中藥復(fù)方制劑聯(lián)合尿促性素與克羅米芬治療多囊卵巢綜合征不孕癥（腎陽虛型）的療效觀察

吳雅慧，張維民，劉海寧，賈袁媛

（1.山東威海市立醫(yī)院，威海 264200；2.浙江施強制藥有限公司，杭州 310013）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種病因及臨床表現(xiàn)皆具異質(zhì)性的婦科內(nèi)分泌疾病，其排卵障礙引起的不孕癥占不排卵不孕癥病因的50%～70%，其患病率為育齡婦女的5%～10%［1］。對PCOS患者的促排卵方案亦具多樣性，如藥物促排卵、腹腔鏡打孔術(shù)、卵巢楔形切除術(shù)等。有研究表明腹腔鏡打孔術(shù)后排卵率及妊娠率均較高，但腹腔鏡術(shù)后粘連仍然是不可忽視的問題［2］?？肆_米芬（CC）作為治療PCOS促排卵的一線藥物已獲得國內(nèi)外公認，但因其具有弱雌激素和抗雌激素的雙重作用，單純應(yīng)用具有高促排卵率及低受孕率［3］。本研究通過對PCOS（腎陽虛型）不孕癥患者在應(yīng)用克羅米芬的基礎(chǔ)上加用尿促性素及復(fù)方玄駒膠囊，觀察其排卵率及妊娠率，探索一種對PCOS不孕癥患者有效的助孕方案。

一、資料與方法

1.病例資料：患者選自于2011年3月至2013年12月來本院婦科門診就診的不孕癥患者。納入標準：符合PCOS的診斷標準，中醫(yī)辨證屬腎陽虧虛型；排除輸卵管因素、甲狀腺功能異常、高泌乳素血癥及男方因素等引起不孕癥的其它因素。

PCOS診斷標準參考2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會的鹿特丹會議推薦的標準：①稀發(fā)或無排卵；②高雄激素血癥的臨床體征和或生化指標；③卵巢多囊性改變。此三項中有兩項即可診斷PCOS。診斷PCOS 時，應(yīng)先排除其他病因（如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、柯興氏綜合征、分泌雄激素腫瘤等）。

PCOS中醫(yī)辯證為虛實兩類［4］，虛者以腎虛為主，腎虛亦分腎陽虛與腎陰虛兩類。

腎陽虧虛證診斷標準：分主、次癥。主癥：①畏寒（腰以下尤甚）；②性欲減退或者淡漠；③腰膝酸軟。次癥：①月經(jīng)期延期、經(jīng)量過少甚至閉經(jīng)；②月經(jīng)色暗淡或淡紅，經(jīng)質(zhì)稀薄；③帶下量多；④面色晄白或黧黑；⑤夜尿頻多或小便清長；⑥大便不實。以上主癥兼?zhèn)?項、次癥2項即可。

2.分組：選定患者年齡區(qū)間為24～34 歲。符合納入標準的患者62例，按年齡段分為24～29歲、29～34歲，根據(jù)患者意愿采用相應(yīng)的治療方案。

3.治療方法：治療前所有入選患者均于自然周期第2～4天或者是閉經(jīng)期早晨10點前空腹抽血，利用放射免疫法測定性激素六項；對于其中睪酮高于正常值的患者，促排卵治療前先應(yīng)用達英-35（拜耳醫(yī)藥，德國）治療，待睪酮值恢復(fù)正常后再進行相應(yīng)促排卵治療。

A 組患者于月經(jīng)周期第3天開始，每晚口服克羅米芬（高特制藥，塞浦路斯）50mg，連用5d；復(fù)方玄駒膠囊（浙江施強制藥）的應(yīng)用時間為月經(jīng)第3天開始服用，每日3 次，每次3 粒，連用20d 為一療程。于月經(jīng)第8 天、第10 天分別肌注尿促性素（HMG，煙臺北方制藥）150U，于第12天開始監(jiān)測排卵，根據(jù)卵泡大小決定進一步用尿促性素的劑量，當(dāng)一個優(yōu)勢卵泡生長至≥18 mm 時，抽血查E2水平，并給予肌注絨促性素（HCG，麗珠制藥）6 000U，并指導(dǎo)患者性生活時間。肌注絨促性素后16d月經(jīng)未來潮者抽血查β-HCG 與孕酮觀察妊娠與否。如果應(yīng)用尿促性素600U 后卵泡直徑仍＜14mm，可考慮放棄本周期，給予肌注黃體酮（浙江仙琚制藥）使其來月經(jīng)。一周期不成功，可調(diào)整藥量連續(xù)應(yīng)用三個周期。

B組患者于月經(jīng)周期第3天開始，每晚口服克羅米芬50mg，連用5d，于月經(jīng)第12天開始監(jiān)測排卵，當(dāng)一個優(yōu)勢卵泡生長至≥18mm 時，抽血查E2水平，并給予肌注絨促性素6 000 U，并指導(dǎo)患者性生活時間。肌注絨促性素后16d月經(jīng)未來潮者抽血查β-HCG 與孕酮觀察妊娠與否。如果月經(jīng)第21天仍無卵泡生長，給予肌注黃體酮促其月經(jīng)來潮。一周期不成功，可調(diào)整藥量連續(xù)應(yīng)用三個周期。

如果HCG 注射日查血E2＞2 000pmol／L，應(yīng)停止注射HCG，防止發(fā)生卵巢過度刺激綜合征（OHSS）。

4.卵泡監(jiān)測及妊娠判斷：（1）陰道B 超監(jiān)測卵泡：兩組入選患者均在月經(jīng)第12天開始進行陰道B超連續(xù)監(jiān)測卵泡直至卵泡發(fā)育成熟、排出，同時在HCG 注射日監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度。卵泡大小是通過最大平面縱橫兩條徑線的平均值來表示。卵泡和子宮內(nèi)膜的監(jiān)測均由超聲醫(yī)師進行操作。（2）妊娠判斷：夫婦同房后的第2 天B 超監(jiān)測卵泡是否排出，若排出，則于14d后檢測血HCG，若為陽性，則判斷為妊娠；停經(jīng)40d 后，B 超檢測孕囊，確定臨床妊娠。

5.觀測指標：患者一般情況、激素水平、內(nèi)膜厚度及促排卵治療結(jié)局。

6.統(tǒng)計方法：采用SPSS9.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

二、結(jié)果

1.一般情況：所有入選患者平均年齡（28.2±2.3）歲，平均不孕年限（3.2±1.8）年；原發(fā)性不孕56例，繼發(fā)性不孕6例。其中A 組平均年齡28.3歲，不孕年限平均3.2年；B 組平均年齡28.1歲，不孕年限平均3.2年。兩組患者的年齡、不孕年限及促排卵前的性激素水平方面均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。

2.促排卵治療結(jié)局：A 組患者31人，促排卵治療78周期，有68周期排卵，周期排卵率87.2%，妊娠18人，妊娠率58.1%，HCG 注射日平均子宮內(nèi)膜厚度12.3±1.2mm；B組患者31人，促排卵治療83周期，有57周期排卵，周期排卵率68.7%，妊娠9人，妊娠率29.0%，HCG 注射日平均子宮內(nèi)膜厚度8.3±1.2mm。A 組HCG 日內(nèi)膜厚度、周期排卵率及妊娠率均顯著高于B組（P＜0.05）（表2）。

表1 兩組患者促排卵前激素水平（±s）

表1 兩組患者促排卵前激素水平（±s）

注：LH：黃體生成素；PRL：泌乳素；E2：雌二醇；T：睪酮；P：孕酮

組 別 例數(shù) FSH（U／L）LH（U／L）PRL（nmol／L）E2 T P（pmol／L）（nmol／L）（nmol／L）A 31 3.94±1.32 5.35±1.12 43.73±3.78 254.33±1 3.65 1.49±0.38 1.72±0.29.54 1.49±0.41 1.69±0.29 B 31 3.93±1.31 5.37±1.1 43.76±3.88 252.86±13

表2 兩組患者子宮內(nèi)膜厚度、周期排卵率、妊娠率比較［（±s），n（%）］

表2 兩組患者子宮內(nèi)膜厚度、周期排卵率、妊娠率比較［（±s），n（%）］

注：與B組比較，＊P＜0.05

組 別 例數(shù) 治療周期 內(nèi)膜厚度（mm）排卵周期 臨床妊娠A 31 78 12.3±1.2＊ 68（87.2）＊ 18（58.1）＊B 31 83 8.3±1.2 57（68.7） 9（29.0）

3.中醫(yī)癥候改善情況：A 組31 例患者腎陽虛癥候群均得到改善，其中26例患者腎陽虛癥候群消失；B組患者中僅有9例腎陽虛癥候群得到改善，無一患者腎陽虛癥候群消失；兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

三、討論

克羅米芬（CC）在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與己烯雌酚相近似，兼具弱雌激素和抗雌激素的作用，以后者為主。CC競爭性結(jié)合雌激素受體，使靶細胞對雌激素不敏感，從而解除雌激素對下丘腦的負反饋作用，下丘腦反應(yīng)性釋放促性腺激素釋放激素（GnRH），進而使垂體釋放FSH、LH［3］。尿促性素含等劑量的FSH 和LH，F(xiàn)SH 在卵泡發(fā)生過程中對卵泡的募集和生長有增強的作用，刺激卵泡的生長和成熟，F(xiàn)SH 促進顆粒細胞內(nèi)的芳香化酶的活性，使雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，增加雌激素的水平和促進子宮內(nèi)膜增殖，可用于誘發(fā)排卵或超排卵。LH 主要刺激卵泡膜細胞產(chǎn)生雄激素，F(xiàn)SH、LH 協(xié)同作用，刺激卵泡內(nèi)各種細胞的增殖和分化，刺激卵泡生長發(fā)育，并促進卵泡和卵母細胞的最后成熟、觸發(fā)排卵、促進黃體的形成和維持黃體的功能［3］。HCG 結(jié)構(gòu)與LH相似，生物學(xué)功能相近，它可模仿LH 峰刺激排卵，形成黃體后亦能促進黃體功能。

CC的抗雌激素作用表現(xiàn)在抑制子宮內(nèi)膜生長，不利于孕卵著床；使宮頸粘液粘稠，不利于精子穿透，從而影響妊娠［5］。本研究兩組子宮內(nèi)膜的厚度與妊娠率明顯存在差異也證實了這一觀點。研究表明CC與尿促性素聯(lián)用可減輕CC 的抗雌激素副作用，并且減少了尿促性素的使用量，減輕促性腺激素對卵巢的過度刺激，避免卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生［3］。

中醫(yī)認為腎主生殖，排卵障礙是腎-天葵-沖任之間協(xié)調(diào)失約，肝、脾、腎功能失調(diào)所致，其中腎虛為該病的病機［6］。腎精虧虛，卵子難以發(fā)育成熟。同樣，排卵亦有賴于腎陽鼓動，受精卵著床亦需要腎陽的溫煦，陽盛則暖，卵子得以著床受孕；反之，陽虛精虧，孕育無能。張敏等［7］研究表明：CC 促排卵導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性受損，其病理機制為“腎陽不足，寒凝血瘀”。

復(fù)方玄駒膠囊的成分為：大黑螞蟻、淫羊藿、枸杞子、蛇床子。大黑螞蟻具有扶正固本、補腎壯陽、祛瘀通絡(luò)之功效；淫羊藿具補腎壯陽、除濕之功效；蛇床子能溫腎壯陽兼有燥濕化痰之功效；枸杞子能補腎填精，益陰而興陽，兼防上藥溫燥之弊。復(fù)方玄駒膠囊具有溫腎、壯陽、益精、祛風(fēng)濕之功效，有利于孕卵著床、生長。有研究表明復(fù)方玄駒膠囊與CC聯(lián)用可增加子宮內(nèi)膜厚度［8］，提高妊娠率［8-9］。

多囊卵巢綜合征具體發(fā)病原因不清，可能是多因素引起的具有異質(zhì)性的疾病。研究結(jié)果表明復(fù)方玄駒膠囊具有良好溫腎暖宮的作用［8］。應(yīng)用于多囊卵巢綜合征腎陽虛患者可改善患者的腎陽虧虛體質(zhì)，促使卵泡生長、排卵，提高子宮內(nèi)膜容受性，有利受精卵著床發(fā)育［8］。作者在臨床工作中曾對4例多囊卵巢綜合征（腎陽虛型）不孕癥患者經(jīng)達英-35將雄激素降至正常后單純給予復(fù)方玄駒膠囊口服亦獲得妊娠的良好治療效果。由此想到將復(fù)方玄駒膠囊與西醫(yī)促排卵藥物聯(lián)合應(yīng)用。本研究結(jié)果表明，復(fù)方玄駒膠囊與尿促性素聯(lián)合CC應(yīng)用于多囊卵巢綜合征排卵障礙的不孕癥患者中可以增加排卵率，增加子宮內(nèi)膜厚度，提高妊娠率，起協(xié)同作用。

在本次研究中，由于對照組為單用CC，觀察組為CC＋尿促性素＋中藥，因此對于其中中藥是否真正發(fā)揮作用存在一定的疑惑。如果對照組為CC＋尿促性素，依然可以得出本文結(jié)論的話，那么科學(xué)性更強。擬于今后的研究中進行進一步深入的觀察，來客觀證明中藥在其中發(fā)揮的作用。

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