NMDA 受體在HIV 相關(guān)認(rèn)知功能障礙發(fā)病機(jī)制及治療靶點(diǎn)中的作用

李 珊，陳恩德綜述，周 燕審校

人類免疫缺陷病毒(HIV)相關(guān)認(rèn)知功能障礙(HIV-associated neurocognitive disorders，HAND)在艾滋病(AIDS)患者中的發(fā)生率為30%～50%［1］。疾病的癥狀輕重不一，臨床上可根據(jù)患者神經(jīng)學(xué)和行為學(xué)功能表現(xiàn)以及結(jié)合神經(jīng)心理測(cè)試結(jié)果［2］，將該病分為無(wú)癥狀性神經(jīng)認(rèn)知損害(ANI)、輕度神經(jīng)認(rèn)知紊亂(MND)和HIV 相關(guān)癡呆癥(HAD)。其中HAD 是HAND 中最嚴(yán)重的后果，是引起AIDS 死亡的危險(xiǎn)因素。HAND 患者可出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)和行為異常，嚴(yán)重威脅患者的生命安全和生活質(zhì)量。

NMDA 受 體(N-methyl-D-aspartate receptors，NMDA 受體)是哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中重要的離子通道型谷氨酸受體，它的異常改變被認(rèn)為是HAND 的發(fā)病機(jī)制之一。目前認(rèn)為，HIV 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)釋放的病毒蛋白如Tat，Gp120，能夠過(guò)度激活NMDA 受體從而損傷神經(jīng)。此外，突觸外NMDA 受體在神經(jīng)興奮毒性方面具有重要作用，它的異常激活涉及到老年性癡呆如阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)、亨廷頓病(Huntington disease)等疾病的發(fā)病過(guò)程［3］。因此NMDA 受體尤其是突觸外NMDA 受體的引入，將為HAND 發(fā)病機(jī)制的研究以及疾病的治療靶點(diǎn)提供一個(gè)新的思路。

1 HAND 的毒素來(lái)源

HIV 不易通過(guò)血腦屏障(BBB)，它首先與淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上的趨化因子受體5(CCR5)和趨化因子受體4(CXCR4)結(jié)合，再伴隨這些細(xì)胞進(jìn)入CNS［4］。此外，游離HIV 顆粒也可通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)依賴性胞飲作用滲入腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而上調(diào)細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá)，增加游離HIV 顆粒和感染的單核巨噬細(xì)胞進(jìn)入CNS。巨噬細(xì)胞跨過(guò)BBB 進(jìn)入CNS 后，釋放病毒顆粒并將其播散到鄰近的小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞［5］。然而HIV 并不感染神經(jīng)細(xì)胞，原因可能是神經(jīng)細(xì)胞膜表面不表達(dá)HIV 感染所必需的CD4 分子。被HIV 感染的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放HIV 病毒蛋白如Tat、gp120，或促使受感染細(xì)胞內(nèi)HIV 進(jìn)一步復(fù)制，或激活鄰近細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量的細(xì)胞因子、自由基、一氧化氮(NO)、類花生酸類物質(zhì)(AA)、血小板活化因子(PAF)和氨基酸等神經(jīng)毒性分子，這些效應(yīng)分子以復(fù)雜的形式相互作用，干擾神經(jīng)元賴以生存的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、功能的異常改變。

2 HIV-1 與NMDA 受體的聯(lián)系

2.1 HIV-1 引起谷氨酸系統(tǒng)紊亂 谷氨酸由突觸前膜釋放后主要作用于突觸后膜的NMDA 受體，并且氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能夠使突觸間隙的谷氨酸保持在正常濃度。當(dāng)HIV-1感染巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞后，可從兩方面引起谷氨酸系統(tǒng)的紊亂。一方面，被感染細(xì)胞釋放的神經(jīng)毒性物質(zhì)可直接或間接引起細(xì)胞內(nèi)谷氨酸的釋放增多，后者過(guò)度激活NMDA 受體從而介導(dǎo)興奮毒性作用;另一方面，星形膠質(zhì)細(xì)胞被HIV-1 感染后，興奮性谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1 型(EAAT1)和2 型(EAAT2)的表達(dá)下降，減弱了其對(duì)胞外谷氨酸重吸收的能力。而HAND 患者體內(nèi)約有19%的星形膠質(zhì)細(xì)胞被HIV-1 感染［6］，HIV-1 病毒蛋白在這些細(xì)胞里積累，增加炎癥趨化因子、細(xì)胞因子和谷氨酸的合成和釋放而造成對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷。

2.2 Tat 蛋白激活NMDA 受體 Tat 蛋白是HIV-1 病毒基因組編碼的一種堿性蛋白分子，由感染HIV-1 的T 細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞釋放。HIV-1 侵入細(xì)胞后，反式激活病毒RNA的轉(zhuǎn)錄以生成完整的mRNA。研究發(fā)現(xiàn)，Tat mRNA 含量在HAD 患者體內(nèi)有所增高［7］。此外，Tat 蛋白顯著增加星形膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的釋放，并能夠被HIV-1 感染的細(xì)胞分泌，穿過(guò)細(xì)胞膜到達(dá)患者的血清、腦脊液和大腦，并能改變非感染細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，促進(jìn)艾滋病的發(fā)生和發(fā)展［8］。Tat 蛋白能夠結(jié)合到低密度脂蛋白的受體關(guān)聯(lián)蛋白(receptor-related protein，LRP)，激活NMDA 受體［7］，并可促進(jìn)NMDA 受體NR2A 和NR2B 磷酸化，導(dǎo)致受體持續(xù)興奮［9］，增加Ca2+內(nèi)流，激活神經(jīng)元一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，nNOS)，最終引起神經(jīng)元損傷或凋亡。LRP 的形成以及NMDA 受體、nNOS 的激活，是Tat 蛋白引起細(xì)胞凋亡的早期過(guò)程［10］。此外，Tat 蛋白能夠致敏神經(jīng)細(xì)胞［3］，使正常濃度的谷氨酸也能夠產(chǎn)生顯著的興奮毒性和細(xì)胞內(nèi)Ca2+的紊亂。另一方面，在HIV-1 感染的神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)物中，NMDA 受體拮抗劑MK-801 能夠阻斷Tat 引起的鈣離子內(nèi)流增加和神經(jīng)細(xì)胞死亡［9］。

2.3 Gp120 激活NMDA 受體 Gp120 是一種強(qiáng)烈的神經(jīng)毒素，位于HIV-1 包膜糖蛋白Gp160 的基因編碼，其前體為Gp160，經(jīng)蛋白酶裂解成Gp120 和Gp41。Gp120 能夠促進(jìn)HIV-1 經(jīng)由CD4 受體上的CCR5 和CXCR4 受體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)［4］。Gp120 結(jié)合到巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞后，引起細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和類花生酸類物質(zhì)等神經(jīng)毒素，直接或間接激活NMDA 受體。Gp120 也能誘發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞鈣離子內(nèi)流并且增加細(xì)胞外單信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)的磷酸化，從而導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的活化［11］;還可通過(guò)氧化細(xì)胞膜上的鞘磷脂水解酶，擴(kuò)大神經(jīng)元樹突上脂筏的結(jié)構(gòu)，改變NMDA 受體的空間結(jié)構(gòu)和密度來(lái)激活受體活性，直接提高神經(jīng)元上NMDA 受體的Ca2+內(nèi)流。此外，Gp120 還可以影響星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取谷氨酸并阻斷神經(jīng)元谷氨酰胺的供給［12］。而谷氨酰胺參與受體的運(yùn)輸和表達(dá)，與突觸的活性有關(guān)，它的減少將影響到患者的學(xué)習(xí)和記憶能力，引起記憶缺陷。

2.4 其他HIV-1 蛋白激活NMDA 受體 HIV-1 的其他蛋白如Gp160、Gp41 和R 病毒蛋白等，也被認(rèn)為能夠引起谷氨酸系統(tǒng)的紊亂。其中Gp41 可促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放谷氨酸，而且釋放谷氨酸的效應(yīng)可能強(qiáng)于Gp120［12］，這表明該蛋白能促成HIV 感染引起的興奮毒性效應(yīng)。Gp160 是Gp120的前體物質(zhì)，也能夠誘導(dǎo)NMDA 受體改變細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，發(fā)揮神經(jīng)毒性［13］。R 病毒蛋白轉(zhuǎn)基因鼠在皮質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)顯示高水平的谷氨酸和低水平的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，且能夠激活星形膠質(zhì)細(xì)胞的死亡信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［14］。

3 NMDA 受體在HAND 中的興奮毒性效應(yīng)

3.1 NMDA 受體特性 根據(jù)細(xì)胞表面受體的分布特點(diǎn)，NMDA 受體可分為突觸內(nèi)、突觸旁和突觸外三類。突觸內(nèi)NMDA 受體位于突觸后致密區(qū)，結(jié)合來(lái)自突觸前囊泡釋放的突觸內(nèi)谷氨酸;突觸旁NMDA 受體位于突觸旁區(qū)域，當(dāng)突觸前膜接受較強(qiáng)的刺激，釋放更多的谷氨酸時(shí)發(fā)生反應(yīng);在生理情況下，突觸外NMDA 受體對(duì)突觸內(nèi)釋放的谷氨酸幾乎不能產(chǎn)生反應(yīng)［15］。Hardingham 等［3］指出，鈣離子經(jīng)激活的突觸內(nèi)NMDA 受體進(jìn)入細(xì)胞，誘導(dǎo)環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)水平上調(diào)，腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)表達(dá)增加，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng);而突觸外NMDA 受體的激活則下調(diào)CREB 水平，使得BDNF 表達(dá)降低，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。此后大量的研究表明突觸內(nèi)、外NMDA 受體在基因表達(dá)與調(diào)控上具有相反的作用，選擇性阻斷突觸外NMDA 受體可以有效緩解與谷氨酸相關(guān)的興奮毒性損傷［16］。

在病理情況下，突觸后神經(jīng)元活性下調(diào)，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能下降，正常分泌的谷氨酸不能被重吸收，擴(kuò)散至突觸外間隙激活突觸外NMDA 受體［17］，使流入細(xì)胞內(nèi)的Ca2+增多，甚至造成神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)鈣超載而引起神經(jīng)細(xì)胞損傷。因此，NMDA 受體的兩面性被認(rèn)為是與突觸內(nèi)、外NMDA 受體的不同功能有關(guān)，突觸內(nèi)受體能抗氧應(yīng)激和抑制凋亡蛋白發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，突觸外NMDA 受體則引起氧應(yīng)激、細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑［18］。

3.2 突觸內(nèi)、外NMDA 受體亞型 突觸內(nèi)、外NMDA受體的主要亞型分別為NR2A、NR2B。NR2A 和NR2B 在通道動(dòng)力學(xué)、突觸上分布及其下游結(jié)合蛋白信號(hào)通路等方面均有較大差異。NR2A 具有啟動(dòng)快速、通量較小的特點(diǎn);NR2B與谷氨酸的親和力以及開放概率較低，但衰減時(shí)間較慢，對(duì)鈣離子的通透性較高。短暫快速的鈣內(nèi)流可提高細(xì)胞興奮性，誘導(dǎo)突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)，激活細(xì)胞保護(hù)機(jī)制［16］;持續(xù)大量的鈣內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，誘導(dǎo)突觸長(zhǎng)時(shí)程抑制(LTD)，同時(shí)激活細(xì)胞凋亡和氧應(yīng)激信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。因此，突觸內(nèi)、外NMDA 受體的不同作用很可能與其亞型組成不同有關(guān)。突觸內(nèi)NR2A 的激活能夠促進(jìn)細(xì)胞存活，而突觸外NR2B 的激活則引起興奮毒性，促進(jìn)細(xì)胞死亡。

3.3 突觸外NMDA 受體NR2B 亞型在HAND 中的作用

Jing［19］發(fā)現(xiàn)，腦組織感染HIV-1 后釋放IL-1，刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞，引起NR2B 受體過(guò)度激活。Xiong［20］在研究中發(fā)現(xiàn)，被HIV-1 感染的單核巨噬細(xì)胞的分泌物MCP-1 能夠激活爪蛙卵母細(xì)胞的NR2B 受體，并提出了NMDA 受體亞型NR2B可能是HIV-1 感染后引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)功能病變的主要機(jī)制。此外，用病毒蛋白gp120 刺激巨噬細(xì)胞，其釋放的可溶性物質(zhì)能夠加強(qiáng)海馬CA1區(qū)域的興奮性突觸后電流而導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷，而在NR2B 興奮性突觸后電流的加強(qiáng)程度強(qiáng)于NR2A。NR2B 受體拮抗劑能夠阻斷被感染的巨噬細(xì)胞所引起的神經(jīng)元損傷［21］。因此，在CNS 內(nèi)被HIV-1 感染的細(xì)胞釋放的神經(jīng)毒性物質(zhì)最終可能是激活突觸外NR2B 受體，引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載而出現(xiàn)神經(jīng)損傷。

綜上所述，突觸外NR2B 受體的激活很可能是參與到HAND 發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵所在，選擇性阻斷突觸外NR2B 受體的激活被認(rèn)為是治療認(rèn)知功能障礙性疾病的重要策略。

4 NMDA 受體是HAND 的潛在治療靶點(diǎn)

高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)是過(guò)去治療AIDS 的主要方法，它能夠降低HIV mRNA 水平，使其處于一個(gè)低水平的復(fù)制狀態(tài)，在一定程度上控制了AIDS 的發(fā)病率和死亡率。但是HAART 藥物難以通過(guò)BBB，所以該療法不能徹底根除腦內(nèi)的HIV，對(duì)HAD 不能發(fā)揮明顯療效。而針對(duì)HAND的有效治療策略，目前仍在不斷研究。

4.1 抗NMDA 受體興奮毒性治療 由于NMDA 受體介導(dǎo)的興奮毒性效應(yīng)主要源于該受體的過(guò)度激活，因此阻斷它的激活是HAND 的一個(gè)治療方法。NMDA 受體拮抗劑在體內(nèi)、外試驗(yàn)中均能對(duì)HIV-1 感染或者gp120 蛋白引起的毒性損傷起到緩解作用。然而，NMDA 受體對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)中的許多生理功能活動(dòng)具有重要作用，廣泛阻斷NMDA 受體的活性會(huì)引起許多不良后果。對(duì)此，選擇性阻斷NMDA 受體亞型或選擇性阻斷突觸外NMDA 受體可能會(huì)成為一個(gè)新的改進(jìn)方法。

美金剛是一種電壓依賴性、中等程度親和力的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA 受體拮抗劑，具有活躍的藥理動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，能夠迅速結(jié)合到NMDA 受體上。而且美金剛更容易結(jié)合到突觸外NMDA 受體上阻斷其興奮毒性作用，而不破壞突觸內(nèi)NMDA受體的正常生理功能。這可能是因?yàn)?(1)組成突觸內(nèi)外NMDA 受體的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)不同，美金剛不容易進(jìn)入突觸內(nèi)NMDA 受體調(diào)控的離子通道;(2)突觸內(nèi)、外的NMDA 受體具有不同的NR2 受體亞型;(3)突觸內(nèi)外NMDA 受體具有不同的激活方式，突觸內(nèi)NMDA 受體可快速地被谷氨酸激活，而突觸外NMDA 受體的激活則需要一個(gè)緩慢、持久的過(guò)程［22］。在神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)物中，美金剛能夠阻斷gp120 或者其與Tat 聯(lián)合的毒性作用。其他NMDA 受體拮抗劑如MK-801、AP-5 等在體外實(shí)驗(yàn)也能夠表現(xiàn)出阻斷gp120 的神經(jīng)毒性作用［12］。此外，MK-801、選擇性NR2B 受體拮抗劑艾芬地兒能夠有效阻斷NMDA 受體發(fā)揮的興奮毒性，而選擇性NR2A 受體拮抗劑TCN201 卻沒有發(fā)現(xiàn)有效的神經(jīng)保護(hù)作用［23］。

4.2 間接抑制NMDA 受體的過(guò)度激活 谷氨酸的合成與釋放與位于突觸前的谷氨酸羧肽酶(GCPII)有關(guān)，GCPII可催化N-乙酰天冬氨酰谷氨酸(NAAG)水解為乙酰氨基酸(NAA)和谷氨酸。而GCPII 抑制劑能夠降低突觸間隙谷氨酸的濃度，進(jìn)而緩解谷氨酸的興奮毒性。有研究指出GCPII抑制劑能夠引起細(xì)胞內(nèi)NAAG 含量增多，而谷氨酸含量減少，并且在神經(jīng)損傷的動(dòng)物模型中能夠表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用［24］。2-PMPA 是其中一個(gè)有效的選擇性GCPII 抑制劑，在大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)物中能夠抑制NAAG 的水解，阻止GP120 引起的細(xì)胞凋亡［25］。

谷氨酰胺酶能夠催化谷氨酰胺水解為谷氨酸，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)谷氨酸的重要來(lái)源。巨噬細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被HIV-1 感染后會(huì)增加細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子1(STAT1)的磷酸化，促進(jìn)STAT1 結(jié)合到谷氨酰胺酶啟動(dòng)因子上，使得谷氨酰胺酶的mRNA 以及蛋白水平增高，進(jìn)而釋放出高水平的谷氨酸［26］，而谷氨酰胺酶抑制劑能夠抑制這一過(guò)程。

4.3 其他治療策略 HIV-1 介導(dǎo)的神經(jīng)毒性能夠抑制谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLT1、GLAST、EAAT1 等的活性以及表達(dá)，降低了突觸對(duì)谷氨酸的再攝取能力，導(dǎo)致谷氨酸的堆積。因此，也有研究嘗試通過(guò)加強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)EAAT1 和EAAT2 的活性和表達(dá)，增加對(duì)胞外谷氨酸的轉(zhuǎn)移和重吸收能力，迅速清除胞外谷氨酸的濃度，從而避免NMDA 受體的過(guò)度激活［27］。然而，這些研究還處在早期階段，需要更多的實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證。

5 展望

目前的研究進(jìn)展讓我們認(rèn)識(shí)到NMDA 受體的異?；顒?dòng)在闡明HAND 及其他認(rèn)知功能障礙性疾病的發(fā)生機(jī)制中具有重要作用地位，尤其是突觸外NMDA 受體介導(dǎo)的興奮毒性作用引起越來(lái)越多地關(guān)注。在HAND 的治療方案中，國(guó)內(nèi)外均在嘗試以NMDA 受體作為疾病的治療靶點(diǎn)而不斷開展基礎(chǔ)研究以及臨床實(shí)驗(yàn)，期望在不久的將來(lái)能夠有所突破。

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