞和外周神經(jīng)性疼痛綜合征［14，15］不同的神經(jīng)性疼痛可能有一個(gè)共同的或重疊的機(jī)制。然而，在腦部病變，其病理生理機(jī)制的基本模式可以根據(jù)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中損傷部位的不同而區(qū)分。在中樞性疼痛潛在的基本機(jī)制中，丘腦被認(rèn)為是一個(gè)重要的組成部分［16］。我們認(rèn)為丘腦腹后外側(cè)核是重要的感覺(jué)通路的中繼站，半身感覺(jué)異常是丘腦卒中最典型的表現(xiàn)［17］。在一項(xiàng)研究中82%的丘腦腹后外側(cè)核卒中患者伴有CPSP，［18］其中不直接涉及丘腦病變的中樞性疼痛患者，丘腦可能也將受到牽連［19］。

其他可能產(chǎn)生CPSP 的部位可能有豆?fàn)詈俗渲?、皮質(zhì)卒中、延髓卒中。輕偏癱是豆?fàn)詈俗渲凶钪匾纳窠?jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重輕偏癱患者常出現(xiàn)卒中后出現(xiàn)肩痛。豆?fàn)詈俗渲信紶枙?huì)產(chǎn)生突出的感覺(jué)障礙，導(dǎo)致CPSP，其相關(guān)病變多位于后側(cè)面，涉及內(nèi)囊后肢的背側(cè)部分，可能損傷上行的丘腦皮質(zhì)感覺(jué)束。島葉、頂葉、頂蓋部的卒中也能引起CPSP。一項(xiàng)研究［20］中發(fā)現(xiàn)顯著淺感覺(jué)損傷(DIPS)與頂蓋部和島葉皮質(zhì)病變相關(guān)，顯著皮質(zhì)感覺(jué)損傷(DICS)與影響中央后回的病變相關(guān)，這些結(jié)果證實(shí)了島葉、頂蓋部病變與淺感覺(jué)損傷相關(guān)，且發(fā)展為CPSP。延髓外側(cè)梗死(LMI)患者最重要的臨床特征之一是感覺(jué)缺損，發(fā)病率超過(guò)90%［21］，感覺(jué)癥狀是LMI 除頭暈、吞咽困難以外最常見(jiàn)的后遺癥。MacGowan 等［21］人報(bào)道LMI 患者中25%發(fā)生CPSP。

4 病理生理機(jī)制

CPSP 發(fā)病機(jī)制尚不明確，以前的一些學(xué)者認(rèn)為是受損感覺(jué)通路的過(guò)度興奮、中樞抑制通路受損，或二者都有。丘腦被認(rèn)為在產(chǎn)生這種神經(jīng)改變中起重大作用。Casey 提出丘腦的一些神經(jīng)元的過(guò)度激活是產(chǎn)生CPSP 必需的［22］。根據(jù)神經(jīng)元的過(guò)度激活理論，丘腦中間神經(jīng)元(TI)和腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(BRF)正常地抑制了丘腦中繼神經(jīng)元(TRN)的活化，而脊髓激活了TI 和BRF。因此，脊髓病變可以通過(guò)激活TI 和BRF 而過(guò)度激活TRN。丘腦病變可直接破壞抑制TRN 的TI或丘腦中繼神經(jīng)核，從而增加TRN 的活化。［23］對(duì)CPSP 患者的微電極記錄顯示:在一些CPSP 患者的丘腦外側(cè)和中間核的傳入神經(jīng)會(huì)有自發(fā)性異常的放電。［24］.丘腦神經(jīng)元大量的異常放電導(dǎo)致了丘腦正常活動(dòng)的顯著缺乏。［25］丘腦中也許沒(méi)有大的波動(dòng)，反而不正常的偶然和異步的多點(diǎn)持續(xù)活動(dòng)導(dǎo)致丘腦活動(dòng)的全面下降，這點(diǎn)已經(jīng)由PET 掃描的低代謝率和SPECT 的灌注不足證實(shí)。使用SPECT 和PET 已發(fā)現(xiàn)異常性疼痛的發(fā)生時(shí)期，丘腦機(jī)能是亢進(jìn)的。然而，疼痛緩解過(guò)程中丘腦的代謝活動(dòng)是上升的。［26］這說(shuō)明丘腦血供發(fā)生改變后導(dǎo)致的丘腦神經(jīng)元的過(guò)度興奮或自發(fā)放電是引起CPSP 的可能機(jī)制。在丘腦中不同部位的損傷和不同的異常性疼痛是相關(guān)的，但目前還沒(méi)有足夠的、有力的資料來(lái)證明這一點(diǎn)。在CPSP 患者中，脊髓丘腦或丘腦皮質(zhì)傳入通路的神經(jīng)元的損傷導(dǎo)致了感覺(jué)的減退或是喪失，而且自發(fā)性或誘發(fā)性疼痛和傳入神經(jīng)阻滯的丘腦或皮質(zhì)高興奮的泛化是相關(guān)的［27］。雖然大多數(shù)CPSP 患者存在脊髓丘腦感覺(jué)功能損害，但丘腦感覺(jué)系統(tǒng)異常的同樣會(huì)產(chǎn)生長(zhǎng)期的疼痛癥狀。有觀點(diǎn)認(rèn)為疼痛癥狀是由于影響中間通路病變的去抑制而導(dǎo)致的。脊髓網(wǎng)狀丘腦感覺(jué)通路可能是調(diào)解這兩種主要感覺(jué)系統(tǒng)(脊髓丘腦系統(tǒng)、丘腦系統(tǒng))的主要樞紐。在伴有CPSP 的延髓梗死時(shí)，延髓內(nèi)兩種感覺(jué)通路互相分離，脊髓丘腦感覺(jué)通路在外側(cè)，而丘腦系統(tǒng)通路在內(nèi)側(cè)。通過(guò)比較延髓外側(cè)梗死(LMI)和延髓內(nèi)側(cè)梗死(MMI)引起的感覺(jué)后遺癥，我們可以發(fā)現(xiàn)與MMI 相比，LMI 引起的CPSP 經(jīng)常為遲發(fā)，更多地被描述為燒灼感或寒冷，且更會(huì)因寒冷刺激而加重［28］。這些發(fā)現(xiàn)表明脊髓丘腦束和丘系損傷均能產(chǎn)生CPSP，但是其病理機(jī)制不同。我們可以推測(cè)隨脊髓丘腦束損傷發(fā)生的CPSP 是通過(guò)脊髓丘腦通路不完全破壞的過(guò)度抑制與固定中樞神經(jīng)元的自發(fā)性放電相關(guān)的。在伴有CPSP 的延髓梗死時(shí)，延髓內(nèi)兩種感覺(jué)通路互相分離，脊髓丘腦感覺(jué)通路在外側(cè)，而丘腦系統(tǒng)通路在內(nèi)側(cè)［12］。這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明脊髓丘腦束和丘腦系統(tǒng)損傷均能產(chǎn)生CPSP，而且初始的脊髓丘腦感覺(jué)缺損的嚴(yán)重性預(yù)測(cè)了CPSP，說(shuō)明脊髓丘腦束損傷的分級(jí)是反饋輸入強(qiáng)度的標(biāo)志物，而且脊髓網(wǎng)狀丘腦系統(tǒng)可能是超敏反應(yīng)的介質(zhì)。Tasker 和學(xué)者們以前提供的證據(jù)［29］表明脊髓丘腦和鄰近脊髓網(wǎng)狀丘腦束是相關(guān)的，前者的去傳入致使正常不興奮的丘腦網(wǎng)狀系統(tǒng)產(chǎn)生應(yīng)答刺激，從而引起痛苦的感覺(jué)。因此，可能MMI 丘腦系統(tǒng)損傷經(jīng)由網(wǎng)狀丘腦系統(tǒng)不抑制脊髓丘腦系統(tǒng)，最終產(chǎn)生脊髓丘腦感覺(jué)的超敏反應(yīng)。與疼痛產(chǎn)生有關(guān)的潛在的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的可能區(qū)域是皮質(zhì)前回(ACC)。正常人對(duì)疼痛刺激的反應(yīng)ACC 局部血流量增加［30］。在一項(xiàng)使用PET的研究中，應(yīng)用冷或電刺激LMI 患者患肢后，Peyron 等發(fā)現(xiàn)對(duì)側(cè)丘腦、顱頂區(qū)域血流量增加、扣帶回血流量減少［30］。在后來(lái)的研究結(jié)果都說(shuō)明島葉皮質(zhì)的激活也許和CPSP 的產(chǎn)生有關(guān)。

在臨床中，敏化可以通過(guò)繪制出敏化區(qū)域和精神軀體量化的閾值和刺激的響應(yīng)函數(shù)來(lái)評(píng)估它。目前的PET 和SPECT 方法還不能分辨出丘腦中細(xì)小的結(jié)構(gòu)。因此，有必要使用其他的程序來(lái)評(píng)估這種痛覺(jué)過(guò)敏，例如磁共振的功能成像或是丘腦中遞質(zhì)的藥理學(xué)檢測(cè)等。

5 CPSP 的治療

CPSP 的治療目前有藥物治療和非藥物治療。臨床上許多藥物已經(jīng)用于治療CPSP，它們通過(guò)調(diào)節(jié)腎上腺素，5-羥色胺，氨基丁酸，谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)等遞質(zhì)而控制CPSP 的發(fā)作。阿米替林是第一個(gè)在CPSP 患者雙盲、安慰劑對(duì)照交叉試驗(yàn)中被證實(shí)有效的藥物，被作為CPSP 治療的一線藥物。疼痛嚴(yán)重的患者用阿米替林經(jīng)常是部分有效或是當(dāng)藥物大劑量(100 mg/d)使用時(shí)才有效，但藥物的副作用(口干、尿潴留、嗜睡)，是老年人常常不能忍受的［31］。在拉莫三嗪的安慰劑對(duì)照組的數(shù)據(jù)分析后，得出拉莫三嗪對(duì)于治療CPSP 有良好的耐受性和有效性。［32］目前已經(jīng)證明加巴噴丁對(duì)神經(jīng)疼痛綜合征有良好的耐受性和有效性［33］，并且和其它藥物相比副作用相對(duì)較小［34］。因此，臨床上可以把阿米替林和拉莫三嗪作為治療CPSP 的首選藥物，加巴噴丁可以作為二線用藥［35］。對(duì)于頑固性，難治性CPSP，氯胺酮可能有效，還可以選擇非藥物治療［36］。

非藥物治療適用于對(duì)藥物治療產(chǎn)生耐藥的CPSP 患者，包括腦深部刺激(DBS)，運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激(MCS)，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)。目前臨床上一些患者已經(jīng)獲益于rTMS 和DBS 的治療方法。綜上所述，CPSP 是卒中后難以治療的后遺癥，目前對(duì)卒中后中樞性疼痛的機(jī)制尚無(wú)定論，也無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且近年來(lái)其發(fā)病率有上升的趨勢(shì)，但得到治療的比例卻很低，而且療效欠佳。目前臨床上可以把阿米替林和拉莫三嗪作為治療cpsp 的首選藥物，加巴噴丁可以作為二線用藥。近些年許多通過(guò)降低神經(jīng)元興奮性的治療在臨床中得到了肯定的療效。因此，通過(guò)抑制中樞神經(jīng)的興奮性可能是未來(lái)治療CPSP 的趨勢(shì)。

［1］Edinger L.Giebt es central antstehender Schmerzen［J］?Dtsch Z Nervenheilk，1891，1:262-282.

［2］Déjerine J，Roussy G.Le syndrome thalamique［J］.Rev Neurol(Paris)，1906，14:521-532.

［3］Yezierski RP.Spinal cord injury:a model of central neuropathic pain［J］.Neurosignals，2005，14:182-193.

［4］Lundstrom E，Smits A，Terent A，et al.Risk factors for stroke-related pain 1 year after first-ever stroke［J］.Eur J Neurol，2009，16:188-193.

［5］Riddoch G.The clinical features of central pain I［J］.Lancet，1938，231:1093-1098.

［6］Sackley C，Brittle N，Patel S，et al.The prevalence of joint contractures，pressure sores，painful shoulder，other pain，falls，and depression in the year after a severely disabling stroke［J］.Stroke，2008，39:3329-3334.

［7］Kuptniratsaikul V，Kovindha A，Suethanapornkul S.Complications during the rehabilitation period in Thai patients with stroke:a multicenter prospective study［J］.Am J Phys Med Rehabil，2009，88:92-99.

［8］Pro FESS.Trial chronic pain syndromes after ischemic stroke［J］.Stroke，2013;44:1238-1243.

［9］Lundstrm E，Smits A，Terent A，et al.Risk factors for stroke-related pain 1 year after first-ever stroke［J］.Eur J Neurol，2009，6:88-93.

［10］Lindgren I，J nsson AC，Norrving B，Lindgren A.Shoulder pain after stroke:a prospective population-based study［J］.Stroke，2007，38:343-348.

［11］Boivie J，Leijon G，Johansson I.Central post-stroke pain-a study of the mechanisms through analyses of the sensory abnormalities［J］.Pain，1989，37:173-185.

［12］Greenspan JD，Ohara S，Sarlani E，et al.Allodynia in patients with post-stroke central pain(CPSP)studied by statistical quantitative sensory testing within individuals［J］.Pain，2004，109:357-366.

［13］Misra UK，Kalita J，Kumar B.A study of clinical，magnetic resonance imaging，and somatosensory-evoked potential in central poststroke pain［J］.J Pain，2008，9:1116-1122.

［14］Svendsen KB，Jensen TS，Hansen HJ，et al.Sensory function and quality of life in patients with multiple sclerosis and pain［J］.Pain，2005，114:4734-4781.

［15］Attal N，F(xiàn)ermanian C，F(xiàn)ermanian J.Neuropathic pain:are there distinct subtypes depending on the aetiology or anatomical lesion［J］?Pain，2008，138:343-353.

［16］Dostrovsky JO.Role of thalamus in pain［J］.Prog Brain Res，2000，129:245-257.

［17］David Bowsher.Allodynia in Relation to Lesion Site in Central Post-Stroke Pin［J］.Journal of Pain，2005，(6):736-740.

［18］Kim JS.Pure sensory stroke.Clinical-radiological correlates of 21 cases［J］.Stroke，1992，23:983-987.

［19］Zhao P，Waxman SG，Hains BC.Modulation of thalamic nociceptive processing after spinal cord injury through remote activation of thalamic microglia by cysteine cysteine chemokine ligand 21［J］.J Neurosci，2007，27:8893-8902.

［20］Craig AD，Chen K，Bandy D，et al.Thermosensory activation of insular cortex［J］.Nat Neurosci，2000，3:184-190.

［21］MacGowan DJ，Janal MN，Clark WC，et al.Central poststroke painand Wallenberg’s lateral medullary infarction:frequency，character，and determinants in 63 patients［J］.Neurology，1997，49:120-155.

［22］Casey KL，Beydoun A，Boivie J，et al.Laser-evoked cerebral potentials and sensory function in patients with central pain［J］.Pain，1996，64:485-491.

［23］Peyron R，Garcia-Larrea L，Gregoire MC，et al.Allodynia after lateral-medullary(Wallenberg)infarct.A PET study［J］.Brain，1998，121:345-356.

［24］Jeanmonod D，Magnin M，Morel A.Low-threshold calcium spike bursts in the human thalamus［J］.Common Physiopathology for Sensory，Motor and limbic.

［25］Lenz FA，Kwan HC，Martin R.Characteristics of somatotopic organization and spontaneous neuronal activity in the region of the thalamic principal sensory nucleus in patients with spinal cord transection［J］.J Neurophysiol，1994，72(4):1570-1587.

［26］Peyron R，Garcia-larrea l，deiber MP.Cinottiarea in the treatment of central pain:electricalophysiological stimulation and pet study［J］.Pain，1995，62:275-286.

［27］Vestergaard K.Grethe anddersen sensory abnormalities in consecutive，unselected patients with central post-stroke pain［J］.Pain，1995，62:177-186.

［28］Wasner G，Lee BB，Engel S，et al.Residual spinothalamic tract pathways predict development of central pain after spinal cord injury［J］.Brain，2008，131:2387-2400.

［29］IASP Task Force on Taxonomy.Part III:Pain terms，a current list with definitions and notes on usage［A］.In:Merskey H，Bogduk N，eds.Classification of chronic pain［M］.2nd edn.Seattle，IASP Press，1994.209-214.

［30］Craig AD，Bushnell MC.The thermal grill illusion:unmasking the burn of cold pain［J］.Science，1994，265:252-255.

［31］Leijon G，Boivie J.Central post-stroke pain:a controlled trial of amitriptylinc and carbamazcpinc［J］.Pain，1989，36:27-36.

［32］Vestergaard K，Andersen G，Gottrup H，et al.Lamotriginc for central poststroke pain.A randomized controlled trial［J］.Neurology，2001，56:184-190.

［33］Chen B，Stitik TP，F(xiàn)oye PM，et al.DeLisa JA.Central post-stroke pain syndrome:yet another use for gabapentin［J］?Am J Phys Med Rehabil，2002，81(9):718-720.

［34］Hansson P.Post-stroke pain case study:clinical characteristics，therapeutic options and long-term follow-up［J］.Neurology，2004，11(1):22-30.

［35］Kumar B，Kalita A，Kumar G，et al.Central post stroke pain:a review of pathophysiology and treatment［J］.Anesth Analg，2009，108(5):1645-1657.

［36］Vick PG，Lamer TJ.Treatment of central post-stroke pain with oral ketamine［J］.Pain，2001，92(1-2):311-313.