丹參多酚酸鹽聯(lián)合阿托伐他汀對老年急性冠狀動脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后血管內(nèi)皮功能及炎性因子的影響

唐群中 張學(xué)頻 陳學(xué)智 唐強(qiáng)

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是臨床上較常見且極為嚴(yán)重的心血管疾病，主要由冠狀動脈粥樣斑塊破裂或者侵蝕，繼發(fā)血栓形成，表現(xiàn)為發(fā)作性胸痛、胸悶以及呼吸困難等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生命健康和生活質(zhì)量［1］。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)對ACS 療效顯著，且在臨床上得到廣泛應(yīng)用，然而其術(shù)后血栓形成以及支架內(nèi)再狹窄一直困擾介入醫(yī)師［2］。研究表明，血管內(nèi)皮損傷、血小板活化以及炎性因子是急性冠狀動脈事件再發(fā)的重要危險因素［3］。阿托伐他汀具有降低血脂水平、抗動脈粥樣硬化、抗炎及改善血管內(nèi)皮功能等多種生理作用，在ACS 治療中發(fā)揮重要作用［4］。丹參多酚酸鹽可以抑制PCI 術(shù)后的炎癥反應(yīng)、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，是心肌保護(hù)的重要措施［5］。然而，關(guān)于二者聯(lián)合應(yīng)用于ACS 治療的報道較少。本研究旨在探討丹參多酚酸鹽聯(lián)合阿托伐他汀對老年ACS 患者PCI 術(shù)后血管內(nèi)皮功能及炎性因子的影響，為臨床治療ACS 提供一定的依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2010 年1 月至2012 年1 月北京大學(xué)首鋼醫(yī)院收治的100 例ACS 患者作為研究對象。所有患者均符合WHO 關(guān)于ACS 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)應(yīng)用他汀類藥物，轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素會升高的患者。(2)心力衰竭、肝腎功能障礙、嚴(yán)重造血系統(tǒng)原發(fā)性疾病、惡性腫瘤及資料不全者。入選患者均行PCI 術(shù)，均為完全血運重建，且造影無殘余狹窄，PCI 手術(shù)成功。將患者隨機(jī)分為對照組50 例和觀察組50 例。所有患者均由家屬簽署知情同意書，自愿參與研究。

1.2 治療方法

兩組患者均給予常規(guī)治療［6］:PCI 術(shù)前給予氯吡格雷(Sanofi Winthrop Industrie 生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字J20130083)75 mg/d，阿司匹林(上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H31022423)100 mg/d，至少服用3 d;急診患者PCI 術(shù)前給予負(fù)荷劑量氯吡格雷300 mg、阿司匹林300 mg 治療?；颊逷CI 術(shù)后均給予以下輔助治療:阿托伐他汀、β 阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、低分子肝素以及硝酸酯類等藥物。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上于術(shù)前2 h給予阿托伐他汀(Pfizer Ireland Pharmaceuticals 生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字15J220000)80 mg 強(qiáng)化治療，術(shù)后1 個月內(nèi)給予80 mg/d，晚飯后頓服，而后改為20 mg/d，再使用1 個月。觀察組PCI 術(shù)后在對照組基礎(chǔ)上再給予丹參多酚酸鹽(上海綠谷制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字中0050249)，200 mg/d，靜脈滴注，持續(xù)治療2 周。

1.3 觀察指標(biāo)

測定并記錄兩組患者治療前、后血管內(nèi)皮功能指標(biāo):以ELISA 試劑盒測定血漿血管性假血友病因子(vWF)水平(上海太陽生物技術(shù)公司)和血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)水平(美國ADL 公司);用酶分析法測定血漿一氧化氮(NO)的含量(晶美生物工程技術(shù)試劑盒);參考陳章強(qiáng)等［1］方法測定后肱動脈內(nèi)徑和血流變化，并計算血流依賴性舒張功能(FMD)。測定并記錄兩組患者治療前、后炎性因子相關(guān)指標(biāo):用ELISA 試劑盒測定血漿腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)以及C 反應(yīng)蛋白(CRP)水平，試劑盒均購自美國ADL 公司。記錄并比較6 個月內(nèi)兩組患者非致死性心肌梗死、心力衰竭、心絞痛復(fù)發(fā)及術(shù)后再狹窄等主要不良心臟事件和不良反應(yīng)發(fā)生情況。術(shù)后再狹窄定義為術(shù)后6 個月內(nèi)復(fù)查冠狀動脈造影或冠狀動脈CT，管腔內(nèi)徑較上次介入治療后管腔內(nèi)徑喪失大于50%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 16.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料以珋x±s 表示，采用t 檢驗進(jìn)行分析;計數(shù)資料采用χ2檢驗進(jìn)行分析。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

對照組男26 例(52.0%)，女24 例(48.0%)，年齡56 ～78(61.3 ±10.6)歲，平均病程(4.6 ±2.2)年;術(shù)前平均左心室射血分?jǐn)?shù)為(49.63 ±2.32)%;高血壓25 例(50.0%)，糖尿病14 例(28.0%);吸煙18 例(36.0%);冠狀動脈造影示，單支血管病變34 例(68.0%)，雙支血管病變16 例(32.0%);急性心肌梗死33 例(66.0%，其中ST 段抬高心肌梗死20 例，非ST 段抬高心肌梗死13 例)，不穩(wěn)定型心絞痛17 例(34.0%)。觀察組患者男25 例(50.0%)，女25 例(50.0%)，年齡58 ～76(61.5 ±10.9)歲，平均病程(4.9 ±2.8)年;術(shù)前平均左心室射血分?jǐn)?shù)為(50.22 ±2.67)%;高血壓23 例(46.0%)，糖尿病16 例(32.0%);吸煙20 例(40.0%);冠狀動脈造影示，單支血管病變31 例(62.0%)，雙支血管病變19 例(38.0%);急性心肌梗死28 例(56.0%，其中ST 段抬高心肌梗死19 例，非ST 段抬高心肌梗死9 例)，不穩(wěn)定型心絞痛22 例(44.0%)。兩組患者性別、年齡、病程、疾病類型及預(yù)后危險因素(主要包括高血壓、糖尿病、吸煙、冠狀動脈造影血管病變情況等)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0. 05)，具有可比性。

2.2 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

兩組患者治療前vWF、FMD、ET-1 及NO 等血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P ＞0.05)。兩組患者治療后血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)均較治療前改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P ＜0.05)。治療后，觀察組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)較對照組改善程度更為顯著，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P ＜0.05，表1)。

2.3 兩組患者治療前后炎性因子水平比較

兩組患者治療前TNF-α、IL-6 及CRP 等炎性因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P ＞0.05)。兩組患者治療后炎性因子水平均較治療前改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P ＜0.05)。治療后，觀察組炎性因子水平較對照組改善程度更為顯著，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P ＜0.05，表2)。

2.4 兩組患者隨訪情況比較

(1)觀察組術(shù)后發(fā)生主要不良心臟事件1 例(2.0%)，該例患者為非致死性心肌梗死和心絞痛復(fù)發(fā);對照組非致死性心肌梗死2 例(4.0%)，心力衰竭2 例(4.0%)，心絞痛復(fù)發(fā)1 例(2.0%)，術(shù)后再狹窄3 例(6.0%)，主要不良心臟事件發(fā)生6 例(12.0%)。觀察組主要不良心臟事件發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。(2)兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。對照組患者6 例胃腸不適，3 例煩躁失眠;觀察組患者4 例胃腸不適，2 例煩躁失眠，3 例輕微頭痛，未經(jīng)治療自行緩解。

3 討論

ACS 是因冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼發(fā)閉塞性血栓形成導(dǎo)致的一組臨床綜合征，主要包括非ST 段抬高急性心肌梗死、ST 段抬高急性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛三種類型［7］。近年來，隨著生活水平不斷提高，ACS 發(fā)病率逐年升高，且發(fā)病患者呈年輕化趨勢［8］。ACS 發(fā)病急、病情重，若得不到及時有效的治療，其致殘率與致死率極高。PCI 可直接有效開通梗死相關(guān)血管，創(chuàng)傷小、療效顯著，在臨床治療ACS 中得到廣泛應(yīng)用［9］。然而，PCI 術(shù)后血栓形成、支架內(nèi)再狹窄及其他不良心臟事件等情況一直困擾介入醫(yī)師，如何防治PCI 術(shù)后并發(fā)癥已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)界治療ACS 的重要研究課題之一。

表1 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較(珋x±s)

表2 兩組患者治療前后炎性因子水平比較(珋x±s)

動脈粥樣硬化在ACS 發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要意義，其始動及促進(jìn)因素便是血管內(nèi)皮損傷，其發(fā)生、發(fā)展與動脈壁分泌的血管活性物質(zhì)ET 和NO 等調(diào)節(jié)作用密切相關(guān)［10］。vWF、ET-l 和NO 均由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，vWF、ET-l 及NO 等失調(diào)都將導(dǎo)致機(jī)體血管舒縮功能異常，這些血管損傷相關(guān)指標(biāo)在預(yù)測血栓形成風(fēng)險、診斷病情輕重以及治療預(yù)后中具有重要意義。丹參多酚酸鹽的主要成分是丹參多酚酸鹽類化合物，體內(nèi)藥效學(xué)研究表明其能減輕腦缺血模型大鼠的腦梗死面積，并可延長缺氧環(huán)境下小鼠的存活時間;現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，其具有調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)、改善血液流變性、促進(jìn)微循環(huán)及擴(kuò)張冠狀動脈血管等多種功能［11］。張輝等［11］報道，丹參多酚酸鹽治療可顯著降低ACS 患者血清抵抗素及CRP 水平，升高脂聯(lián)素水平，從而達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮功能的療效。此外，他汀類藥物在改善ACS 患者血管內(nèi)皮功能方面的作用也有報道［12］，且在不同基因型的患者中均可發(fā)揮治療作用［13］。本研究結(jié)果表明，丹參多酚酸鹽聯(lián)合阿托伐他汀治療較單純阿托伐他汀治療可更有效地改善ACS 患者PCI 術(shù)后血管內(nèi)皮功能，表明丹參多酚酸鹽聯(lián)合阿托伐他汀在臨床上具有更好的應(yīng)用前景。

研究表明，除血管內(nèi)皮損傷外，炎癥反應(yīng)在冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的樞紐性作用。炎癥可導(dǎo)致血管周圍局部的中性粒細(xì)胞與單核細(xì)胞浸潤，并促進(jìn)脂質(zhì)沉積和血管斑塊破裂［14］。阿托伐他汀不僅可以降血脂，還是一種強(qiáng)效抗炎藥物。許春平等［15］報道，阿托伐他汀可顯著降低ACS 患者PCI 術(shù)后IL-6、TNF-α 及CRP 水平，并顯著降低其主要不良心臟事件的發(fā)生率。劉磊等［16］報道，丹參多酚酸鹽可以顯著降低ACS 患者血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 復(fù)合物和P 選擇素的表達(dá)。這些結(jié)果表明，丹參多酚酸鹽與阿托伐他汀在降低機(jī)體炎性因子水平方面均具有較好療效。然而到目前為止，丹參多酚酸鹽聯(lián)合阿托伐他汀治療對ACS 患者PCI術(shù)后炎性因子的影響研究尚少。本研究發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸鹽聯(lián)合阿托伐他汀治療可顯著降低ACS 患者PCI 術(shù)后IL-6、TNF-α 及CRP 水平，且比單獨使用阿托伐他汀治療更為有效，表明丹參多酚酸鹽與阿托伐他汀聯(lián)用具有更好的抗炎效果。此外，本研究中聯(lián)合用藥組術(shù)后再狹窄等主要不良心臟事件發(fā)生率均顯著低于單純阿托伐他汀組患者，這與聯(lián)合用藥可改善患者血管內(nèi)皮功能及降低炎性因子水平具有一定相關(guān)性。

綜上所述，丹參多酚酸鹽聯(lián)合阿托伐他汀治療可顯著改善老年ACS 患者PCI 術(shù)后血管內(nèi)皮功能，并降低其炎性因子水平和術(shù)后短期內(nèi)主要不良心臟事件的發(fā)生率，值得在臨床上推廣和應(yīng)用。

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