急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)前強(qiáng)化阿托伐他汀治療預(yù)防對(duì)比劑腎病的療效

郭曉華 李俊萍 張昕 張格日樂(lè)

目前，急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是治療急性ST 段抬高心肌梗死的首選治療方法。然而，急性心肌梗死患者行PCI 治療過(guò)程中，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、對(duì)比劑使用劑量不當(dāng)?shù)仍?，易引發(fā)對(duì)比劑腎病(contrast induced nephropathy，CIN)，其發(fā)病率高達(dá)19%［1］。CIN 延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加醫(yī)療費(fèi)用，還增加患者住院期間心血管病的發(fā)病率和死亡率［2-3］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究顯示，他汀類藥物可通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化等起到保護(hù)腎功能的作用［4-6］，但臨床試驗(yàn)對(duì)其預(yù)防CIN 的作用結(jié)論不一。本研究探討急診PCI 術(shù)前強(qiáng)化阿托伐他汀治療預(yù)防CIN的療效和機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2011 年1 月至2013 年12 月包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院急性ST 段抬高心肌梗死行急診PCI患者158 例，其中男90 例，女68 例，平均年齡(57.13 ±8.76)歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往長(zhǎng)期服用他汀類藥物。(2)2 周內(nèi)靜脈曾使用過(guò)對(duì)比劑。(3)重度心力衰竭。(4)惡性腫瘤。(5)慢性肝、腎功能異常及存在慢性腎病但腎功能正常者。(6)碘制劑過(guò)敏者。(7)凝血功能障礙者。(8)感染性疾病或免疫性疾病患者。

1.2 研究方法

利用隨機(jī)排列表將研究對(duì)象隨機(jī)分配到術(shù)前強(qiáng)化劑量組和常規(guī)劑量組，所有入選病例均完成試驗(yàn)，無(wú)脫落情況。強(qiáng)化劑量組術(shù)前給予阿托伐他汀鈣(商品名:立普妥，輝瑞制藥有限公司產(chǎn)品)80 mg 口服，術(shù)后每日睡前服用40 mg;常規(guī)劑量組術(shù)前給予阿托伐他汀20 mg 口服，術(shù)后每日睡前服用20 mg。所有患者入院后立即嚼服阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg，并給予水化、抗凝、抗心絞痛、控制血壓、血糖等治療。急查心肌酶、肌鈣蛋白、肝腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)、凝血功能、輸血前九項(xiàng)等，完善術(shù)前準(zhǔn)備。所有入選患者均簽署知情同意書(shū)。所用對(duì)比劑均為低滲非離子型對(duì)比劑碘海醇(商品名:歐蘇，揚(yáng)子江藥業(yè)有限公司產(chǎn)品)，滲透濃度約為800 mOsm/kg。記錄患者對(duì)比劑使用量。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)血肌酸酐(Scr)、尿素氮(BUN)、肌酐清除率(Ccr)及其他生化指標(biāo)的測(cè)定:所有患者分別于術(shù)前、術(shù)后48 ～72 h 內(nèi)抽血，采用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定。男性Ccr(ml/min)=［(140－年齡)×體重×88.4］/(72 × Scr)，女性Ccr(ml/min)=［(140－年齡)×體重×88.4］/(72 ×Scr)×0.85。(2)留尿標(biāo)本檢測(cè)尿α1-微球蛋白(α1-MG)、尿微量白蛋白。(3)ELISA 法(嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作)檢測(cè)患者血液中血漿丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、C 反應(yīng)蛋白(CRP)。(4)CIN 定義為在使用對(duì)比劑后的48 ～72 h 內(nèi)，血肌酸酐水平升高0.5 mg/L(44.2 mmol/L)或比基礎(chǔ)值升高25%，并排除其他影響因素［7］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(珋x ±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率、構(gòu)成比進(jìn)行描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)前一般資料的比較

兩組患者的性別構(gòu)成比、年齡、高血壓病、糖尿病、血脂、空腹血糖、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)、Scr、BUN、Ccr、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、對(duì)比劑用量等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＞0.05，表1)。

2.2 兩組患者術(shù)后觀察指標(biāo)的比較

強(qiáng)化劑量組術(shù)后Scr 低于常規(guī)劑量組，Ccr 高于常規(guī)劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＜0.05)。強(qiáng)化劑量組術(shù)后血漿SOD 較常規(guī)劑量組升高(P ＜0.05)，MDA、CRP、α1-MG 低于常規(guī)劑量組(均P ＜0.05);尿微量白蛋白較常規(guī)劑量組有下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05，表2)。

2.3 兩組患者術(shù)后CIN 發(fā)病情況比較

158 例急診PCI 患者中共10 例(6.3%)發(fā)生CIN，其中強(qiáng)化劑量組2 例(2.5%)，常規(guī)劑量組8 例(10.3%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.043)。

3 討論

CIN 是指靜脈或動(dòng)脈注射對(duì)比劑后發(fā)生的急性腎功能損害。近年來(lái)，隨著介入診療技術(shù)的飛快發(fā)展，CIN 已成為醫(yī)院獲得性急性腎功能衰竭的第三位病因［8］。CIN 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但普遍認(rèn)為CIN 的發(fā)生是對(duì)比劑引起腎血流動(dòng)力學(xué)改變、對(duì)比劑對(duì)腎小管的直接毒性、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及滲透壓和黏度效應(yīng)多種病理生理機(jī)制共同作用的結(jié)果［9］。目前CIN 尚無(wú)肯定有效的治療方法，因此，預(yù)防CIN的發(fā)生尤為重要，主要措施包括術(shù)前術(shù)后充分水化、等滲或低滲對(duì)比劑的使用、減少對(duì)比劑的用量、停用腎毒性藥物、藥物治療、血液透析等。其中，水化是唯一被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的有效預(yù)防措施［10］。

表1 兩組患者術(shù)前一般資料的比較

表2 兩組患者術(shù)后觀察指標(biāo)的比較(±s)

表2 兩組患者術(shù)后觀察指標(biāo)的比較(±s)

注:Scr，血肌酸酐;Ccr，肌酐清除率;BUN，尿素氮;MDA，血漿丙二醛;SOD，超氧化物歧化酶;CRP，C 反應(yīng)蛋白;α1-MG，尿α1-微球蛋白

項(xiàng)目 常規(guī)劑量組(78 例)強(qiáng)化劑量組(80 例) t 值 P值77.25 ±13.36 68.92 ± 8.80 2.631 0.023 Ccr(ml/min) 77.28 ±13.78 89.71 ± 9.85 2.537 0.012 BUN(mmol/L) 4.43 ± 1.34 4.45 ± 1.46 0.346 0.781 MDA(nmol/L) 4.08 ± 0.52 3.88 ± 0.53 2.450 0.015 SOD(U/ml) 117.66 ±27.98 129.52 ±30.63 2.538 0.012 CRP(mg/L) 7.47 ± 1.79 6.76 ± 1.84 2.491 0.014 α1-MG(mg/dl) 1.89 ± 1.13 1.38 ± 0.36 2.764 0.017尿微量白蛋白(mg/dl)Scr(μmol/L)0.65 ± 0.07 0.64 ± 0.08 1.572 0.132

近年來(lái)一些研究發(fā)現(xiàn)，PCI 術(shù)前他汀治療對(duì)預(yù)防CIN 的發(fā)生可能有一定作用，但結(jié)論不一［11-14］。ARMYDA-CIN 研究［11］入選了241 例無(wú)服用他汀類藥物史的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，入院后48 h 內(nèi)行PCI 術(shù)。隨機(jī)分為術(shù)前2 次的負(fù)荷劑量組(PCI術(shù)前12 h 口服阿托伐他汀80 mg，PCI 前口服阿托伐他汀40 mg)和安慰劑組，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，負(fù)荷劑量組CIN 的發(fā)生率顯著降低(5.0%比13.2%)，多因素分析顯示，術(shù)前短期強(qiáng)化阿托伐他汀治療與降低CIN 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(OR 0.34，95%CI 0.12～0.97)。Zhou 等［12］薈萃分析1996 年至2010 年發(fā)表的5 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究，共計(jì)1099 例患者，評(píng)價(jià)短期(2 ～7 d)大劑量他汀(80 mg/d)對(duì)CIN 的預(yù)防作用，結(jié)果顯示，他汀有助于CIN 的預(yù)防。Zhang等［13］薈萃分析納入了3 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究，共計(jì)1194 例患者，其中591 例患者術(shù)前口服大劑量他汀類藥物，其余患者接受小劑量他汀類藥物(20 mg 辛伐他汀或10 mg 阿托伐他汀)或安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，整體效應(yīng)上PCI 術(shù)前短期、大劑量他汀并未顯著降低CIN 發(fā)生率(RR 0.70，95%CI 0.48 ～1.02)。劉勇等［14］研究發(fā)現(xiàn)PCI 術(shù)前強(qiáng)化他汀治療對(duì)慢性腎病患者CIN 的發(fā)生無(wú)預(yù)防作用。

本研究顯示，急診PCI 術(shù)前強(qiáng)化劑量組術(shù)后Scr低于常規(guī)劑量組(P ＜0.05)，Ccr 高于常規(guī)劑量組(P ＜0.05);強(qiáng)化劑量組CIN 發(fā)病率低于常規(guī)劑量組(P=0.043)。該結(jié)果表明，急診PCI 術(shù)前強(qiáng)化阿托伐他汀治療能夠減少CIN 的發(fā)生率，他汀類藥物的療效與劑量相關(guān)。

目前，CIN 定義為在使用對(duì)比劑后的48 ～72 h內(nèi)，Scr 水平升高0.5 mg/dl(44.2 mol/L)或比基礎(chǔ)值升高25%，并排除其他影響因素［7］。尿液作為腎的直接產(chǎn)物，測(cè)定其成分可直接反映腎功能情況。α1-MG 是反映腎小管損傷的敏感指標(biāo)，在腎功能損害早期即發(fā)生異常［15］。氧自由基對(duì)腎組織細(xì)胞的損傷主要是脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)造成的生物膜損傷，表現(xiàn)為腎小管的重吸收和分泌功能下降。已有研究表明，當(dāng)腎小管功能受損時(shí)，α1-MG 就部分或全部不能被腎小管重吸收，尿液中的α1-MG 排泄量急劇增高［16］。SOD 是機(jī)體內(nèi)源性氧自由基清除劑。MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化損傷的終產(chǎn)物。CRP 在炎癥急性期可迅速出現(xiàn)，是反映炎癥的良好指標(biāo)。通過(guò)檢測(cè)SOD、MDA、CRP 水平變化，可對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化、氧自由基損傷、炎性損傷的發(fā)生進(jìn)行監(jiān)測(cè)。因此聯(lián)合檢測(cè)尿α1-MG、SOD、MDA 和CRP 可以評(píng)估氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)在對(duì)比劑引起急性腎損傷中的作用情況。既往研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物除了強(qiáng)效的降脂作用，還有其獨(dú)特的抗炎、抗氧化應(yīng)激、增加內(nèi)皮源性一氧化氮合酶(eNOS)的表達(dá)、改善內(nèi)皮功能等作用，而這些機(jī)制參與了CIN 的發(fā)生［17-20］。本研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化劑量組術(shù)后尿α1-MG 水平顯著低于常規(guī)劑量組，而血漿SOD 水平顯著高于常規(guī)劑量組，MDA、CRP 低于常規(guī)劑量組，說(shuō)明炎性反應(yīng)、脂質(zhì)過(guò)氧化、氧自由基損傷參與了CIN 的發(fā)生，阿托伐他汀通過(guò)抗炎、抗氧化應(yīng)激作用減輕腎損傷來(lái)保護(hù)腎功能，其療效與他汀劑量相關(guān)，大劑量他汀對(duì)使用對(duì)比劑后的腎損傷保護(hù)作用更強(qiáng)。

總之，對(duì)于急性ST 段抬高心肌梗死患者，在標(biāo)準(zhǔn)水化治療的基礎(chǔ)上，急診PCI 術(shù)前給予大劑量阿托伐他汀強(qiáng)化治療可能減少CIN 的發(fā)生，其療效與他汀劑量相關(guān)。他汀類藥物可能通過(guò)抑制體內(nèi)氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)參與降低CIN 發(fā)生及發(fā)展。但阿托伐他汀的劑量是否80 mg 更好，以及他汀藥物療效與給藥時(shí)間的相關(guān)性，還需進(jìn)一步的研究。本實(shí)驗(yàn)樣本量少，且只觀察了術(shù)后24 h 的化驗(yàn)指標(biāo)，術(shù)后觀察時(shí)間短，可能低估CIN 的發(fā)病率。

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