晚期非小細胞肺癌的Meta分析

谷瀟 韓琤波 王海龍 李凱 鄒華偉

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案（GO組）和吉西他濱聯(lián)合順鉑方案（GP組）治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的效果及安全性。 方法 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、VIP、WanFang Data、CNKI和CBM等數(shù)據(jù)庫的文獻，手工檢索《中國肺癌雜志》等9種雜志。各數(shù)據(jù)庫檢索時間均從建庫至2014年12月。對滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進行質(zhì)量評價和資料提取，并采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。 結(jié)果 共納入21個研究，1447例NSCLC患者。Meta分析結(jié)果顯示：GO組的腫瘤控制率[RR = 1.07，95%CI（1.01，1.13），P = 0.02]、重度白細胞下降[RR = 0.62，95%CI（0.44，0.88），P = 0.008]、重度血紅蛋白下降[RR = 0.49，95%CI（0.31，0.76），P = 0.001]、重度惡心嘔吐[RR = 0.37，95%CI（0.23，0.59），P < 0.0001]、腎功能損害[RR = 0.49，95%CI（0.31，0.78），P = 0.003]優(yōu)于GP組，但具有較高的周圍神經(jīng)毒性[RR = 2.86，95%CI（1.64，4.97），P = 0.0002]，二者在有效率[RR = 1.10，95%CI（0.98，1.24），P = 0.10]、1年生存率[RR = 1.06，95%CI（0.82，1.38），P = 0.65]、重度血小板下降[RR = 0.84，95%CI（0.59，1.19），P = 0.33]、肝功能損害[RR = 0.92，95%CI（0.64，1.31），P = 0.64]方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)論 GO方案與GP方案治療晚期NSCLC相比，療效相似，耐受更佳。

[關(guān)鍵詞] 肺腫瘤；奧沙利鉑；吉西他濱；Meta分析

[中圖分類號] R734.2 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）06（a）-0014-06

Oxaliplatin combined with Gemcitabine in the treatment of advanced non-small cell lung cancer： a Meta-analysis

GU Xiao1 HAN Chengbo1 WANG Hailong2 LI Kai1 ZOU Huawei1

1.Department of Oncology， Shengjing Hospital of China Medical University， Liaoning Province， Shenyang 110022， China； 2.Teaching and Research Office of Clinical Epidemiology， the First Hospital of China Medical University， Liaoning Province， Shenyang 110001， China

[Abstract] Objective To assess the effectiveness and safety of Gemcitabine combined with Oxaliplatin regimen （GO group） and Gemcitabine combined with Cisplatin regimen （GP group） for advanced NSCLC. Methods An electronic search was performed in PubMed， Cochrane Library， EMbase， VIP， WanFang Data， CNKI and CBM. Total nine journals （including the CJLC） were checked out manually. The databases were searched on computer from the date of their establishment to December 2014. The eligible trials were made quality assessment and data extraction and Meta analysis was taken by RevMan5.3 software. Results 21 studies and 1447 cases of advanced NSCLC were included. The result of Meta analysis showed： GO group was superior to the GP group in the tumor control rate [RR = 1.07， 95%CI （1.01， 1.13）， P = 0.02]， severe leucopenia [RR = 0.62， 95%CI （0.44， 0.88）， P = 0.008]， severe anemia [RR = 0.49， 95%CI （0.31， 0.76）， P = 0.001]， severe nausea and vomiting [RR = 0.37， 95%CI （0.23， 0.59）， P < 0.0001]， renal lesion [RR = 0.49， 95%CI （0.31， 0.78）， P = 0.003]， but GO group had higher neurotoxicity [RR = 2.86， 95%CI （1.64， 4.97）， P = 0.0002]. There were no significant differences in the effective rate [RR = 1.10， 95%CI （0.98， 1.24）， P = 0.10]， 1-year overall survival [RR = 1.06， 95%CI （0.82， 1.38）， P = 0.65]， severe thrombocytopenia [RR = 0.84， 95%CI （0.59， 1.19）， P = 0.33] and hepatic lesion [RR = 0.92， 95%CI （0.64， 1.31）， P = 0.64]. Conclusion Treating advanced NSCLC with GO regimen has an explicit healing efficacy and it is relatively safe comparing with GP regimen.

[Key words] Lung neoplasms； Oxaliplatin； Gemcitabine； Meta-analysis

肺癌已成為全世界發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]。非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌總數(shù)的80%以上[2]，不能手術(shù)的中晚期NSCLC約占全部NSCLC的3/4，這類患者預(yù)后不佳，常需要以化療為主的綜合治療。當(dāng)今世界上公認的晚期NSCLC一線治療標(biāo)準(zhǔn)是含鉑兩藥聯(lián)合方案[3]。但目前廣泛應(yīng)用的順鉑和卡鉑具有明顯的腎毒性、耳毒性、消化道毒性和骨髓抑制，一部分患者難以耐受，尤其限制了其在老年患者及身體狀況較差患者中的應(yīng)用。奧沙利鉑（Oxaliplatin）是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑族金屬抗腫瘤藥，與順鉑、卡鉑不產(chǎn)生交叉耐藥[4]，且腎毒性、耳毒性、消化道毒性和骨髓抑制均較輕，雖常見輕度外周神經(jīng)感覺異常，但癥狀輕微，多于數(shù)天后癥狀消失[5]，可能為身體狀況較差及順鉑、卡鉑耐藥的晚期NSCLC患者提供治療機會。

目前，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案（GO方案）治療晚期NSCLC的臨床研究雖較多，但療效尚無定論，本研究旨在較全面地評價GO方案與吉西他濱聯(lián)合順鉑方案（GP方案）治療晚期NSCLC的效果和安全性，以期為其臨床實踐與深入研究提供更可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 研究類型為隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象 所有入選病例均是經(jīng)病理/細胞學(xué)檢查證實的NSCLC患者；至少有一個可測量的臨床或影像學(xué)觀察指標(biāo)，臨床分期為Ⅲ或Ⅳ期，且均已失去手術(shù)機會；年齡≥18周歲；Karnofsky評分≥60分或美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分為0～2分；治療前4周內(nèi)未接受過其他抗腫瘤治療；治療前無化療禁忌證。

1.1.3 干預(yù)措施 GO組為吉西他濱加奧沙利鉑化療，GP組為吉西他濱加順鉑化療。

1.1.4 結(jié)局測量指標(biāo) 化療后有效率、腫瘤控制率、不良反應(yīng)（按照WHO毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度，其中Ⅲ/Ⅳ度為重度）、1年生存率、中位生存期、中位無進展生存期、生活質(zhì)量、治療相關(guān)死亡。療效根據(jù)WHO實體瘤客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解+部分緩解為有效，完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定為腫瘤控制。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

所有歷史性對照研究、病例對照研究；研究所述資料有誤或無法獲?。划?dāng)同一試驗先后發(fā)表了多篇研究時，只納入發(fā)表的最新研究；伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾患及感染者；治療前后序貫其他抗腫瘤治療；不包含結(jié)局測量指標(biāo)研究。

1.3 檢索策略

計算機檢索Cochrane Library、EMbase、PubMed、CBM、CNKI、VIP、WanFang Data數(shù)據(jù)庫。各數(shù)據(jù)庫檢索時間均從建庫至2014年12月。英文檢索詞：Cisplatin、Oxaliplatin、Gemcitabine、non small cell lung cancer（或NSCLC或non-small cell lung carcinoma或non-small cell lung neoplasms）。中文檢索詞：奧沙利鉑（或草酸鉑或艾恒或樂沙定）、吉西他濱（或健擇或澤菲）、非小細胞肺癌（或非小細胞肺腫瘤）。手工檢索相關(guān)中文醫(yī)學(xué)類核心期刊及相關(guān)會議論文集及藥廠資料、追查已納入文獻的參考文獻。

1.4 文獻的篩選及質(zhì)量評價

兩位研究人員獨立地對所有檢索到的文章進行篩選、納入。采用Cochrane手冊5.1.0[6]推薦的工具對所納入的文獻的方法學(xué)進行質(zhì)量評價。

1.5 資料提取

兩位研究者獨立地對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗提取資料，交叉核對提取的資料。提取的資料主要包括：①一般信息：文獻題目、作者及聯(lián)系方式、研究地點、原始文獻的出處；②試驗的基本情況，兩組患者的基線情況及疾病情況；③納入研究的質(zhì)量評估：隨機方法、隨機隱藏方法、盲法與否、是否使用意向性處理，隨訪情況；④試驗設(shè)計、干預(yù)及對照措施、研究和隨訪時間、結(jié)局測量指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

定量分析采用RevMan5.3軟件。選用相對危險度（relative risk，RR）作為效應(yīng)量，區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2 ≤ 50%，P ≥ 0.1），應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2 > 50%，P < 0.1），首先分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析，當(dāng)各研究結(jié)果間無臨床異質(zhì)性或臨床異質(zhì)性較小時，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。以漏斗圖分析發(fā)表偏倚。若納入的研究提供的數(shù)據(jù)不能進行定量分析，則進行定性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻357篇，通過剔重、閱讀文題和摘要初篩、閱讀全文復(fù)篩，最終納入21個研究[7-27]，共1447例晚期NSCLC患者，其中GO組735例，GP組712例；各研究的GO組和GP組可比性良好。納入研究的基本特征見表1，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價見表2。

2.2 統(tǒng)計分析

2.2.1 近期療效 ①化療后有效率：納入WHO實體腫瘤客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)為標(biāo)準(zhǔn)評價療效的19個研究[8-14，16-27]。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2 = 0%，P = 1.00），使用固定效應(yīng)模型。合并結(jié)果顯示：GO組與GP組的有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 1.10，95%CI（0.98，1.24），P = 0.10]（圖1）。對老年患者進行亞組分析，結(jié)果同上[RR = 1.10，95%CI（0.78，1.54），P = 0.60]。②腫瘤控制率：共納入19個研究[8-14，16-27]。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2 = 0%，P = 1.00），使用固定效應(yīng)模型。合并結(jié)果顯示：兩組腫瘤控制率差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 1.07，95%CI（1.01，1.13），P = 0.02]。對老年患者進行亞組分析，二組腫瘤控制率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 1.07，95%CI（0.89，1.27），P = 0.49]。

2.2.2 毒副作用及生存質(zhì)量 ①重度白細胞下降：共18個研究[7-20，22，24，27]報道了化療后Ⅲ/Ⅳ度白細胞下降的信息，但其中5個研究[8，19，22，24-25]使用出現(xiàn)毒副作用的周期數(shù)進行比較，1個研究[12]使用NCI分級標(biāo)準(zhǔn)，故對另12個研究[7，9-11，13-18，20，27]提取數(shù)據(jù)。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2 = 0%，P = 0.95），使用固定效應(yīng)模型。合并后GO組的重度白細胞下降低于GP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 0.62，95%CI（0.44，0.88），P = 0.008]（圖2）。對老年患者進行亞組分析，合并后GO組與GP組的重度白細胞下降差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 0.94，95%CI（0.34，2.57），P = 0.90]。②重度血紅蛋白下降：共納入9個研究[7，9-11，15-18，27]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2 = 0%，P = 0.51），使用固定效應(yīng)模型。合并后GO組的重度血紅蛋白下降低于GP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 0.49，95%CI（0.31，0.76），P = 0.001]。③重度血小板下降：共納入11個研究[7，9-11，13，15-18，20，27]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2 = 0%，P = 0.89），使用固定效應(yīng)模型。合并后GO組與GP組的重度血小板下降差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 0.84，95%CI（0.59，1.19），P = 0.33]。對老年患者進行亞組分析，結(jié)果同上[RR = 1.42，95%CI（0.61，3.29），P = 0.42]。④重度惡心嘔吐：共納入10個研究[7，9-11，13，15-17，20，27]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2 = 28%，P = 0.19），使用固定效應(yīng)模型。合并后GO方案組后惡心嘔吐輕于GP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 0.37，95%CI（0.23，0.59），P < 0.01]。⑤周圍神經(jīng)毒性：共納入10個研究[9-11，13-15，18，20，23，27]，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2 = 56%，P = 0.02），故采用隨機效應(yīng)模型。合并后GO組周圍神經(jīng)毒性重于GP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 2.86，95%CI（1.64，4.97），P = 0.0002]。⑥肝功能損害：共納入7個研究[9-11，13，15，26-27]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2 = 0%，P = 0.94），使用固定效應(yīng)模型。合并后GO組與GP組化療后肝功能損害差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 0.92，95%CI（0.64，1.31），P = 0.64]。⑦腎功能損害：共納入8個研究[9-11，13，15，20，23，27]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2 = 29%，P = 0.20），使用固定效應(yīng)模型。合并后GO組化療后腎功能損害輕于GP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 0.49，95%CI（0.31，0.78），P = 0.003]。⑧生存質(zhì)量：共有4個研究[13，16，18，23]進行了生存質(zhì)量評價，3個研究[13，18，23]結(jié)果顯示GO方案提高生存質(zhì)量方面優(yōu)于GP方案，1個研究[16]顯示無顯著性差異。⑨治療相關(guān)死亡：全部21個研究[7-27]均未報道治療相關(guān)性死亡。

圖2 GO組與GP組化療后重度白細胞下降比較

2.2.3 生存時間 ①1年生存率：共納入5個研究[8，14，20，23-24]。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2 = 0%，P = 0.83），使用固定效應(yīng)模型。合并結(jié)果顯示，GO組與GP組的1年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 1.06，95%CI（0.82，1.38），P = 0.65]。②中位生存期：研究孫清等[8]、左獻軍等[20]、李海金等[23]、李之曦等[7]、趙迎喜[24]、閆平釗等[27]報道GO/GP組中位生存期分別為11.2/11.8個月、10.9/11.0個月、12.5/10.5個月、10.3/8.4個月、10.9/11.3個月、7.1/6.5個月，各研究兩組中位生存期比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。③中位無進展生存期：研究左獻軍等[20]、李之曦等[7]報道GO/GP組中位無進展生存期分別為6.2/6.3個月、5.6/4.2個月，各研究兩組無進展生存時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

2.2.4 發(fā)表偏倚 以腫瘤控制率為指標(biāo)對納入研究進行漏斗圖分析。漏斗圖對稱性較好，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小（圖3）。

圖3 漏斗圖分析

3 討論

如今，三代化療新藥治療晚期NSCLC的效果進入平臺期，如何在不影響療效的前提下，降低化療毒副作用、增強患者耐受性、改善患者生活質(zhì)量已成為當(dāng)前晚期NSCLC治療方面的重要課題。研究提示，奧沙利鉑藥理學(xué)特性與其他鉑類藥物相似，抗癌機制均是以鉑原子嵌入DNA內(nèi)的堿基上形成復(fù)合體而破壞DNA功能，阻斷DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，從而抑制DNA的合成，使細胞死亡[28]。國內(nèi)外許多研究評價了GO方案治療晚期NSCLC的療效及安全性，Mitchell等[29]研究顯示，GO方案治療晚期NSCLC反應(yīng)率為30%（13/43），中位生存期為6.8個月，只發(fā)生1例Ⅲ度神經(jīng)毒性，顯示出GO方案較好的療效及較輕的毒副作用，但國內(nèi)外尚無大樣本的隨機雙盲對照試驗。

鄧穎等[30]的Meta分析顯示，GO方案與GP方案治療晚期NSCLC相比，療效相似，耐受較好。但上述研究存在納入的文獻數(shù)量較少、在比較兩方案時沒有考慮順鉑和卡鉑的異質(zhì)性、納入了一些質(zhì)量不高的研究、觀察指標(biāo)不甚全面等不足之處，也影響了該Meta分析結(jié)果作為臨床證據(jù)的可靠性。因此，有必要對現(xiàn)有研究加以總結(jié)分析，為臨床治療方法的選擇提供幫助。本Meta分析討論了GO方案與傳統(tǒng)的一線GP方案治療晚期NSCLC的效果及安全性，較上述研究補充了腫瘤控制率、周圍神經(jīng)毒性及肝功能損害方面的評價及對老年患者的亞組分析。本研究結(jié)果顯示：GO組在腫瘤控制率方面略優(yōu)于GP組，有效率、1年生存率方面二者不存在統(tǒng)計學(xué)差異，說明兩個方案療效相似。就毒副作用進行定量Meta分析的結(jié)果提示：GO組的重度白細胞下降、重度血紅蛋白下降、重度惡心嘔吐的情況較少，腎功能損害輕于GP組，但具有相對高的周圍神經(jīng)毒性；在重度血小板下降、肝功能損害方面，兩個化療方案不存在統(tǒng)計學(xué)差異。對GO方案周圍神經(jīng)毒性情況，本Meta分析納入的研究中少有重度周圍神經(jīng)炎的發(fā)生，經(jīng)避免冷刺激及保暖處理后，癥狀可很快自行緩解，不影響治療進程[15]。奧沙利鉑的周圍神經(jīng)毒性還表現(xiàn)為蓄積性，即累積劑量越多毒副作用持續(xù)時間也會越長，一般停藥后數(shù)月會逐漸恢復(fù)[31-32]。對老年患者進行亞組分析，兩組在有效率、腫瘤控制率、重度白細胞下降、重度血小板下降方面均無統(tǒng)計學(xué)差異，可能與納入文獻數(shù)量和質(zhì)量不高以及病例數(shù)較少有關(guān)。希望今后增加針對老年患者等特定人群的研究報道。

本Meta分析的局限性及對以后相關(guān)研究的建議：①本研究納入的21個研究中，8個研究[7-9，15，17，19，22，25]描述了隨機分組序列的產(chǎn)生方法，所有研究均未提及使用分配隱藏及盲法，這可能導(dǎo)致選擇偏倚及測量偏倚的產(chǎn)生。但是考慮到腫瘤化療的特殊性，往往難以采用分配隱藏和盲法，故本文納入的研究仍可認為是較高質(zhì)量的隨機對照研究。希望以后研究能詳細描述隨機序列的產(chǎn)生方法及隨機分配隱藏和盲法的實施情況。②個別研究結(jié)局存在發(fā)表偏倚，可能與未納入未發(fā)表研究、部分研究設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)、數(shù)據(jù)不完整、結(jié)局觀測指標(biāo)不一致、參照標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一未被納入等有關(guān)，希望以后的研究能提高研究質(zhì)量、統(tǒng)一評價標(biāo)準(zhǔn)，控制產(chǎn)生偏倚的各種情況。③國外相關(guān)研究均不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被排除，導(dǎo)致缺乏國外數(shù)據(jù)，可能造成分布偏倚。④大部分研究缺乏腫瘤進展時間、生存時間、食欲狀況、經(jīng)濟學(xué)指標(biāo)等方面的報告，建議以后的研究完善相關(guān)指標(biāo)的統(tǒng)計，以及進行具體用藥方式及劑量等深入研究，以利于對GO方案的全面評價。

綜上所述，GO方案作為晚期NSCLC化療方案與當(dāng)前一線標(biāo)準(zhǔn)方案相比，不僅達到了與之相當(dāng)?shù)寞熜?，同時在提高化療耐受性、改善患者生活質(zhì)量方面具有明顯優(yōu)越性，值得臨床進一步推廣應(yīng)用。限于本Meta分析納入研究的數(shù)量和質(zhì)量，我們需要更多高質(zhì)量的隨機雙盲對照試驗來提供更為優(yōu)質(zhì)的臨床依據(jù)，幫助臨床醫(yī)生做出更為合理的臨床決策，為晚期NSCLC患者的合理治療提供更為切實和有效的選擇。

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（收稿日期：2015-02-02 本文編輯：張瑜杰）