遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病的臨床特點

田莊 李劍 吳煒 陳未 張抒揚 方全

淀粉樣變性是不可溶性淀粉樣物質(zhì)沉積于器官或組織的細胞外區(qū)，導(dǎo)致其功能障礙的一組疾病，其中心臟是淀粉樣變性常累及的器官。心臟內(nèi)沉積的淀粉樣物質(zhì)可以有多種，常見的有免疫球蛋白輕鏈、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(transthyretin，TTR)和心房鈉尿肽［1-2］。不同淀粉樣物質(zhì)沉積導(dǎo)致的心臟受累和心臟外的表現(xiàn)有所不同。TTR 由肝細胞合成，正常狀態(tài)下為四聚體，參與甲狀腺素和維生素A 的轉(zhuǎn)運，形成淀粉樣纖維沉積后會導(dǎo)致2 種淀粉樣變，一種是野生型基因產(chǎn)生的TTR 形成的系統(tǒng)性老年淀粉樣變，多見于70 歲以上男性;另一種是基因突變導(dǎo)致TTR 構(gòu)象發(fā)生改變、沉積導(dǎo)致的遺傳性TTR 型淀粉樣變(transthyretin amyloidosis，ATTR)［3-7］。本文總結(jié)北京協(xié)和醫(yī)院收治的遺傳性ATTR 心肌病患者的臨床特點，以提高臨床對該病的認(rèn)識和診治。

1 對象與方法

1.1 研究對象

檢索1999 年至2014 年于北京協(xié)和醫(yī)院住院診斷為系統(tǒng)性淀粉樣變性的患者，依據(jù)病理檢查和基因檢測結(jié)果，共納入13 例遺傳性ATTR 心肌病變患者;選取符合標(biāo)準(zhǔn)的免疫球蛋白輕鏈沉積所致原發(fā)性淀粉樣變(light-chain amyloidosis，AL)累及心臟的患者58 例作為對照組進行比較。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)所有患者淀粉樣變診斷明確，即均經(jīng)組織(齒齦、皮膚、骨髓、腹部脂肪、胃腸黏膜以及心肌組織中的1 種或2 種以上組織)病理檢查剛果紅染色陽性;(2)淀粉樣變心肌病診斷依據(jù):①心內(nèi)膜活檢剛果紅染色陽性;②如果未行心內(nèi)膜活檢，其他組織活檢顯示剛果紅染色陽性，同時超聲心動圖提示有浸潤性心肌病表現(xiàn)(室壁增厚＞12 mm、心肌回聲增強，特別是顆粒樣回聲增強)［8］;(3)經(jīng)過免疫組織化學(xué)染色或蛋白組學(xué)方法明確淀粉樣物質(zhì)為輕鏈型診斷為AL;經(jīng)以上方法明確為TTR 物質(zhì)，再經(jīng)基因檢測有TTR 基因突變的為遺傳型ATTR;(4)所有患者具有完整病史資料記錄、實驗室檢查、心電圖和超聲心動圖檢查結(jié)果。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)臨床可疑、但無病理學(xué)明確淀粉樣變診斷。(2)淀粉樣變分型不明確。(3)繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤或其他漿細胞疾病的淀粉樣變。(4)無心臟受累證據(jù)。(5)臨床資料不完善患者。

1.2 研究方法

觀察患者臨床資料，包括(1)年齡、性別、病史長短、臨床主要表現(xiàn)。(2)受累器官情況，包括周圍神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變、腎病變、消化系統(tǒng)病變及皮膚出血等;周圍神經(jīng)病變定義為患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀和(或)體征;自主神經(jīng)病變定義為出現(xiàn)少汗、腸道功能異常(腹瀉和便秘交替)、體位性低血壓、勃起異常及尿潴留等;腎受累指24 h 尿蛋白定量大于500 mg;消化系統(tǒng)受累指有消化道組織病理顯示淀粉樣物質(zhì)沉積;肝受累是以堿性磷酸酶(ALP)升高至正常值上限的1.5 倍為標(biāo)準(zhǔn)［8］。(3)實驗室檢查包括血肌酸酐、ALP 和B 型腦鈉肽(BNP)以及24 h 尿蛋白定量。(4)超聲心動圖和心電圖結(jié)果。超聲心動圖包括胸骨旁長軸切面測量的左心房內(nèi)徑、左心室舒張末內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、室間隔和左心室后壁厚度;根據(jù)三尖瓣反流速度計算的肺動脈收縮壓力。心電圖結(jié)果包括心律、是否有病理性Q 波、導(dǎo)聯(lián)低電壓以及傳導(dǎo)阻滯(包括房室傳導(dǎo)阻滯和束支傳導(dǎo)阻滯)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0 軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以 珋x±s 或中位數(shù)(四分位間距)表示，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用t 檢驗，反之采用Mann-Whitney U 檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，采用卡方檢驗或精確概率檢驗。BNP 不符合正態(tài)分布，將其進行l(wèi)g 轉(zhuǎn)換后符合正態(tài)分布，兩組之間比較采用t 檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

13 例遺傳性ATTR 心肌病患者中，男10 例(76.9%)，平均年齡26.0 ～62.0(47.0 ±11.0)歲。臨床主要表現(xiàn)為慢性腹瀉4 例(30.8%)，胸悶、氣短3 例(23.1%)，周圍神經(jīng)病變(四肢麻木、肌肉萎縮等)3 例(23.1%，其中2 例有輕微慢性腹瀉)，頭暈或肢體障礙2 例(15.4%)及視物不清1 例(7.7%)。因以上癥狀分別就診于消化科、心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科和眼科。病程17.0(14.0，27.0)個月，起病至發(fā)現(xiàn)心肌病變時間為13.0(11.0，21.0)個月。9 例(69.2%)患者有類似臨床表現(xiàn)家族史［周圍神經(jīng)病變和(或)心肌肥厚］。與AL 患者相比，ATTR患者更年輕［(47.0 ±11.0)歲比(57.0 ±10.0)歲，P＜0.01］、病程［17.0(14.0，27.0)月比11.0(6.0，13.0)月，P ＜0.01］及起病至發(fā)現(xiàn)心肌病變［13.0(11.0，21.0)月比2.5(1.0，5.0)月，P ＜0.01］時間更長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

2.2 心肌病變情況

遺傳性ATTR 心肌病患者的臨床表現(xiàn)主要為活動耐力減低4 例(30.8%)和下肢水腫1 例(7.7%)，8 例(61.5%)患者并無心臟受累的明顯臨床表現(xiàn)，經(jīng)超聲心動圖和心電圖檢查發(fā)現(xiàn)有心肌病變;NAYH 心功能分級Ⅰ～Ⅱ級患者11 例(84.6%)，Ⅲ級患者2例(15.4%);與AL型心肌病患者相比(Ⅲ～Ⅳ級)，遺傳性ATTR 心肌病患者的臨床心功能情況更好(15.4%比50.0%，P ＜0.05);同時ATTR 組的血漿BNP 值也顯著低于AL 組［126.0(73.0，330.0)ng/L 比 664.0 (385.0，1568.0)ng/L，P ＜0.01，表1)］。

表1 ATTR 淀粉樣變心肌病與AL 淀粉樣變心肌病患者臨床資料對比

心電圖檢查顯示，遺傳性ATTR 心肌病患者均為竇性心律，3 例(23.1%)出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯，包括房室傳導(dǎo)阻滯1 例(7.7%)和束支傳導(dǎo)阻滯2 例(15.4%)，與AL 心肌病患者比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05);遺傳性ATTR 患者3 例(23.1%)顯示QRS 波低電壓及5 例(38.5%)顯示有病理性Q 波，QRS 低電壓發(fā)生率顯著低于AL 患者(23.1%比55.2%，P=0.04)。超聲心動圖示，遺傳性ATTR心肌病變患者主要為心室壁均勻增厚，室間隔厚17.0(16.0，19.0)mm，左心室后壁16.0(14.0，19.0)mm;左心房內(nèi)徑33.0(31.0，39.0)mm，左心室無增大，舒張末期內(nèi)徑42.0(39.0，43.0)mm，大多數(shù)患者收縮功能正常，僅3 例(23.1%)患者LVEF ＜55.2%。與AL 患者相比，遺傳性ATTR 心肌病患者左心房內(nèi)徑(P ＜0.01)和左心室內(nèi)徑(P ＜0.05)均較小，左心室室壁肥厚更為明顯(P ＜0.01)。此外淀粉樣心肌病患者容易合并心包積液，ATTR 型6 例(46.2%)，AL 型34 例(58.6%)。雖然超聲心動圖顯示ATTR 組患者存在有左心室室壁明顯增厚，但未見患者的心電圖提示有QRS 波高電壓(表1)。

2.3 實驗室檢查

ATTR 心 肌 病 患 者 血 肌 酸 酐 水 平78.0(54.0，93.0)μmol/L，明 顯 低 于AL 型 患 者93.0(72.0，121.0)μmol/L(P ＜0.05);24 h 尿蛋白定量0.67(0.3，1.0)g，較AL 患者1.24(0.5，4.6)g低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05);24 h 尿蛋白定量＞500 mg的患者2 例(15.4%)，顯著少于AL 患者35 例(60.3%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05);

2.4 心臟外表現(xiàn)

遺傳性ATTR 心肌病患者除心臟受累外，還有心臟外受累。與AL 患者相比，遺傳性ATTR 心肌病患者周圍神經(jīng)病變(69.2%比25.9%，P ＜0.01)和慢性腹瀉(46.2%比6.9%，P ＜0.01)更為多見，腎受累更為少見(15.4%比60.3%，P ＜0.01)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。ATTR 組患者未出現(xiàn)肝受累(ALP均在正常范圍內(nèi))，而AL 患者中有5 例(8.6%)出現(xiàn)ALP 的升高。5 例(38.5%)遺傳性ATTR 心肌病患者進行胃腸黏膜活檢和剛果紅染色，均未發(fā)現(xiàn)有淀粉樣物質(zhì)沉積，AL 患者中有24 例進行活檢，9 例(37.5%)陽性。ATTR 與AL 患者體位性低血壓和皮膚出血發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05，表1)。

3 討論

遺傳性ATTR 淀粉樣變是常染色體顯性遺傳，該基因位于18 號染色體，發(fā)生突變后生成異常TTR蛋白，容易從四聚體解離為單體，形成β 折疊層纖維并沉積在多個組織器官從而導(dǎo)致系統(tǒng)性淀粉樣變［1］。受到突變基因、地域、年齡和性別等多種因素影響，遺傳性ATTR 臨床表型多樣。以周圍神經(jīng)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，被稱為家族性淀粉樣變性多發(fā)神經(jīng)病變;也可以導(dǎo)致心臟病變，表現(xiàn)為活動耐力減低和右心衰竭，或者心電圖和超聲心動圖發(fā)現(xiàn)有異常;有些可以表現(xiàn)為慢性腹瀉或玻璃體渾濁，甚至可以無任何明顯臨床表現(xiàn)［1-7］。因此，遺傳性ATTR 患者可就診于心內(nèi)科以外的多個科室，如消化科、神經(jīng)內(nèi)科或者眼科。

遺傳性ATTR 為常染色體顯性遺傳疾病，患者多存在周圍神經(jīng)疾病或心肌疾病家族史。本研究中9 例患者直系親屬中有該病的相關(guān)癥狀，盡管未進行基因測定，考慮到為同一基因突變所致可能性大。另外4 例患者沒有明確家族史，考慮到遺傳性ATTR 并不一定累及心臟或心臟受累而癥狀比較隱匿［9］，由于并未進行家系基因測定和心臟方面的檢查，并不能完全除外家族其他成員患病的可能。本研究與既往研究結(jié)果相一致，顯示遺傳性ATTR 患者起病年齡較AL 型患者更早，特別是合并有周圍神經(jīng)病變患者［2］。考慮是ATTR 為遺傳性疾病的緣故，雖然起病較早，但疾病進展速度較AL 型慢，病程較長。

與AL 相似，遺傳性ATTR 也是系統(tǒng)性疾病，累及多個臟器。心臟的各個部分包括心室、房間隔、傳導(dǎo)系統(tǒng)、瓣膜以及冠狀動脈均可受累，最常見表現(xiàn)為心肌病變和傳導(dǎo)阻滯［2-7，10-11］。由于淀粉樣物質(zhì)沉積在心室壁中，心肌病變主要表現(xiàn)為左心室或左、右心室肥厚。與AL 患者相比，遺傳性ATTR 心肌病患者室壁肥厚更明顯，而左心室收縮功能和臨床心功能狀況較好，BNP 數(shù)值也明顯較低［2，4，11］。另外淀粉樣變心肌病的心電圖特征性表現(xiàn)是缺乏與室壁肥厚相對應(yīng)的QRS 波高電壓，甚至?xí)霈F(xiàn)低電壓，這是淀粉樣心肌病與肥厚型心肌病和血流動力學(xué)改變導(dǎo)致的左心室肥厚(如高血壓、主動脈瓣狹窄等)鑒別要點［2-5］。本研究顯示，遺傳性ATTR 患者主要是缺乏QRS 高電壓表現(xiàn)，低電壓發(fā)生率較AL 心肌病低。而有研究指出，無心電圖導(dǎo)聯(lián)低電壓的左心室肥厚并不能排出淀粉樣變性，特別是TTR 型淀粉樣心肌病的可能;遺傳性ATTR 與AL 心肌病之間超聲心動圖和心電圖的差異，考慮與單克隆輕鏈沉積速度較快以及其對心肌細胞的毒性等因素相關(guān)［2，12］。此外，遺傳性ATTR 心肌病患者的心電圖表現(xiàn)傳導(dǎo)異常也比較多見，特別是束支傳導(dǎo)阻滯。

如前所述，除心臟外，遺傳性ATTR 與AL 均可累及全身多個系統(tǒng)，包括腎、肝、胃腸道、周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)等。與AL 患者相比，遺傳性ATTR 更多合并周圍神經(jīng)病變和慢性腹瀉，較少出現(xiàn)腎和肝受累［2，12］。某些基因突變可以僅表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變，以下肢小纖維病變起病，自遠段向近段進展，以感覺異常、遲鈍多見，伴或不伴疼痛;而運動異常通常出現(xiàn)較晚。此外自主神經(jīng)也經(jīng)常受累，表現(xiàn)為慢性腹瀉為主，間斷便秘以及體位性低血壓。由于腹瀉對患者進行腸鏡檢查，往往不能發(fā)現(xiàn)淀粉樣物質(zhì)沉積，考慮并非直接侵犯腸道所致。遺傳性ATTR心肌病患者僅有少量蛋白尿，血肌酸酐基本正?；蛘邇H輕度升高，ALP 多正常［1］;而AL 患者的腎受累比較明顯，較多出現(xiàn)大量蛋白尿以及血肌酸酐的升高;肝臟受累以及腸道淀粉樣物質(zhì)的沉積也相對較多。

本研究顯示，遺傳性ATTR 是由于TTR 基因突變產(chǎn)生異常蛋白、形成淀粉樣纖維沉積所致。心臟受累的主要表現(xiàn)為室壁明顯增厚而心電圖并無相應(yīng)的QRS 波高電壓，左心室通常未見增大而收縮功能正常。除心臟受累外，多合并有周圍神經(jīng)病和自主神經(jīng)受累(腹瀉、體位性低血壓)。由于是常染色體顯性遺傳，該病有家族聚集性。

本研究為回顧性研究，ATTR 患者數(shù)量較少，且并非每例患者均詳細篩查是否存在器官受累以及病變程度(如胃腸道活檢、血BNP 和24 h 尿蛋白測定);未對患者進行家系基因檢測和心臟檢查;超聲心動圖檢查亦不完善，缺乏右心室室壁厚度、瓣膜受累情況以及左心室舒張功能的判定，還需進一步臨床研究進行證實。

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