77例藥物性腎損害病例分析

高翔，陳杰，孫萍萍，夏延哲，閆佳佳，吳海燕，洪曉丹

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 藥學(xué)部，廣州，510080

隨著藥物的不斷開發(fā)及廣泛應(yīng)用，但醫(yī)生和患者對藥物聯(lián)用以及不良反應(yīng)知識(shí)掌握的欠缺，不合理用藥現(xiàn)象越來越常見，腎臟作為藥物的排泄器官極易受到藥物性損害。藥物性腎損害是指腎臟對治療劑量的藥物的不良反應(yīng)和因藥物過量或不合理使用而出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，是由包括中草藥在內(nèi)的不同藥物所致、具有不同臨床特征和不同病理類型的一組疾病。本文就我院2011年2月至2013年12月77例藥物性腎損害患者的相關(guān)臨床資料進(jìn)行分析，以提高醫(yī)務(wù)人員在臨床實(shí)踐中對藥物性腎損害的認(rèn)識(shí)，協(xié)助醫(yī)生早期作出診斷治療，改善患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 資料收集 2011年2月至2013年12月在我院住院并明確診斷為藥物性腎損害患者共有77例，收集以下資料進(jìn)行分析：患者基本信息(年齡、性別、體重)、基礎(chǔ)疾病、臨床診斷、引起腎損害的藥物、腎損害類型、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(血電解質(zhì)水平、血尿素氮、血肌酐、嗜酸性粒細(xì)胞、尿常規(guī))、腎損害的治療方案以及轉(zhuǎn)歸。

1.2 藥物性腎損害診斷標(biāo)準(zhǔn) ①有明確的用藥史；②用藥后出現(xiàn)尿檢異常(表現(xiàn)為血尿、蛋白尿和管型尿)或腎功能異常(尿素氮、肌酐)等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常[1]；③排除非藥物因素引起的原有腎臟疾病的加重及腎前性、腎后性因素引起的腎損害。本文對腎臟損害的類型也進(jìn)行了定義：急性腎功能衰竭指腎功能的突然(48小時(shí)內(nèi))減退，血肌酐較基礎(chǔ)值升高≥50%或尿量減少[尿量＜0.5m L/(kg·h)，時(shí)間＞6小時(shí)]；慢性腎功能衰竭指腎臟損傷≥3個(gè)月，伴或不伴有腎小球?yàn)V過率下降；慢性腎功能衰竭急性加重，有基礎(chǔ)腎臟病患者血肌酐上升50%以上[2]。

1.3 資料分析方法 采用Exce l軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理，分析一般臨床資料以及造成腎損害常見藥物所占的比例。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 入選病例中，男53例，女22例，男女比例2.2:1。年齡10～81歲，平均年齡(47.5±16.5)歲。各年齡段藥物性腎損的例數(shù)詳見表1。

表1 各年齡段藥物性腎損害的例數(shù)Tab1 Cases of drug-induced renal injury in different age g roups

2.2 基礎(chǔ)疾病 77例患者中有80%的患者(62例)合并有易引起腎損害的基礎(chǔ)疾病，包括高血壓、心臟病、糖尿病、腎炎、感染性疾病、肝臟移植術(shù)、腎臟移植術(shù)、癌癥化療、藥物超敏綜合征等，其中有20%(16例)合并有兩種以上上述基礎(chǔ)疾病，具體內(nèi)容見表2。

2.3 用藥時(shí)間與腎損害發(fā)生的關(guān)系 查閱住院記錄，77例患者中， 4名患者無法判定用藥時(shí)間與腎損害發(fā)生的關(guān)系，27名患者用藥超過1年后才發(fā)現(xiàn)腎功能損害；另外46名患者，在用藥后發(fā)現(xiàn)腎損害的時(shí)間從1天～270天不等，中位時(shí)間為10天(四分位間距，4～30天)。

表2 合并有易引起腎損害的基礎(chǔ)疾病情況Tab2 Com bined w ith basic diseases that can cause kidney dam age.

2.4 臨床癥狀與實(shí)驗(yàn)室檢查 水腫20例，少尿18例，泡沫尿10例，腰痛10例，乏力10例，惡心嘔吐8例，夜尿增多7例，肉眼血尿1例，皮疹1例，尿糖升高7例，無明顯癥狀11例。27例有不同程度的蛋白尿、血尿、或管型尿；70例腎功能異常，血尿素氮8.9～34.2mm ol/L；血肌酐117～1065μm ol/L；嗜酸性粒細(xì)胞增多8例。

2.5 腎毒性藥物與腎損害類型病例 分析中引起腎損害的藥物有免疫抑制劑(他克莫司、環(huán)孢素、麥考酚酯、雷帕霉素)，占24.7%。其次為以木通和馬兜鈴酸等為代表的中藥(14.3%)，造影劑(13%)、非甾體抗炎藥(11.7%)以及抗菌藥物(11.7%)。具體引起藥物性腎損害的藥物和腎損害臨床類型詳見表3。最常見的腎損害類型為急性腎功能衰竭，共有51例，多由使用造影劑、非甾體抗炎藥、抗菌藥物、抗結(jié)核藥物、鉑類化療藥物引起。慢性腎衰竭20例，多見于使用免疫抑制劑的患者以及使用中藥、部分使用非甾體抗炎藥的患者。慢性腎功能衰竭急性加重6例，多見于使用造影劑的患者。

2.6 治療方法 臨床診療過程中發(fā)現(xiàn)腎損害時(shí)立即停用可疑藥物，同時(shí)給予低蛋白飲食、治療并發(fā)癥、糾正水電解質(zhì)紊亂，給予維生素C、維生素K或碳酸氫鈉等藥物減少血尿，給予糖皮質(zhì)激素治療蛋白尿顯著者的患者和嚴(yán)重過敏性間質(zhì)性腎炎的患者，避免用腎毒性的藥物。嚴(yán)重的腎衰竭患者給予透析治療，腎移植術(shù)后患者根據(jù)血藥濃度來調(diào)整免疫抑制劑劑量。此外，大多數(shù)患者還使用還原性谷胱甘肽減輕藥物腎毒性，并加用對腎臟具有保護(hù)功能的中成藥如康腎顆粒、金水寶膠囊、尿毒清膠囊等。2.7 轉(zhuǎn)歸 77例藥物性腎損害患者中，65例好轉(zhuǎn)，10例轉(zhuǎn)為慢性腎功能損害，1例死亡，1例自動(dòng)出院，好轉(zhuǎn)率84%。急性腎功能衰竭型腎損害好轉(zhuǎn)率為92%(47/51)，死亡1例；慢性腎功能衰竭好轉(zhuǎn)率70%(14/20)；慢性腎功能衰竭急性加重好轉(zhuǎn)率68%(4/6)。

表3 引起藥物性腎損害的藥物與腎損害臨床類型Tab3 Clinical types o f d rug and renal dam age caused by d rug induced renal dam age

3 討論

3.1 腎臟損傷的機(jī)制 由于疾病治療的復(fù)雜性和用藥的多樣化，一些藥物在常規(guī)用量時(shí)即可發(fā)生有害且非預(yù)期的反應(yīng)，藥物所致的腎損害往往缺乏特征性的臨床表現(xiàn)，因此藥物性腎損害難以及早發(fā)現(xiàn)[3]。認(rèn)識(shí)和預(yù)防藥源性腎損害，首先要明確腎毒性藥物導(dǎo)致腎損傷的病理機(jī)制，藥源性腎損害的機(jī)制主要包括：腎小球內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的改變、對腎小管細(xì)胞的毒性、炎癥反應(yīng)、結(jié)晶性腎病以及形成微血管血栓[4]。

非甾體抗炎藥可抑制前列腺素的生成，使血管收縮，血流量下降，本次回顧分析中有11.7%的腎損害患者使用了非甾體抗炎藥。作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物如厄貝沙坦，可通過干擾腎臟對腎小球出、入球小動(dòng)脈內(nèi)壓的自身調(diào)節(jié)機(jī)制并且降低腎小球的濾過能力，導(dǎo)致高危情況如肌酐清除率減低或腎動(dòng)脈狹窄患者的腎臟損害[5]。

氨基糖苷類、兩性霉素B、順鉑以及造影劑等可對腎小管細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，從而損傷腎小管細(xì)胞[6]。在腎臟濃縮和重吸收的過程中，腎小管細(xì)胞暴露于高濃度的毒素作用之下，最易受到經(jīng)腎排泄的毒性藥物的影響。本文資料發(fā)現(xiàn)有13%的患者使用造影劑導(dǎo)致了急性腎功能衰竭，而有11.7%及3.9%的患者是由于使用了抗菌藥物以及鉑類化療藥。

本文中引起慢性腎功能衰竭的藥物多為免疫抑制劑(24.7%)和中藥(14.3%)，因其可引起慢性間質(zhì)性腎炎[6]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，抗結(jié)核藥利福平以及抗痛風(fēng)藥則通過引起急性間質(zhì)性腎炎而造成腎臟的損傷[7]。

3.2 臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 本文分析發(fā)現(xiàn)藥物性腎損害的臨床癥狀多為下肢浮腫、少尿、腰痛、惡心、嘔吐，臨床實(shí)踐中應(yīng)注意這些可能提示腎功能損害的表現(xiàn)。引起藥物性腎損害的最常見藥物為免疫抑制劑，占25%，腎損害主要體現(xiàn)在對腎小管及腎血流量的毒性作用，最主要的表現(xiàn)就是血清肌酐濃度增高，腎小球?yàn)V過率降低，少數(shù)出現(xiàn)溶血性尿毒癥綜合征[8]。第二類腎毒性藥物為中藥，以馬兜鈴酸為典型，主要表現(xiàn)為急性腎功能衰竭或慢性腎功能衰竭，甚至尿毒癥。居第三位的是造影劑，臨床表現(xiàn)為造影后48h內(nèi)血清肌酐升高，尿酶升高，尿常規(guī)顯示蛋白尿、血尿，有基礎(chǔ)腎臟疾病更易發(fā)生急性腎衰竭[9]。

3.3藥物性腎損害的治療 確診為藥物性腎損害，則應(yīng)在第一時(shí)間內(nèi)減量甚至停用相關(guān)藥物，并根據(jù)藥物類型及臨床癥狀給予相應(yīng)的處理。若為急性腎小管壞死，應(yīng)及早糾正水、電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡，有嚴(yán)重腎功能不全的給予透析治療。若為急性間質(zhì)性腎炎，給予糖皮質(zhì)激素可明顯改善腎功能，防止腎間質(zhì)纖維化及不可逆損傷。

3.4 藥物性腎損害的預(yù)后 有文獻(xiàn)報(bào)道隨著早期診斷和治療腎損害水平的提高，藥物性腎損害的死亡率已從34%降至8%[10]，本文資料顯示死亡率1%，可能與病例數(shù)較少以及臨床診斷書寫的不完整有關(guān)。但本次分析發(fā)現(xiàn)藥物性腎損害中急性腎功能損害的預(yù)后較好，該結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道的一致[11]，而慢性腎功能衰竭急性加重患者則較難恢復(fù)到基線水平。

3.5 藥物性腎損的預(yù)防 藥物性腎損害在本文中常見于中老年患者，可能與該年齡組人數(shù)較多及用藥次數(shù)較多有關(guān)。有3名患者年齡＜18歲，分別為10歲、11歲及17歲。10歲患兒因在外院使用了頭孢類抗菌藥物、11歲患兒因在外院使用了慶大霉素注射液靜滴造成了急性腎衰竭，而另1名17歲的青少年則是因吸食毒品出現(xiàn)急性腎衰竭。兒童及老年患者因腎臟排泄藥物功能較差，若不注意藥物品種的選擇、劑量的調(diào)整以及臨床的監(jiān)測，更容易發(fā)生藥物性腎損。

本文分析發(fā)現(xiàn)用藥后發(fā)生急性腎損害的時(shí)間最小為1天，中位時(shí)間為10天。這提醒醫(yī)生和藥師在臨床上對于使用腎損害藥物的患者應(yīng)進(jìn)行至少一周兩次的監(jiān)測，對于危險(xiǎn)因素較多的患者可以減少監(jiān)測次數(shù)，但需要延長至1個(gè)月，甚至1年以上。

此外，基礎(chǔ)疾病也是發(fā)生藥物性腎損害的一個(gè)重要因素，有80%的患者合并有易引起腎損害的基礎(chǔ)疾病，包括高血壓、心臟病、糖尿病、腎炎綜合征、感染性疾病、肝臟移植術(shù)、腎臟移植術(shù)、癌癥化療等，其中有20%合并有兩種以上的易引起腎損害基礎(chǔ)疾病。因此，患者在用藥時(shí)，應(yīng)避免和糾正各種危險(xiǎn)因素，如老年人、糖尿病、心力衰竭等引起的灌注不足；盡量選用無腎毒性或腎毒性小的藥物；應(yīng)避免兩種以上具有腎毒性的藥物同時(shí)使用；用藥過程中應(yīng)避免長期用藥，應(yīng)根據(jù)患者的腎功能情況確定合適的劑量、給藥途徑和時(shí)間，如使用造影劑應(yīng)盡量用最低有效劑量，選用低滲透性造影劑[9]。對造影劑、化療藥、磺胺類藥物應(yīng)充分水化和堿化尿液，以加速藥物的排出。適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施還包括在使用兩性霉素B、順鉑時(shí)給予抗氧化劑還原型谷胱甘肽來預(yù)防腎臟病理性的損傷[12]。

藥物性腎損害在臨床易被醫(yī)生忽視，重在預(yù)防，因此臨床上使用可能引起腎損傷的藥物前一定要注意劑量、療程、患者的基礎(chǔ)疾病以及生理病理狀況，在使用時(shí)注意監(jiān)測腎功能、尿常規(guī)和尿量，盡可能及早發(fā)現(xiàn)，把握治療先機(jī)，以優(yōu)化聯(lián)合用藥或治療方案。

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