脫氫表雄酮預(yù)處理對(duì)卵巢低反應(yīng)患者體外受精-胚胎移植結(jié)果的影響

宋暉，武雁，田國(guó)華，李硯，滑瑋，黃艷紅

（第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖中心，西安 710032）

卵巢低反應(yīng)（POR）是卵巢對(duì)促性腺激素刺激（超促排卵）反應(yīng)不良的病理狀態(tài)，其發(fā)生率約占接受促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）卵巢刺激或體外受精（IVF）治療婦女的9%～24%并呈逐年增加趨勢(shì)［1］。盡管臨床上采取了一系列應(yīng)對(duì)策略，如增加促性腺激素（Gn）用量、使用不同的降調(diào)節(jié)方案，然而臨床妊娠率依舊低，周期取消率高。近年來，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：脫氫表雄酮（Dehydroepiandrosterone，DHEA）能夠有效改善卵巢儲(chǔ)備功能，提高妊娠率，降低流產(chǎn)率［2-3］。但是由于缺乏大樣本的研究，DHEA 對(duì)POR 患者的臨床作用仍有爭(zhēng)論。本研究旨在探討使用DHEA 預(yù)處理對(duì)POR 患者卵巢功能及體外受精-胚胎移植結(jié)果的影響，為提高POR 患者輔助生殖治療效果提供新思路。

資料和方法

一、研究對(duì)象

按照自愿原則選擇2012年1月至2013年9月在本院婦產(chǎn)科生殖中心接受短方案體外受精-胚胎移植／卵胞漿內(nèi)單精子注射（IVF-ET／ICSI）治療的符合診斷標(biāo)準(zhǔn)及剔除標(biāo)準(zhǔn)的POR 患者共112例，年齡30～44歲，平均37.5歲；不育年限4～8年，平均5.5 年。按Doll’s臨床病例隨機(jī)表法，將患者隨機(jī)分為DHEA 預(yù)處理的研究組和未用DHEA 處理的對(duì)照組，每組各56例；兩組在年齡、不育年限、基礎(chǔ)卵泡數(shù)等方面均無顯著性差異，具有可比性（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組一般情況比較（±s）

表1 兩組一般情況比較（±s）

組 別 例數(shù) 年齡（歲） 不育年限（年） 初潮年齡（歲） 基礎(chǔ)卵泡數(shù)（枚） FSH（U／L）研究組 56 37.14±5.21 5.85±2.12 13.64±1.32 2.32±1.3 7 10.15±3.07對(duì)照組 56 36.86±5.72 6.28±1.83 13.98±1.49 3.01±1.9 8 10.73±2.89

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2011博格尼亞標(biāo)準(zhǔn)（Bologna criteria）［4］，確定至少滿足以下3 項(xiàng)中的2 項(xiàng)即可診斷POR：（1）女性高齡（≥40歲）或有其他POR 的危險(xiǎn)因素；（2）曾有POR（常規(guī)卵巢刺激方案獲卵≤3 個(gè)）史；（3）卵巢儲(chǔ)備實(shí)驗(yàn)［如竇卵泡數(shù)（AFC）5～7個(gè)或抗苗勒管激素（AMH）為0.5～1.1ng／ml］異常。經(jīng)過兩個(gè)最大的卵巢刺激方案都出現(xiàn)卵巢低反應(yīng)者也可認(rèn)定為POR。

三、研究方法

1.方法：本研究為隨機(jī)對(duì)照研究。將112例符合卵巢低反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)使用短方案進(jìn)行IVF-ET／ICSI的患者隨機(jī)分為經(jīng)DHEA 預(yù)處理的研究組和未用DHEA 處理的對(duì)照組，每組各56例。研究組患者行降調(diào)節(jié)治療前接受DHEA（25 mg／片，Lab Hercules，美國(guó)）25 mg，口服，tid，療程為3 個(gè)月。經(jīng)陰道B 超定期監(jiān)測(cè)兩組卵泡生長(zhǎng)情況，并依據(jù)卵泡生長(zhǎng)情況調(diào)整Gn 的用量。當(dāng)雙側(cè)卵巢內(nèi)至少有2個(gè)直徑大于18mm 的卵泡時(shí)，給予人絨毛膜促性腺激素（HCG）6 000～10 000U。在注射HCG 36h左右取卵，根據(jù)男方精液情況，采用IVF或ICSI授精。在取卵后第3天進(jìn)行胚胎移植，移植后給予黃體支持。移植后14d，檢測(cè)血β-HCG＞3U／L 診為妊娠。移植后30d超聲見妊娠囊、卵黃囊為臨床妊娠。

2.觀察指標(biāo)：服藥前后分別于月經(jīng)第3 天測(cè)FSH 值、E2值，并經(jīng)陰道B 超計(jì)數(shù)雙側(cè)卵巢內(nèi)的基礎(chǔ)卵泡數(shù)。對(duì)照組僅促排前于月經(jīng)第3 天測(cè)FSH值、E2值，并經(jīng)陰道B 超計(jì)數(shù)雙側(cè)卵巢內(nèi)的基礎(chǔ)卵泡數(shù)。比較研究組服用DHEA 后較對(duì)照組IVF 周期治療參數(shù)的變化：Gn總量、獲卵數(shù)、卵裂率、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植率、臨床妊娠率、周期取消率及流產(chǎn)率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)均采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、研究組用藥前后卵巢儲(chǔ)備功能比較

研究組服用DHEA 后FSH 值、E2值下降，竇卵泡數(shù)較用藥前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。用藥后FSH／LH 值較用藥前有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 研究組用藥前后卵巢儲(chǔ)備功能參數(shù)的比較（±s）

表2 研究組用藥前后卵巢儲(chǔ)備功能參數(shù)的比較（±s）

注：與處理前比較 ＊P＜0.05

例數(shù) FSH（U／L） E2（pmol／L） FSH／LH 基礎(chǔ)卵泡數(shù)（枚）DHEA 處理前 56 10.15±3.07 252.06±129.12 4.38±3.23 2.32±1.37 DHEA 處理后 56 7.43±3.04＊ 172.57±90.99＊ 4.21±2.77 4.68±2.12＊

二、研究組服用DHEA 后與對(duì)照組相比

Gn 總量呈降低趨勢(shì)但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05）、獲卵數(shù)顯著增加（P＜0.05），卵裂率、受精率呈升高趨勢(shì)但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植率、臨床妊娠率顯著升高（P＜0.05），周期取消率顯著降低（P＜0.05），而流產(chǎn)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者IVF周期治療結(jié)果的比較［（±s），n（%）］

表3 兩組患者IVF周期治療結(jié)果的比較［（±s），n（%）］

注：與對(duì)照組比較 ＊P＜0.05

組 別 Gn總量（U） 獲卵數(shù)（枚）卵裂率 受精率 優(yōu)質(zhì)胚胎率研究組 2 530.50±747.65 4.23±1.74＊ 212／237（89.45） 237／306（77.45） 117／364（32.14）＊對(duì)照組 2 942.23±547.60 2.17±1.03 182／216（84.30） 216／314（68.79） 17／129（13.18）組 別 胚胎種植率 臨床妊娠率 周期取消率 流產(chǎn)率研究組 32／119（26.89）＊ 12／48（25.00）＊ 5／53（9.43）＊ 2／12（16.67）對(duì)照組 7／78（8.97） 5／36（13.89） 6／42（14.29） 1／5（20.00）

討 論

DHEA 最先是由諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Butenadnt分離提取出來的一種不穩(wěn)定的雄激素，在體內(nèi)大部分以硫酸鹽形式存在。近年來，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)DHEA 能夠有效改善卵巢儲(chǔ)備功能，提高妊娠率，降低流產(chǎn)率。Barad等［5］對(duì)POR 患者添加DHEA的病例-對(duì)照研究結(jié)果顯示：DHEA 組臨床妊娠率較對(duì)照組顯著升高；周期取消率、流產(chǎn)率較對(duì)照組降低，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；認(rèn)為DHEA 對(duì)POR 患者的臨床妊娠率有所提高。Mamas等［6］報(bào)道5 名卵巢早衰（POF）患者經(jīng)過3～7個(gè)月的DHEA 治療后，均自然 妊 娠，只 有1 例 流 產(chǎn)。多 項(xiàng) 研 究［7-10］指 出DHEA 能改善卵巢儲(chǔ)備功能低下患者的卵巢儲(chǔ)備，提高其IVF-ET 的成功率。

本研究結(jié)果也顯示：經(jīng)DHEA 預(yù)處理的觀察組用藥后FSH 值、E2值下降，竇卵泡數(shù)較用藥前增加（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，治療周期相關(guān)參數(shù)：Gn總量呈降低趨勢(shì)、獲卵數(shù)顯著增加（P＜0.05），卵裂率、受精率呈升高趨勢(shì)，優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植率、臨床妊娠率顯著升高（P＜0.05），周期取消率顯著降低（P＜0.05），而流產(chǎn)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。但是由于缺乏大樣本的研究，DHEA 對(duì)DOR 患者的臨床作用仍有爭(zhēng)論，作用機(jī)制尚不明確。目前主要有以下幾種推測(cè)：（1）雄激素可誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞卵泡刺激素受體（FSHR）的生成，促進(jìn)卵泡募集，增加可募集的卵泡數(shù)目［11］；（2）DHEA 是類固醇激素合成必需的底物，雄激素是雌二醇的前體物質(zhì)，DHEA異常低下可導(dǎo)致這些與卵泡生長(zhǎng)和成熟有重要作用關(guān)系的激素含量低下［12］；（3）DHEA 可降低胚胎非整倍體率，這至少可以部分解釋胚胎質(zhì)量提高和妊娠率增加［13］；（4）DHEA 可改善卵巢功能低下患者的卵巢微環(huán)境，使其功能更年輕化，這可能與其改善卵母細(xì)胞、胚胎質(zhì)量、增加妊娠率和降低流產(chǎn)率相關(guān)［14］。

國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)研究及本研究結(jié)果提示：對(duì)卵巢低反應(yīng)患者使用DHEA 預(yù)處理能有效改善其卵巢儲(chǔ)備功能，增強(qiáng)促排卵效果，提高優(yōu)質(zhì)胚胎率和胚胎種植率，進(jìn)而提高IVF-ET 的臨床妊娠率。但是最近的Meta分析顯示，尚無充足的證據(jù)證明DHEA或其他雄激素的有效性［15］。另外DHEA 的作用原理、不良反應(yīng)以及遠(yuǎn)期影響都需要進(jìn)一步研究。因此，今后還需進(jìn)行大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為臨床應(yīng)用DHEA 提供更有力的證據(jù)，其治療的臨床適應(yīng)證、有效的給藥方案、最佳的給藥方式等還有待進(jìn)一步研究探索。

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