新型口服抗凝藥與華法林臨床應(yīng)用的比較

郭夢園，趙志剛，孫樹森，李新剛*

1.首都醫(yī)科大學(xué)化學(xué)生物學(xué)與藥學(xué)院臨床藥學(xué)系，北京 100069；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050；3.美國西新英格蘭大學(xué)藥學(xué)院，美國 馬薩諸塞 01119

多種原因會造成凝血異常易形成血栓，血栓堵塞血管影響供血，還可能脫落在其他部位形成栓塞，尤其是當(dāng)它發(fā)生在心臟、腦、肺時(shí)會后果兇險(xiǎn)。此時(shí)需要抗凝藥物來預(yù)防血栓，華法林是一種口服雙香豆素類抗凝劑，是目前臨床最常用的抗凝藥物[1]，在華法林上市之前，臨床使用的抗凝藥物是肝素，這種藥物只能注射，對于需要長期使用的患者而言就顯得非常不便。華法林的出現(xiàn)解決了這個問題。而且，在華法林上市后的幾十年之內(nèi)都沒有新型的口服抗凝藥出現(xiàn)，這也使得它經(jīng)久不衰。近些年也出現(xiàn)了一些使用更方便的新型口服抗凝劑(Novel Oral Anticoagulants，NOACs)，如利伐沙班、達(dá)比加群、阿哌沙班，為房顫、深靜脈血栓形成患者肺栓塞和卒中的預(yù)防提供了除華法林之外的選擇。這些NOACs在國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市，本文從多個方面對三種NOACs與華法林在臨床應(yīng)用進(jìn)行了比較。

1 作用機(jī)制的比較

1.1 華法林作用機(jī)制 華法林為雙香豆素類中效抗凝劑，其作用機(jī)制為競爭性對抗維生素K的作用，抑制肝細(xì)胞中凝血因子的合成，通過減少凝血因子II、VII、IX與X的合成等環(huán)節(jié)發(fā)揮抗凝作用。它還具有降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。只有所有依賴于維生素K的凝血因子全部被抑制后才能發(fā)揮充分的抗凝作用。因此華法林的最大療效多于連續(xù)服藥4-5d后達(dá)到，停藥5-7d后其抗凝作用才完全消失。其半衰期為44～60h，經(jīng)肝代謝，肝細(xì)胞微粒體酶能使之羥基化，成為無活性的化合物，經(jīng)腎由尿排出[2]。

1.2 達(dá)比加群作用機(jī)制 達(dá)比加群是強(qiáng)效、競爭性、可逆性、直接凝血酶抑制劑。通過作用于凝血酶(即IIa因子)發(fā)揮抗凝療效。由于在凝血級聯(lián)反應(yīng)中，凝血酶(絲氨酸蛋白酶)使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，抑制凝血酶可預(yù)防血栓形成。達(dá)比加群還可抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。本藥可延長凝血酶時(shí)間(TT)、蝰蛇凝血時(shí)間(ECT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)。達(dá)比加群吸收迅速，在給藥后2h血漿濃度達(dá)到峰值水平。達(dá)比加群血漿濃度和抗凝效果密切相關(guān)，Cmax和血藥濃度時(shí)間曲線下面積呈劑量依賴性[3]。

表1 NOACs 與華法林特性比較Tab1 Com parison o f NOACs and w arfarin

1.3 利伐沙班及阿哌沙班的機(jī)制 利伐沙班和阿哌沙班是兩種高選擇性，直接抑制因子Xa的口服藥物。對游離型和結(jié)合型Xa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物均有強(qiáng)效的抑制作用，通過抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。兩種藥物并不抑制凝血酶，也并未證明其對于血小板有影響。利伐沙班對因子Xa活性呈劑量依賴性抑制的作用，對凝血酶原時(shí)間(PT)的影響具有量效關(guān)系[4]。

1.4 NOACs無需常規(guī)凝血指標(biāo)監(jiān)測的原因 (1)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)可預(yù)測：服用NOACs約2-3h后血藥濃度達(dá)到峰值，抗凝療效最佳；達(dá)比加群與aPTT呈線性關(guān)系；利伐沙班的血藥濃度呈劑量依賴性增加，可劑量依賴性延長PT；100倍劑量范圍內(nèi)觀察到隨著劑量增加，阿哌沙班暴露量增加，抗Xa因子活性與阿哌沙班血藥濃度間顯示出近乎線性的關(guān)系。(2)治療窗寬：NOACs的治療窗較華法林更寬；NOACs中，Xa因子抑制劑治療窗較IIa因子抑制劑更寬。(3)較少的食物藥物相互作用。

綜上所述，華法林通過抑制凝血因子的合成達(dá)到抗凝目的，而NOACs直接抑制凝血因子，因此NOACs的作用效果取決于血藥濃度，具有藥效快和可預(yù)見劑量反應(yīng)的特點(diǎn)(見表1)。

2 新藥臨床療效相關(guān)研究評價(jià)

2.1 達(dá)比加群酯 臨床療效的證據(jù)源自RE-LY研究(長期抗凝治療的隨機(jī)評價(jià))[5]，這是一項(xiàng)在伴有中度至高度卒中和全身性栓塞(Systemic embolism，SEE)風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者中開展的達(dá)比加群酯2種設(shè)盲劑量(110mg和150mg每日2次)與開放華法林比較的國際多中心、隨機(jī)平行研究。研究顯示：達(dá)比加群酯110mg每日使用2次在預(yù)防房顫患者卒中和SEE方面不劣于華法林，同時(shí)降低顱內(nèi)出血、總體出血和大出血風(fēng)險(xiǎn)。與華法林相比，150mg每日使用2次的劑量，顯著降低缺血性卒中、出血性卒中、血管性死亡、顱內(nèi)出血和總體出血的風(fēng)險(xiǎn)。該劑量的大出血發(fā)生率與華法林相當(dāng)。使用達(dá)比加群酯110mg每日2次和150mg每日2次與華法林相比心肌梗死發(fā)生率略增加但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(International Normalized Ratio，INR)監(jiān)測情況越差，達(dá)比加群酯相比華法林的獲益越明顯。

2.2 利伐沙班 ROCKET-AF研究對利伐沙班預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的療效進(jìn)行了評估[6]。該研究共納入14264例受試者并隨機(jī)分配至利伐沙班組(20mg qd)或華法林組(根據(jù)INR目標(biāo)值為2.0-3.0調(diào)整華法林劑量)，隨訪至共發(fā)生405次主要終點(diǎn)事件時(shí)研究結(jié)束。結(jié)果顯示：利伐沙班組主要有效性終點(diǎn)事件(卒中與非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件)發(fā)生率較華法林組降低21%；利伐沙班組患者血管性死亡、卒中與非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞發(fā)生率降低14%，且出血性卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件發(fā)生率均顯著降低。在安全性終點(diǎn)方面，利伐沙班組患者大出血和有臨床意義的非大出血事件發(fā)生率與華法林組相當(dāng)。利伐沙班治療組患者顱內(nèi)出血的發(fā)生率降低33%，關(guān)鍵器官出血發(fā)生率降低31%，出血相關(guān)死亡減少50%?，F(xiàn)有證據(jù)表明利伐沙班在預(yù)防非瓣膜性房顫患者血栓栓塞事件方面的療效不劣于、甚至優(yōu)于華法林，且具有更好的安全性。

2.3 阿哌沙班 ARISTOTLE研究采用雙盲雙模擬隨機(jī)化對照研究設(shè)計(jì)[7]，共納入18201例具有卒中高危因素的房顫患者，將其隨機(jī)分配至阿哌沙班(5mg，bid，部分患者應(yīng)用劑量為2.5mg，bid)治療組或劑量調(diào)整的華法林治療組(INR目標(biāo)值為2.0-3.0)，最短治療時(shí)間為12個月。平均隨訪1.8年后顯示，與華法林組相比，阿哌沙班可使主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低21%，嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)降低31%，全因死亡率降低11%，出血性腦卒中減少49%，顱內(nèi)出血減少58%。這一研究結(jié)果表明：與調(diào)整劑量的華法林相比，阿哌沙班能夠更為有效的降低卒中或體循環(huán)血栓發(fā)生率與出血事件危險(xiǎn)性，并降低全因死亡率。

此外，Ru ff等報(bào)道了他們對71683例患者的薈萃分析結(jié)果[8]，這項(xiàng)薈萃分析納入了4項(xiàng)隨機(jī)給予房顫患者NOACs或華法林的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，與華法林相比，大劑量NOACs使卒中或全身性血栓事件降低19%，主要得益于出血性卒中的顯著降低。大劑量NOACs方案也顯著降低了全因死亡和顱內(nèi)出血，但消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，對心肌梗死的發(fā)生率無差異。小劑量NOACs方案對卒中或全身性血栓事件復(fù)合終點(diǎn)的療效與華法林相似，但缺血性卒中增加。與華法林相比，小劑量NOACs方案可降低全因死亡率，但心肌梗死發(fā)生率更高。此外，NOACs在大出血和消化道出血方面的發(fā)生率下降，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而顱內(nèi)出血顯著減少。

毋庸置疑，NOACs的臨床應(yīng)用為房顫患者血栓栓塞并發(fā)癥的預(yù)防提供了安全有效的新選擇，他們最顯著的安全性在于減低了可致命的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，迄今關(guān)于NOACs的臨床研究證據(jù)主要來自于非瓣膜性房顫患者，關(guān)于其在瓣膜性房顫與人工瓣膜置換和瓣膜修補(bǔ)術(shù)后患者的應(yīng)用價(jià)值尚有待探討，這些患者的抗凝治療仍應(yīng)選擇劑量調(diào)整的華法林[9]。在我國(特別是經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū))仍然存在為數(shù)眾多的瓣膜性房顫患者，因而華法林仍然具有重要臨床地位與廣泛應(yīng)用價(jià)值。在現(xiàn)階段，NOACs主要適用于非瓣膜性房顫患者[10]。

對華法林和NOACs的選擇也應(yīng)當(dāng)考慮到患者的用藥依從性和藥物使用的方便程度。經(jīng)常忘記服藥的患者，華法林具有抗凝血藥效時(shí)間長的益處，但其使用需要定期的INR監(jiān)測。

3 美國心臟學(xué)會2014年患者心房纖維顫動的管理指南中有關(guān)抗凝藥物使用的推薦

3.1 I類推薦 房顫患者的抗栓治療應(yīng)該個體化，患者和醫(yī)生對卒中和出血絕對和相對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分討論后，以及依據(jù)患者的治療觀點(diǎn)和偏愛，共同制定策略(證據(jù)級別：C)?？顾ㄖ委煹倪x擇應(yīng)該依據(jù)血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，不論房顫是陣發(fā)、持續(xù)還是永久性(證據(jù)級別：B)。機(jī)械瓣膜置換后的房顫患者，推薦華法林抗凝，INR的靶目標(biāo)強(qiáng)度(2.0-3.0或2.5-3.5)應(yīng)該依據(jù)人工瓣膜的類型和部位確定(證據(jù)級別：B)。既往卒中、短暫腦缺血發(fā)作或CHA2DS2-VASc評分≥2的非瓣膜病房顫患者，推薦口服抗凝劑，選擇藥物包括：華法林(INR 2.0-3.0)(證據(jù)級別：A)，達(dá)比加群酯(證據(jù)級別：B)，利伐沙班(證據(jù)級別：B)，或阿哌沙班(證據(jù)級別：B)。用華法林治療的患者，在抗栓治療的初期至少每周檢驗(yàn)一次INR，治療穩(wěn)定后(INR在治療范圍)至少每月檢驗(yàn)一次INR(證據(jù)級別：A)。非瓣膜病房顫患者華法林不能維持INR于治療范圍，推薦使用直接凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑(達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班)(證據(jù)級別：C)。人工機(jī)械瓣膜置換后房顫的患者，進(jìn)行介入治療需要中斷華法林治療，推薦用普通肝素或低分子肝素為橋接治療；有關(guān)橋接治療的決策應(yīng)該權(quán)衡卒中和出血的風(fēng)險(xiǎn)(證據(jù)級別：C)。房顫無人工機(jī)械瓣膜置換的患者，因介入過程需中斷華法林或新型抗凝劑治療，有關(guān)橋接治療(低分子肝素或普通肝素)的決策應(yīng)該權(quán)衡卒中和出血的風(fēng)險(xiǎn)以及患者停用抗凝治療持續(xù)的時(shí)間(證據(jù)級別：C)。使用直接凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑之前應(yīng)進(jìn)行腎功能評價(jià)，以及每當(dāng)臨床需要和每年均應(yīng)進(jìn)行一次腎功能的再評價(jià)(證據(jù)級別：B)[11]。

3.2 II類推薦 CHA2DS2-VASc評分為零的非瓣膜病房顫患者，不進(jìn)行抗栓治療是合理的(證據(jù)級別：B)。CHA2DS2-VASc評分≥2的非瓣膜病房顫患者，患終末期慢性腎臟病(CKD)(肌酐清除率<15M l/m in)或正在進(jìn)行透析，用華法林(INR2.0-3.0)進(jìn)行口服抗凝治療是合理的(證據(jù)級別：B)。IIb類推薦：CHA2DS2-VASc評分為1分的非瓣膜病房顫患者，可以考慮不抗凝或用口服抗凝劑或阿司匹林治療(證據(jù)級別：C)。CHA2DS2-VASc評分≥2的非瓣膜病房顫患者，合并中重度CKD，可以考慮減低劑量的直接凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑治療(如，達(dá)比加群酯、利伐沙班，阿哌沙班)，但安全性和療效未明確(證據(jù)級別：C)。進(jìn)行經(jīng)皮冠脈介入治療的房顫患者，可以考慮裸支架置入，以使雙聯(lián)抗血小板治療持續(xù)的時(shí)間降至最短，介入治療時(shí)可以中斷抗凝治療，以降低外周穿刺動脈部位的出血風(fēng)險(xiǎn)(證據(jù)級別：C)。

3.3 III類推薦 有害：人工機(jī)械瓣膜置換的房顫患者，不應(yīng)使用直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯(證據(jù)級別：B)[11]。III類推薦：無益：終末期CKD或透析的房顫患者，不推薦直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯或Xa因子抑制劑利伐沙班，由于缺乏權(quán)衡其風(fēng)險(xiǎn)和獲益的臨床試驗(yàn)證據(jù)(證據(jù)級別：C)[11]。

4 合并慢性腎臟病(CKD)患者和肝功能不全患者的NOACs使用

4.1 達(dá)比加群 在開始本品治療前應(yīng)通過計(jì)算肌酐清除率對腎功能進(jìn)行評估，并以此排除重度腎功能受損的患者，即肌酐清除率(Creatinine clearance rate, CrCl)小于30m l/m in者。尚無數(shù)據(jù)支持在重度腎功能受損患者中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療。對于中度腎功能受損患者(CrCl為30～50m l/m in)，有關(guān)臨床試驗(yàn)證明，與無腎功能受損的患者(CrCl≥80m l/min)相比，中度腎功能受損的患者(CrCl在30～50m l/m in之間)在給藥前和給藥后達(dá)比加群血藥濃度分別平均高2.29倍和1.81倍。這些患者應(yīng)當(dāng)每年至少進(jìn)行一次腎功能評估。在治療過程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)應(yīng)當(dāng)對腎功能進(jìn)行評估。對于腎功能不全的患者，達(dá)比加群的推薦劑量見下：CrCl=30～50m l/m in：150mg bid；110mg bid(出血風(fēng)險(xiǎn)高者，如年齡≥75歲)；CrCl=15～30m l/min：75mg bid(僅美國推薦)；不推薦使用本品治療；其他因素：與維拉帕米合用或者年齡≥80歲：75mg bid(僅美國推薦)。

4.2 利伐沙班 在重度腎損害(CrCl<30m L/min)患者中，利伐沙班的血藥濃度可能顯著升高，進(jìn)而導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)升高。不建議將利伐沙班用于CrCl<15m l/min的患者。CrCl為15～29m l/min的患者應(yīng)慎用利伐沙班，推薦劑量 15mg qd。當(dāng)合并使用可以升高利伐沙班血藥濃度的其它藥物時(shí)，中度腎損害(CrCl30～49ml/min)患者應(yīng)該慎用利伐沙班[12]。

4.3 阿哌沙班 推薦劑量：當(dāng)CrCl=15～29m l/m in時(shí)2.5mg bid；血清肌酐≥1.5mg/dl合并年齡≥80周歲或者合用地爾硫卓時(shí)用量為2.5mg bid。

抗凝血因子Xa抑制劑(利伐沙班和阿哌沙班)肝代謝的比例較高。利伐沙班不應(yīng)當(dāng)用于有中度或嚴(yán)重肝功能不全患者(Child-Pugh B 和C)。嚴(yán)重肝功能不全患者，阿哌沙班禁忌使用。

5 新型口服抗凝藥與華法林之間的轉(zhuǎn)換

5.1 華法林轉(zhuǎn)換至NOACs (1)INR≤2.0立即開始使用NOACs；(2)2.0

5.2 新型口服抗凝藥轉(zhuǎn)換至華法林 華法林與NOACs合用直至INR達(dá)到合理范圍。注意：合用期間需要在下一次NOACs給藥之前監(jiān)測INR。停用NOACs24h后監(jiān)測INR值來確保抗凝效果，停藥后一個月內(nèi)密切監(jiān)測INR(至少3次2～3之間)[11]。特別需要說明的是，由達(dá)比加群酯轉(zhuǎn)換為華法林進(jìn)行抗凝治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的CrCl決定何時(shí)開始：當(dāng)CrCl≥50m l/m in時(shí)，在達(dá)比加群酯停藥前3d開始給予華法林治療；當(dāng)30m l/m in≤CrCl<50m l/m in時(shí)，在達(dá)比加群酯停藥前2d給予華法林治療。

6 四種藥物國內(nèi)外批準(zhǔn)的適應(yīng)證比較

新型口服抗凝藥和傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林在適應(yīng)證上也存在一定的差異。這里將四種已經(jīng)在國內(nèi)上市的抗凝血藥物的適應(yīng)證進(jìn)行對比，國內(nèi)資料主要來源于已上市銷售藥品的說明書，國外資料主要來源于美國官方Dailymed網(wǎng)站藥品說明書(表2)。

7 新型口服抗凝劑在使用中遇到出血的處理

實(shí)際上出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者往往也是血栓高風(fēng)險(xiǎn)患者，比如說高齡老年人，常伴高血壓、糖尿病，還有心力衰竭。出血評估可以用HAS-BLED評分[17]。在患者管理方面，應(yīng)該重視血壓和腎功能的管理，特別是高齡患者。如服用NOACs的患者發(fā)生出血，應(yīng)首先評估出血的嚴(yán)重程度，輕度出血：延后給予下一劑藥物或者適時(shí)停藥。中度至重度出血：對癥治療；物理壓迫止血；外科治療；補(bǔ)液和血管活性藥物治療；血液制品輸注；口服活性炭(距離藥品攝入的時(shí)間＜2h)；血液透析(只有達(dá)比加群酯可以通過這種方式清除，利伐沙班和阿哌沙班不可以)。致命性出血：考慮給予rFVIIa(重組活化VII因子)或PCC(凝血酶原復(fù)合體濃縮物)；活性炭濾過(服藥后2～3h內(nèi)有效)[18]。

表2 四種藥物國內(nèi)外批準(zhǔn)的適應(yīng)證比較Tab2 The com parison betw een four d rugs in app roved indications abroad and in China

8 結(jié)語

雖然NOACs也有出血風(fēng)險(xiǎn)，但正確使用會使臨床的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比優(yōu)于華法林。在一個較長的時(shí)間內(nèi)華法林和NOACs會并存，因此，臨床藥師應(yīng)當(dāng)掌握這兩類藥物的作用機(jī)制、適應(yīng)證、不良反應(yīng)和特殊人群用藥等知識，以便在工作中合理使用。

[1] 張亞同, 張小妹, 梁欣, 等.肺血栓栓塞一例及其抗凝治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J]. 藥品評價(jià)，2010,07(22):52-55,58.

[2] 陳新謙, 金有豫, 湯光, 主編. 新編藥物學(xué)第[M]. 第17版.第50章: 抗凝血藥. 北京: 人民衛(wèi)生出版社.

[3] 張翼. FDA批準(zhǔn)抗凝血新藥Pradaxa[J]. 藥品評價(jià),2010,07(20):27.

[4] 徐佳駿,黃賽杰,蘇克劍. 新型口服抗凝藥利伐沙班[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào). 2009, 11: 1474-1476.

[5] European Heart Rhythm Association, Camm AJ, Kirchhof P, et al. Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology(ESC).Guidelines for the management of atrial fibrillation[J]. Eur Heart J, 2010, 31(19): 2369-2429.

[6] Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation[J]. N Engl J Med, 2011,365(10):883-891

[7] Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patien ts w ith atrial fib rillation[J].N Engl J Med, 2011,365(11):981-992.

[8] Larsen TB, Lip GY. Warfarin or noveloral anticoagulants for atrial fibrillation?[J]. Lancet, 2014, 383(9921): 931-933.

[9] 黃從新, 張澍, 馬長生，等. 心房顫動: 目前的認(rèn)識和治療建議－2010[J]. 中華心律失常學(xué)雜志, 2010, 14(5): 328-369.

[10] 胡大一，郭藝芳. 心房顫動抗凝治療中國專家共識. 中華內(nèi)科雜志[J]. 2012, 51(11): 916-921.

[11] January CT, Wann ST, A lpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society[J]. Circulation, 2014, 130(23): 2071-2104.

[12] 中華心血管病雜志編輯委員會血栓栓塞防治循證工作組. 達(dá)比加群酯用于非瓣膜病心房顫動患者卒中預(yù)防的臨床應(yīng)用建議.中華心血管病雜志[J]. 2014, 42(3): 188-192.

[13] Warfarin sodium tablet[OL]. DailyMed. http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm. 2014-8-14/2014-12-20.

[14] Dabigatran etexilate mesylate capsule[OL]. DailyMed. http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm. 2014-11-14/2014-12-20.

[15] Rivaroxaban table[OL]. DailyMed. http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm. 2014-11-14/2014-12-20.

[16] Ap ixaban tab let[OL]. DailyMed. http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm.2014-8-14/2014-12-20.

[17] Escolar G, Fernandez-Gallego V, Arellano-Rodrigo E, et al. Reversal of apixaban induced alterations in hemostasis by different coagulation factor concentrates: significance of studies in vitro with circulating human blood[J]. PLoS One, 2013, 8(11):e78696.

[18] Kaatz S, Kouides PA, Garcia DA, et al. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors[J]. Am J Hematol, 2012, 87 Suppl 1:S141-S145.`