來曲唑和克羅米芬分別聯(lián)合HMG 治療多囊卵巢綜合征療效的系統(tǒng)評價

王沛麗，王芳，丁楠

（1.甘肅省監(jiān)獄管理局蘭州醫(yī)院，蘭州 730030；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，蘭州 730030）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女常見的一種以排卵障礙為主要表現(xiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病率大約占育齡期婦女的5%～10%［1］，占不孕人群的30%～40%，占不排卵性不孕的75%左右，其典型臨床表現(xiàn)以高雄激素血癥、月經(jīng)失調(diào)、肥胖伴高胰島素血癥為主。促排卵是治療PCOS不孕的關(guān)鍵，目前在臨床工作及研究中雖已積累了較多行之有效的促排卵方案，但婦產(chǎn)科醫(yī)生仍在努力追求一種理想的方案。現(xiàn)國內(nèi)外對PCOS患者誘發(fā)排卵首選的一線藥物仍為克羅米芬（CC），雖然它使用方便，排卵率高（73%～87%），但由于它有半衰期長、消耗雌激素受體、妊娠率低（10%～20%）等缺點［2］，在臨床上的使用受到一定程度的限制。除此之外，臨床上對于CC治療失敗的患者可給予二線促排卵藥物人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG），但它易出現(xiàn)多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的危險。自2001年Mohamed等［3］首次使用來曲唑（LE）促排卵并在臨床上取得了良好療效以來，國內(nèi)外對其進(jìn)行了大量的臨床及基礎(chǔ)研究，有研究認(rèn)為來曲唑促排卵率高，并發(fā)癥少，有望取代克羅米芬成為一線促排卵藥物［4-5］。

早在1996 年Lu 等［6］就開始嘗試著聯(lián)合應(yīng)用CC＋HMG 用于誘導(dǎo)排卵，并將聯(lián)合用藥推廣于臨床，認(rèn)為其是一種方便、有效、廉價的促排卵方式。隨著人類輔助生殖技術(shù)的不斷發(fā)展，誘導(dǎo)排卵的多樣化越來越被人們所發(fā)現(xiàn)并了解。在對宮腔內(nèi)人工授精的不孕患者行促排卵治療的隨機(jī)對照研究中［7-8］LE＋HMG 有著與CC＋HMG 相似的妊娠率，并且是一種安全、有效的促排卵方式。在臨床診療多囊卵巢綜合征不排卵引起的不孕患者中，我們也嘗試著應(yīng)用聯(lián)合用藥的促排卵方案，取得了較好的臨床效果。本文通過系統(tǒng)評價此二種不同的聯(lián)合用藥促排卵方式，以了解PCOS患者有效的促排卵方法，為臨床用藥提供相對可靠的證據(jù)。

資料與方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.研究設(shè)計：針對PCOS 不孕患者行LE＋HMG 或CC＋HMG 聯(lián)合促排卵的隨機(jī)對照研究（RCT）。

2.研究對象：（1）確診的PCOS患者，其診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格按照鹿特丹修正的2003 年標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行［9］，即滿足以下3項標(biāo)準(zhǔn)中的兩項：①稀發(fā)排卵或無排卵；②高雄激素血癥和（或）高雄激素的臨床表現(xiàn)；③卵巢多囊樣改變：超聲提示一側(cè)或雙側(cè)卵巢均有≥12個直徑2～9 mm 的卵泡，和（或）卵巢體積≥10ml。排除其他高雄激素病因（如高泌乳素血癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、雄激素分泌性腫瘤等）；（2）患者3個月內(nèi)未使用激素類藥物并且首次行促排卵治療；（3）患者年齡均≤40歲；（4）患者不孕的年限及文獻(xiàn)來源不限。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對照試驗；②文獻(xiàn)中為聯(lián)合促排卵用藥與單一促排卵藥物的比較；③文獻(xiàn)中的研究對象為CC抵抗的PCOS患者或者摻雜有其他原因引起的不孕患者；④重復(fù)發(fā)表的或文獻(xiàn)質(zhì)量較差的論文；⑤未提供明確的原始數(shù)據(jù)或者原始數(shù)據(jù)不充分者；⑥文獻(xiàn)為綜述或者摘要；⑦失訪率超過20%的研究。

3.干預(yù)措施：實驗組采用LE＋HMG（75～150U／d）促排卵，對照組采用CC＋HMG（75～150U／d）促排卵。

4.觀察指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為周期妊娠率（周期妊娠率＝臨床妊娠周期數(shù)／總周期數(shù)×100%）；次要結(jié)局指標(biāo)為HMG 用量、HCG 日優(yōu)勢卵泡個數(shù)、流產(chǎn)率（流產(chǎn)率＝流產(chǎn)病例數(shù)／總臨床妊娠數(shù)）×100%、不良事件發(fā)生率［（多胎妊娠率＋OHSS發(fā)生率）／總臨床妊娠數(shù)］；HCG 日子宮內(nèi)膜厚度。

二、試驗篩選

中文檢索詞“多囊卵巢綜合征，來曲唑，芳香化酶抑制劑，克羅米芬，人絕經(jīng)期促性腺激素，meta分析”；英 文 檢 索 詞 為“Polycystic ovary syndrome（PCOS）、letrozole（LE）、aromatase inhibitor、Clomiphene citrate、human menopausal gonadotropin（HMG）、menotropins、meta”。 計 算 機(jī) 檢 索Pubmed、The cochrane library、Wanfang、CNKI、VIP、CBM 等中外數(shù)據(jù)庫，檢索年限不限制。此外，在圖書館手工檢索2010年1月至2015年4月以來的相關(guān)雜志（中華婦產(chǎn)科雜志、實用婦產(chǎn)科雜志、中國實用婦科與產(chǎn)科雜志、現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展等）并追溯已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

由兩名評價者獨立檢索相關(guān)文獻(xiàn)并評估研究文獻(xiàn)的質(zhì)量，有不同看法時雙方協(xié)調(diào)達(dá)成一致，必要時請示上級人員進(jìn)行相關(guān)方面的指導(dǎo)。嚴(yán)格按照上述標(biāo)準(zhǔn)，確定本研究的最終納入的文獻(xiàn)。

三、方法質(zhì)量學(xué)評價

Meta分析是在原有研究結(jié)果基礎(chǔ)上的再次分析，因此選取高質(zhì)量的文獻(xiàn)做統(tǒng)計分析非常重要。對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價，采用Cochrane系統(tǒng)手冊5.1.0［10］推薦的RCT 的偏倚風(fēng)險評估工具評價納入研究的偏倚風(fēng)險。

四、統(tǒng)計分析

選用RevMan5.3軟件對所納入的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理與分析。對納入的文獻(xiàn)中周期妊娠率、流產(chǎn)率等以相對危險度（Relative Ratio，RR）作為統(tǒng)計分析量，不良事件發(fā)生率以危險差（risk difference，RD）作為統(tǒng)計分析量，HMG 用量、HCG 日優(yōu)勢卵泡數(shù)、HCG 日子宮內(nèi)膜厚度以加權(quán)平均差（standard mean difference，SMD）作為統(tǒng)計分析量，并且分別計算其95%的可信區(qū)間（95%CI）（檢驗水平α＝0.05）；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

利用RevMan5.3 提供的Mantel-Haenszel檢驗法對所納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，以I2表示各文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性。我們一般認(rèn)為I2在0～40%時表示異質(zhì)性可以忽略不計，30%～60%時表示存在一定程度的異質(zhì)性，50%～90%時說明有較明顯的異質(zhì)性［11］。若異質(zhì)性檢驗結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義且I2≤50%，選用固定效應(yīng)模型；當(dāng)異質(zhì)性檢驗具有統(tǒng)計學(xué)意義且I2＞50%時采取隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)納入研究數(shù)量足夠時，進(jìn)行漏斗圖分析觀察是否存在發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

一、檢索結(jié)果

初檢獲得648篇相關(guān)文獻(xiàn)，剔除重復(fù)發(fā)表和交叉的文獻(xiàn)、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，共篩選出6 篇［12，13，14，15，16，17］相關(guān)的RCT文獻(xiàn)。6篇納入的文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照研究，合計共有PCOS病例658例，其中LE＋HMG 組病例數(shù)為321例，CC＋HMG組病例數(shù)為337例。入選的文獻(xiàn)基本情況見表1。

二、納入研究的質(zhì)量方法學(xué)評價

入選的6 篇文獻(xiàn)中有4 篇提到了隨機(jī)分配，2篇分配方式未提及，是否分配隱蔽及采用盲法均不清楚，6篇中均無失訪和退出，均采用了ITT 分析。具體質(zhì)量評價見表2。

表1 納入研究的文獻(xiàn)基本特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

三、Meta分析結(jié)果

1.不同促排卵方案組HMG 用量：共有2篇文獻(xiàn)［12-13］數(shù)據(jù)中包含有兩種促排卵方案的HMG 用量，統(tǒng)計分析結(jié)果顯示2 個研究異質(zhì)性較高（P＜0.01，I2＝95%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行最終結(jié)果分析。結(jié)果顯示兩種促排卵方案之間HMG 用量無統(tǒng)計學(xué)差異［0.67，95%CI（-0.66，2.00），P＝0.33］（圖1）。

2.HCG 日優(yōu)勢卵泡數(shù)：共有4篇文獻(xiàn)［12-15］數(shù)據(jù)中有兩種促排卵方案的HCG 日優(yōu)勢卵泡數(shù)，統(tǒng)計分析結(jié)果顯示4個研究異質(zhì)性較高（P＜0.01，I2＝86%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行最終結(jié)果分析。結(jié)果顯示兩種促排卵方案之間HCG 日優(yōu)勢卵泡數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異［-0.47，95%CI（-1.01，0.07），P＝0.08］（圖2）。

采用RevMan 5.3軟件自動生成的漏斗圖，可看出4篇納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)基本分布在中線的兩側(cè)，各文獻(xiàn)間的偏倚不明顯（圖3）。

圖1 LE＋HMG 組與CC＋HMG 組HMG 用量的比較

圖2 LE＋HMG 組與CC＋HMG 組HCG 日優(yōu)勢卵泡數(shù)的比較

3.周期妊娠率：各納入文獻(xiàn)中均有兩組周期妊娠率的比較，統(tǒng)計分析結(jié)果顯示6個研究異質(zhì)性較高（P＝0.04，I2＝57%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行最終結(jié)果分析。結(jié)果顯示二組之間周期妊娠率無統(tǒng)計學(xué)差異［1.34，95% CI（0.88，2.04），P＝0.17］（圖4）。漏斗圖顯示6篇納入的文獻(xiàn)基本分布在中線的兩側(cè)，各文獻(xiàn)間的偏倚不明顯（圖5）。

4.流產(chǎn)率：共有2篇文獻(xiàn)［13-14］數(shù)據(jù)中包含有兩種促排卵方案的流產(chǎn)率，統(tǒng)計分析結(jié)果顯示2個研究具有同質(zhì)性（P＝0.41，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行最終結(jié)果分析。結(jié)果顯示二組之間流產(chǎn)率無統(tǒng)計學(xué)差異［-0.11，95%CI（-0.38，0.16），P＝0.43］（圖6）。

圖3 LE＋HMG 組與CC＋HMG 組HCG 日優(yōu)勢卵泡數(shù)的漏斗圖

5.不良事件發(fā)生率：共有5篇相關(guān)文獻(xiàn)［12-15，17］中有兩種促排卵方案不良事件發(fā)生率（多胎妊娠率和OHSS發(fā)生率之和）的比較，5個研究具有同質(zhì)性（P＝0.67，I2＝0%），故采用采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行最終結(jié)果分析。結(jié)果顯示LE＋HMG 組不良事件發(fā)生率較CC＋HMG 組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［-0.05，95%CI（-0.08，-0.01），P＝0.007］（圖7）。漏斗圖顯示5篇納入文獻(xiàn)基本分布在中線的兩側(cè)，各文獻(xiàn)間的偏倚不明顯（圖8）。

圖4 LE＋HMG 組與CC＋HMG 組周期妊娠率的比較

圖5 LE＋HMG 組與CC＋HMG 組周期妊娠率的漏斗圖

圖6 LE＋HMG 組與CC＋HMG 組流產(chǎn)率的比較

6.HCG 日子宮內(nèi)膜厚度：共有5 篇相關(guān)文獻(xiàn)［12-16］中有兩種促排卵方案HCG 日子宮內(nèi)膜厚度的相關(guān)數(shù)據(jù)，統(tǒng)計分析結(jié)果顯示5個研究異質(zhì)性較高（P＜0.01，I2＝94%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行最終結(jié)果分析。結(jié)果顯示二組之間HCG 日子宮內(nèi)膜厚度無統(tǒng)計學(xué)差異［0.75，95%CI（-0.05，1.54），P＝0.07］（圖9）。漏斗圖顯示五篇納入的文獻(xiàn)基本分布在中線的兩側(cè)，各文獻(xiàn)間的偏倚不明顯（圖10）。

圖7 LE＋HMG 組與CC＋HMG 組不良事件發(fā)生率比較

圖8 LE＋HMG 組與CC＋HMG 組不良事件發(fā)生率的漏斗圖

圖9 LE＋HMG 組與CC＋HMG 組HCG 日子宮內(nèi)膜厚度的比較

圖10 LE＋HMG 組與CC＋HMG 組HCG 日子宮內(nèi)膜厚度的漏斗圖

討 論

PCOS在WHO 排卵型障礙分型中屬于II型，其特點為雌激素水平和促性腺激素水平在正常范圍內(nèi)［18］，但黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）比例失調(diào)，其病因繁多，現(xiàn)研究多認(rèn)為其可能與某些遺傳基因與環(huán)境相互作用而引起的下丘腦-垂體-卵巢軸功能的紊亂有關(guān)，最終導(dǎo)致卵巢持續(xù)不排卵。目前治療手段仍以調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)、調(diào)整月經(jīng)周期、控制高雄激素血癥、調(diào)節(jié)胰島素抵抗和促排卵治療為主。

促排卵治療作為有生育要求的患者中的關(guān)鍵治療環(huán)節(jié)，目前國內(nèi)外主張的首選治療藥物仍為克羅米芬（CC），但其治療后的累積妊娠率較低，并且有20%～30%的患者對其抵抗［5］，這部分患者雖然可經(jīng)達(dá)英-35和二甲雙胍預(yù)處理后再進(jìn)行CC 促排卵，但有一部分患者仍然不能得到很好的療效。對于CC治療失敗的PCOS 患者，在臨床上一般推薦使用二線促排卵藥物HMG，然而HMG 直接作用于卵巢，導(dǎo)致卵巢中的多個卵泡同時發(fā)育，增加了患者多胎妊娠及OHSS的發(fā)生率，并且HMG 價格相對昂貴，很多患者難以接受。

來曲唑（LE）是第三代芳香化酶抑制，其可以特異、可逆地抑制芳香化酶，阻斷雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，使雌激素生成減少，解除雌激素對下丘腦的抑制作用，使FSH、LH 釋放，卵泡募集增加。此外，和CC相比，LE的半衰期短，體內(nèi)清除快，不抑制雌激素受體，對子宮內(nèi)膜、宮頸粘液無不良影響。一項最新的系統(tǒng)評價LE 和CC 的隨機(jī)對照試驗顯示，LE比CC 有著更高的排卵率和妊娠率，是PCOS患者促排卵治療的較理想的選擇方案之一［5］。但目前關(guān)于LE聯(lián)合HMG 與CC 聯(lián)合HMG 治療PCOS的療效，相關(guān)的系統(tǒng)評價相對較少。Jee等［19］的一項非隨機(jī)對照試驗研究顯示HCG 日成熟卵泡數(shù)在LE＋HMG 組更多，而兩組間臨床妊娠率及HCG日子宮內(nèi)膜厚度無統(tǒng)計學(xué)差異；而劉紅等［12］的研究顯示HCG 日成熟卵泡數(shù)在CC＋HMG 組更多。各個研究的結(jié)果不相一致。因此本研究搜集LE 和CC分別聯(lián)合HMG 治療PCOS的相關(guān)文獻(xiàn)，系統(tǒng)評價不同促排卵方式的療效，為臨床用藥提供一定的依據(jù)。

在本分析中，兩種促排卵方式在HMG 用量方面無統(tǒng)計學(xué)差異，這與章漢旺等［13］的研究結(jié)果相一致，而與劉紅等［12］的研究結(jié)果相反?？紤]到含HMG 用量的相關(guān)文獻(xiàn)偏少，文獻(xiàn)中所含的病例數(shù)偏低，期待大樣本隨機(jī)對照研究進(jìn)行更進(jìn)一步的證實。

CC＋HMG 組較LE＋HMG 組HCG 日優(yōu)勢卵泡數(shù)多，但無統(tǒng)計學(xué)差異；LE＋HMG 組的周期妊娠率高于CC＋HMG 組，但無統(tǒng)計學(xué)差異。顯示LE＋HMG 在臨床妊娠結(jié)局上與CC＋HMG 有類似的效果。

Biljan等［20］通過比較LE 促排卵后出生的嬰兒與正常分娩出生的嬰兒后發(fā)現(xiàn)，二組總體先天異常發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，但運動系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)異常率在LE促排卵組高于對照組，所以最終認(rèn)為LE存在潛在的胚胎毒性。但Mitwally等［21］通過不同促排卵方案的對比，發(fā)現(xiàn)LE 促排卵在流產(chǎn)率及多胎妊娠率方面低于其他組，他認(rèn)為尚不能證明LE具有潛在的毒性。在本分析中，LE＋HMG 與CC＋HMG 兩組之間流產(chǎn)率、妊娠率等方面均無統(tǒng)計學(xué)差異，亦不支持LE在促排卵中存在潛在的毒性，這可能與LE的半衰期較短，當(dāng)促排卵妊娠成功后，已基本在體內(nèi)清除，在胎兒發(fā)育時期已無藥理作用。此外，LE＋HMG 與CC＋HMG 相比可顯著降低多胎妊娠及OHSS 等不良事件的發(fā)生率，這可能與LE半衰期短，卵泡募集后E2分泌增加，抑制了FSH 的過量釋放，得以使小卵泡閉鎖，保證了單優(yōu)勢卵泡的生長有關(guān)［22］。

在HCG 日子宮內(nèi)膜厚度方面，LE＋HMG 組子宮內(nèi)膜厚度較CC＋HMG 組略厚，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。LE＋HMG 組HCG 日子宮內(nèi)膜厚度增加的原因可能為LE 阻礙雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，雖在卵泡期早期可能會因為雌激素的減少引起子宮內(nèi)膜暫時性的生長緩慢，但LE 不影響雌激素受體，當(dāng)其半衰期過后，隨著卵泡的生長，生成的雌激素逐漸增多，對子宮內(nèi)膜無不良影響［23］。此外有研究顯示，使用LE后，患者的子宮內(nèi)膜血管供血增多，引起子宮內(nèi)膜增厚［24-25］，HCG 日較厚的子宮內(nèi)膜有利于受精卵順利著床。在這一點上，LE＋HMG 相比于CC＋HMG 有一定的優(yōu)勢。

綜上所述，在臨床上使用LE＋HMG 促排卵與CC＋HMG 有著相似的療效，且在減少不良事件發(fā)生率方面有著較明顯的優(yōu)勢，有一定的臨床應(yīng)用前景。

本Meta分析納入文獻(xiàn)的質(zhì)量高低不同，且搜索到的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)目、周期數(shù)偏少。因此，期待進(jìn)行進(jìn)一步的嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計、高質(zhì)量的大樣本研究，為臨床工作提供更加堅實可靠的證據(jù)。

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