鹽酸羥考酮預(yù)處理對依托咪酯所致肌陣攣的影響

馬玉恒 劉中光 李永旺 張樹峰 劉帆 韓月鵬 陳陽

[摘要] 目的 觀察不同劑量的鹽酸羥考酮預(yù)處理對依托咪酯全麻誘導(dǎo)時肌陣攣的影響。 方法 選擇2014年5月～2015年1月于第二炮兵總醫(yī)院擇期全麻手術(shù)患者120例，將其隨機(jī)分為A、B、C、D四組，每組各30例。A組患者于麻醉誘導(dǎo)前5 min靜脈注射生理鹽水5 mL作為對照組，B、C、D三試驗(yàn)組患者麻醉誘導(dǎo)前5 min分別靜脈注射鹽酸羥考酮注射液0.04、0.08、0.12 mg/kg（均用生理鹽水稀釋到5 mL）預(yù)處理。觀察并記錄各組患者發(fā)生呼吸抑制的情況，5 min后，四組患者均給予依托咪酯脂肪乳0.25 mg/kg（注射時間為30 s）進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，觀察各組患者給予依托咪酯后有無肌陣攣發(fā)生。 結(jié)果 A組患者發(fā)生肌陣攣的總數(shù)為12例（40.0%），B組8例（26.7%），C組2例（6.7%），D組1例（3.3%）；其中，B組與C、D兩組患者比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），C組與D組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。A組患者均未出現(xiàn)呼吸抑制，B組發(fā)生呼吸抑制2例（6.7%），C組4例（13.3%），D組12例（40.0%）；其中，B、C兩組與D組患者比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），B、C兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 鹽酸羥考酮預(yù)處理可減少依托咪酯全麻誘導(dǎo)時肌陣攣的發(fā)生率，其劑量為0.08 mg/kg時效果好且呼吸抑制程度較輕。

[關(guān)鍵詞] 鹽酸羥考酮；依托咪酯；肌陣攣；麻醉誘導(dǎo)

[中圖分類號] R971.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）06（a）-0124-04

Effect of oxycodone hydrochloride pretreatment on Myoclonus induced by Etomidate

MA Yuheng▲ LIU Zhongguang▲ LI Yongwang ZHANG Shufeng LIU Fan HAN Yuepeng CHEN Yang

Operation Center of Cerebral Vascular Disease Research Institute， the Second Artillery General Hospital， Beijing 100088， China

[Abstract] Objective To observe the effects of myoclonus under different doses of oxycodone hydrochloride injection pretreatment on the induction of anesthesia with Etomidate. Methods A total of 120 cases from May 2014 to January 2015 undergoing genenal anesthesia in the Second Artillery General Hospital were randomly divided into four groups of A， B， C and D， 30 cases in each group. Group A， the control group， was given intravenously 5 mL normal saline 5 minutes before induction of anesthesia； groups B， C and D were given 5 mL of pretreatment of oxycodone hydrochloride （in which the dose was respectively set as 0.04， 0.08， 0.12 mg/kg） 5 minutes before induction of anesthesia， the situationin of respiratory depression was recorded in the four groups. And then， patients of the four groups were given anesthesia of Etomidate fat emulsion of 0.25 mg/kg （in 30 seconds）， the situationin of myoclonus in the four groups was observed. Results 12 patients （40.0%） occurred myoclonus in group A， the number of group B was 8 （26.7%）， group C was 2 （6.7%）， group D was 1 （3.3%）. Among of them， group C and D were significantly different from group B （P < 0.05）， there was no statistically significant difference between group C and group D （P > 0.05）. None of patients occurred respiratory depression in group A， the number of patients with respiratory depression in group B was 2 （6.7%）， group C was 4 （13.3%）， group D was 12 （40.0%）. Group B and C were significantly different from group D （P < 0.05）， there was no statistically significant difference between group B and group C （P > 0.05）. Conclusion Myoclonus induced by Etomidate in induction of anesthesia can be prevented by pretreatment of oxycodone hydrochloride， with 0.08 mg/kg being the optimal dose.

[Key words] Oxycodone； Elomidate； Myoclonus； Induction of anesthesia

依托咪酯是一種超短時效的非巴比妥類催眠性靜脈麻醉藥，它具有麻醉效能強(qiáng)、起效快、誘導(dǎo)平穩(wěn)、舒適、對呼吸、循環(huán)影響輕微等優(yōu)點(diǎn)，尤其適用于休克、心功能不全、高齡等患者的全麻誘導(dǎo)，已成為復(fù)合全麻的常用藥物之一。但是，依托咪酯用于麻醉誘導(dǎo)時易產(chǎn)生肌陣攣，這不僅使依托咪酯喪失循環(huán)穩(wěn)定性的優(yōu)點(diǎn)，還可導(dǎo)致其它不良后果。相關(guān)研究統(tǒng)計依托咪酯誘發(fā)肌陣攣的發(fā)生率高達(dá)50%～80%[1-2]，其原因迄今沒有定論。有學(xué)者認(rèn)為，肌陣攣可能是某種形式的癲癇發(fā)作，也可能是大劑量依托咪酯抑制了大腦皮層而沒有抑制皮層下神經(jīng)活動的結(jié)果[3-5]；王新華等[6]認(rèn)為肌陣攣可能是由于大腦皮層被抑制、皮層下結(jié)構(gòu)（包括錐體外系）脫抑制及內(nèi)源性多巴胺受體競爭性抑制所致，用藥前應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥（如芬太尼）及鎮(zhèn)靜藥（如咪唑安定）可減少肌陣攣的發(fā)生率，但仍不能完全避免。鹽酸羥考酮為阿片μ和κ受體激動藥，目前該藥主要用于癌痛、病理性疼痛治療及術(shù)后鎮(zhèn)痛[7-8]，因其對內(nèi)臟痛的治療較純κ受體激動藥有更好的止痛作用并且免疫抑制作用較輕，在臨床上應(yīng)用日益廣泛。然而，它對依托咪酯誘發(fā)的肌陣攣有何影響尚未見報道，本研究組前期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，給予0.08 mg/kg的鹽酸羥考酮鎮(zhèn)痛效果確切、起效迅速，可以更好地完成麻醉誘導(dǎo)前的有創(chuàng)操作使患者更加舒適，如果它也可以對依托咪酯誘發(fā)的肌陣攣產(chǎn)生良好的預(yù)防作用，誘導(dǎo)前鹽酸羥考酮預(yù)處理優(yōu)勢將更加明顯，為此展開此項(xiàng)研究，在依托咪酯全身麻醉誘導(dǎo)前應(yīng)用不同劑量的鹽酸羥考酮預(yù)處理，并以生理鹽水作為對照，觀察鹽酸羥考酮預(yù)處理對依托咪酯麻醉誘導(dǎo)引發(fā)肌陣攣的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年5月～2015年1月于第二炮兵總醫(yī)院（以下簡稱“我院”）擇期全麻手術(shù)患者120例，年齡18～65歲，體重40～100 kg，體重指數(shù)（body mass index，BMI）為18～28 kg/m2，男60例，女60例，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologsts，ASA）分級Ⅰ～Ⅲ級。隨機(jī)分為A、B、C、D四組，每組各30例。排除標(biāo)準(zhǔn)：有長期使用鎮(zhèn)痛藥或精神類藥物者；術(shù)前肝腎功能嚴(yán)重異常者；既往有癲癇、重癥肌無力、精神類疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高血壓病、糖尿病病史患者；術(shù)前24 h使用阿片類、鎮(zhèn)靜類藥物者及妊娠、哺乳期婦女等。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

所有患者術(shù)前常規(guī)禁飲食，入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測心電圖、無創(chuàng)血壓、脈搏血氧飽和度，建立靜脈通路，持續(xù)輸注乳酸鈉林格注射液，速率為10 mL/（kg·h）。A組患者麻醉誘導(dǎo)前5 min靜脈推注生理鹽水5 mL，B、C、D三試驗(yàn)組患者麻醉誘導(dǎo)前5 min分別靜脈推注鹽酸羥考酮注射液（Hamol Limited，AW189）0.04、0.08、0.12 mg/kg（均由生理鹽水稀釋到5 mL），觀察麻醉誘導(dǎo)前各組患者呼吸抑制情況。麻醉誘導(dǎo)開始，面罩吸氧去氮，各組患者靜脈注射依托咪酯脂肪乳（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號：20140504）0.3 mg/kg（勻速30 s內(nèi)注射完畢），并觀察、記錄各組患者給予依托咪酯后有無肌陣攣發(fā)生。完成記錄后，各組再靜脈注射順阿曲庫銨0.2 mg/kg、瑞芬太尼1～2 μg/kg，肌松充分時行氣管插管。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察患者有無肌陣攣發(fā)生，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[3]進(jìn)行判別：輕度肌陣攣為患者肢體某一部分微小的運(yùn)動，如一個手指或肩膀的運(yùn)動；中度為兩塊不同的肌肉或肌肉群的輕微運(yùn)動，如臉或腿；重度肌陣攣為兩塊或者更多的肌肉的強(qiáng)烈地攣縮，如肢體的快速外展。

觀察患者有無呼吸抑制，出現(xiàn)以下情況之一者視為呼吸抑制：①呼吸頻率<10次/min；②呼吸暫停時間>10 s；③血氧飽和度（SpO2）<90%。對于呼吸抑制明顯、持續(xù)時間較長的患者，立即給予吸氧、加壓通氣等處理。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

四組患者年齡、性別構(gòu)成、BMI以及ASA分級差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

表1 四組患者一般資料比較（例，x±s）

注：BMI：體重指數(shù)；ASA：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會

2.2 肌陣攣及呼吸抑制情況比較

四組均有部分患者出現(xiàn)了不同程度的肌陣攣，但是，與A組比較，B、C、D三試驗(yàn)組患者發(fā)生肌陣攣的數(shù)量相對較少，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。同時，B、C、D三組患者中隨著鹽酸羥考酮劑量的增加肌陣攣發(fā)生率逐漸降低，其中，B組與C、D兩組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；C組和D組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。對于發(fā)生肌陣攣的患者，本研究完成記錄后依次給予順阿曲庫銨、瑞芬太尼，均順利完成插管，未發(fā)生肌陣攣相關(guān)不良反應(yīng)。見表2。

隨著鹽酸羥考酮劑量的增加，A、B、C、D三組患者呼吸抑制的發(fā)生率逐漸升高，四組間總體差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。其中，B組與C組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；但是，B、C兩組與D組患者比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。發(fā)生呼吸抑制者在給予面罩純氧吸入、加壓通氣等處理后，SpO2均恢復(fù)至正常水平。見表2。

表2 四組患者肌陣攣及呼吸抑制發(fā)生情況比較[n（%）]

注：與A組比較，*P < 0.05；與B組比較，#P < 0.05；與D組比較，▲P < 0.05

3 討論

依托咪酯無組胺釋放作用，不影響交感神經(jīng)張力及自主神經(jīng)系統(tǒng)反射，對心血管系統(tǒng)影響輕微，有很好的血流動力學(xué)穩(wěn)定性，適用于血流動力學(xué)不穩(wěn)定或心肌缺血的患者[9]，但是，依托咪酯誘導(dǎo)引起肌陣攣發(fā)生時又可引起血流動力學(xué)的即刻波動和其它后續(xù)不良反應(yīng)，雖然這種血流動力學(xué)波動在大多數(shù)患者中是短暫的，但這對于伴有高血壓、腦動脈瘤、冠心病等疾病的患者極為不利。周琪等[10]觀察到依托咪酯誘導(dǎo)發(fā)生肌陣攣時，心率和血壓均有升高；同時，Hueter等[11]發(fā)現(xiàn)依托咪酯注射引起的肌陣攣可導(dǎo)致患者血鉀改變、眼壓升高以及術(shù)后肌肉困乏甚至肌痛等不良后果；劉俊平等[12]通過臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)依托咪酯誘導(dǎo)時，發(fā)生輕到中度肌陣攣的患者血鉀無明顯改變，嚴(yán)重肌陣攣者可見血鉀明顯升高。對于手術(shù)患者，伴隨肌陣攣發(fā)生的這些反應(yīng)對其生理影響不容忽視。

為解決依托咪酯導(dǎo)致的肌陣攣效應(yīng)以更好發(fā)揮其循環(huán)穩(wěn)定性的優(yōu)勢，人們做了許多臨床試驗(yàn)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)注咪唑安定、小劑量的依托咪酯和一些阿片類藥物對依托咪酯誘導(dǎo)時肌陣攣有一定的預(yù)防作用，舉例如下：李銀宏等[13]報道，誘導(dǎo)前2 min給予0.02 mg/kg咪唑安定預(yù)處理可將依托咪酯全身麻醉誘導(dǎo)所致的肌陣攣發(fā)生率降至4%；Doenicke等[3]報道預(yù)注小劑量依托咪酯（0.03～0.05 mg/kg）能減少依托咪酯誘導(dǎo)時肌陣攣的發(fā)生；Hwang等[14]發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)前靜脈注射雷米芬太尼可降低肌陣攣的發(fā)生率；Khalil等[15]報道以5ug/kg阿芬太尼預(yù)處理可使依托咪酯誘導(dǎo)時肌陣攣的發(fā)生率降至25%；田中義等[16]觀察到舒芬太尼預(yù)處理可減少依托咪酯全麻誘導(dǎo)所致肌陣攣的發(fā)生。較上述藥物而言，鹽酸羥考酮不導(dǎo)致組胺釋放、不引起明顯心動過緩、呼吸抑制作用較輕，對內(nèi)臟痛治療效果好并無免疫抑制作用，同時，羥考酮鎮(zhèn)痛效果確切，可明顯緩解術(shù)前有創(chuàng)操作的疼痛，非常適合麻醉誘導(dǎo)前預(yù)處理。鹽酸羥考酮是阿片類生物堿的半合成蒂巴因衍生物，為純μ、κ受體激動藥，它與阿片μ受體親和力不高，為嗎啡的1/10～1/5，也與κ受體結(jié)合而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。羥考酮具有易透過血腦屏障、起效快、作用時間適中、無活性代謝產(chǎn)物、對免疫抑制無影響、藥物相互作用少、口服生物利用度高等特點(diǎn)。靜脈注射鹽酸羥考酮迅速起效（2～3 min），達(dá)峰時間（Tmax）為5 min[17]，所以，本實(shí)驗(yàn)選擇在給予鹽酸羥考酮預(yù)處理5分鐘后再給予依托咪酯。

本研究結(jié)果顯示：A組患者肌陣攣的發(fā)生率稍低于相關(guān)報道[1-2]，考慮與依托咪酯推注速度、依托咪酯生產(chǎn)批號、陽性結(jié)果判斷偏倚和樣本量的大小有關(guān)；B、C、D三組患者肌陣攣的總發(fā)生率和各組發(fā)生率均低于A組，且隨著鹽酸羥考酮注射液劑量的增加，三組患者肌陣攣的發(fā)生率逐漸降低（發(fā)生率分別為26.7%、6.7%、3.3%），說明鹽酸羥考酮注射液預(yù)處理可以降低依托咪酯所致肌陣攣的發(fā)生率并有一定的劑量相關(guān)性。其中，B組與C組相比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），說明在預(yù)防依托咪酯導(dǎo)致的肌陣攣方面0.08 mg/kg的鹽酸羥考酮預(yù)處理效果優(yōu)于0.04 mg/kg的鹽酸羥考酮；C組與D組相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），說明在預(yù)防依托咪酯導(dǎo)致的肌陣攣方面0.08 mg/kg的鹽酸羥考酮預(yù)處理與0.12 mg/kg的鹽酸羥考酮均取得良好效果，兩者相比較無明顯差異。同時，隨著鹽酸羥考酮劑量的增加，患者出現(xiàn)呼吸抑制的比例逐漸增加，B、C、D三組患者呼吸抑制發(fā)生率分別為6.7%、13.3%、40.0%；其中，B組與C組相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），說明0.04 mg/kg的鹽酸羥考酮與0.08 mg/kg的鹽酸羥考酮對患者的呼吸抑制程度無明顯差異；但是，C與D相比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），說明0.08 mg/kg的鹽酸羥考酮比0.12 mg/kg的鹽酸羥考酮對患者的呼吸抑制程度較輕。Stockham等[18]的相關(guān)研究也有類似報道，以100、250、500 μg/kg的芬太尼預(yù)處理可使依托咪酯（0.3 mg/kg）肌陣攣的發(fā)生率分別下降至33%、13%和0%，同時呼吸抑制的發(fā)生概率增大，分別增至87%、87%和100%。與上述研究相比較而言，鹽酸羥考酮預(yù)處理對依托咪酯誘發(fā)肌陣攣效果確切、呼吸抑制作用較輕。靜脈注射鹽酸羥考酮預(yù)處理減少依托咪酯所致肌陣攣的作用機(jī)制目前尚不清楚，可能與羥考酮與阿片受體結(jié)合，產(chǎn)生抗傷害性刺激作用、鎮(zhèn)痛、增強(qiáng)麻醉效果等有關(guān)，本試驗(yàn)未能揭示其真正原因；同時，本次研究考慮到各組樣本量小、發(fā)生率等問題，未對B、C、D三組患者肌陣攣嚴(yán)重程度和性別比例問題進(jìn)行差異性分析，這些問題仍需我們進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，靜注鹽酸羥考酮預(yù)處理可安全有效地降低依托咪酯誘導(dǎo)時肌陣攣的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，綜合考慮，以0.08 mg/kg的劑量較為適宜。

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（收稿日期：2015-02-14 本文編輯：任 念）