雌激素及雌激素受體與良性前列腺增生癥

黃成然 陳 錢 張春陽 張 齊 綜述 鐘秀宏 審校. 吉林醫(yī)藥學(xué)院0級臨床本科班（吉林 303）； . 吉林醫(yī)藥學(xué)院病理教研室

雌激素及雌激素受體與良性前列腺增生癥

黃成然1陳 錢1張春陽1張 齊1綜述 鐘秀宏2審校
1. 吉林醫(yī)藥學(xué)院2011級臨床本科班（吉林 132013）； 2. 吉林醫(yī)藥學(xué)院病理教研室

良性前列腺增生癥（benign prostatic hyperplasia，BPH）是中老年男性排尿障礙原因中最常見的良性疾?。?，2］。近年來越來越多的研究表明，雌激素可能參與了前列腺腺體的自穩(wěn)調(diào)節(jié)和間質(zhì)增生的形成，由于雌激素主要通過雌激素受體（ER）發(fā)揮生物學(xué)功能，因此，雌激素及其受體在其發(fā)病中的作用機(jī)制越來越受到重視。本文對雌激素及ER與BPH的相關(guān)性研究做一綜述。

一、雌激素

雌激素是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)相似、分子中含有18C的甾體激素，其合成過程是以膽固醇為原料，在羥化酶和裂解酶的作用下，生成 C-19類固醇（如雄激素），然后在芳香化酶 （aromatase， Ar）的作用下生成 C-18類固醇（即雌激素）。雌激素合成主要在卵泡內(nèi)進(jìn)行。雄激素是膽固醇合成雌激素的中間產(chǎn)物，芳香化酶是限速酶。因此，雄性器官組織只要存在芳香化酶， 即能以睪酮或睪酮的前體物質(zhì)（如脫氫表雄酮， DHEA）為底物合成雌激素。

二、雌激素受體

（一）發(fā)現(xiàn)

Jensen［3］于1962 年發(fā)現(xiàn)了ER，在 1970年Kushner等［4］又成功分離出 ER，有報道［5］Chambon于1986年克隆出一種雌激素受體ERα，Giguere等于1988 年篩選到雌激素受體相關(guān)受體（estrogen receptor-related receptor， ERR）， 它包括 3 個亞型 ERRα、ERRβ和ERRγ。 ERRα是最早發(fā)現(xiàn)的 ERR 亞型， 它與 ERα 在 DNA 結(jié)合 結(jié)構(gòu) 域（DNA binding domain， DBD）和配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（ligand binding domain，LBD）上的同源性分別達(dá)到了 68%和 37%。在1996 年，Kuiper［7］在大鼠卵巢和前列腺cDNA 文庫中成功克隆出雌激素受體ERβ， 兩年后Ogawa［8］又進(jìn)一步成功分離到完整的人ERβ基因。ERα、ERβ二個雌激素受體都和前列腺有關(guān)。

（二）結(jié)構(gòu)

ERα基因位于人類第6號染色體的6q25.1區(qū)［9］，ERβ的編碼基因位于第14號染色體的q臂。兩種受體基因的主要差別是內(nèi)含子長度不同［10］。ERα和ERβ由A-F 共6個功能區(qū)構(gòu)成。N-端的 A/B區(qū)為 1-149氨基酸，主要是激活功能區(qū)（AF-1），為轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)，ERα有AF1區(qū)，而ERβ無AF1區(qū)［11］。C 區(qū)為 150-214 氨基酸，是DNA結(jié)合區(qū)，主要有兩個鋅指結(jié)構(gòu)組成，是雌激素反應(yīng)原件，可識別和結(jié)合特異性DNA序列。D 區(qū)為 215- 248氨基酸，為鉸鏈區(qū)，可與熱休克蛋白（HSP）結(jié)合，后者可以幫助 ER 進(jìn)行適當(dāng)折疊，使之處于非活性狀態(tài)。C-端的 E/F 區(qū)為 249- 530氨基酸，是 ER 最大的功能區(qū)。E區(qū)主要包含配體結(jié)合區(qū)，可保證與雌激素結(jié)合的專一性，在E區(qū)ERα和ERβ兩者的同源性為60%，含有配體依賴的激活區(qū)AF2，與受體二聚體化、受體的核定位、輔激活子、輔抑制子相互作用有關(guān)。F區(qū)主要是維持ER的穩(wěn)定，對招集共激活因子也有很大的作用［12］。ERα和ERβ具有相似的生化特征，但是不同的結(jié)構(gòu)決定了其在啟動激活細(xì)胞特異狀態(tài)下的不同轉(zhuǎn)錄效應(yīng)。

（三）分布與調(diào)控

雌激素受體位于胞漿和胞核內(nèi)， 胞漿內(nèi)的雌激素受體具有運載雌激素的作用， 胞核內(nèi)的雌激素受體具有轉(zhuǎn)錄因子的作用。ER與雌激素在核內(nèi)結(jié)合并且能夠由配體獨立活化轉(zhuǎn)錄。ERα及ERβ兩者在前列腺的分布并不相同，ERα主要分布于前列腺外周帶的間質(zhì)（基質(zhì)）細(xì)胞，而ERβ主要分布于前列腺的上皮細(xì)胞和間質(zhì)（基質(zhì)）細(xì)胞［13-15］，且上皮中的表達(dá)率高于間質(zhì)（基質(zhì)）細(xì)胞［16］。雌激素能夠直接作用于前列腺間質(zhì)細(xì)胞上的膜受體，快速激活細(xì)胞內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的增殖［17］。

三、雌激素及其受體與BPH的發(fā)生

研究發(fā)現(xiàn)， BPH發(fā)生于雄激素水平逐漸降低的老年，說明雄激素的作用并不是BPH發(fā)生的唯一因素。朱剛等［18］研究發(fā)現(xiàn)，雌激素濃度與前列腺間質(zhì)（基質(zhì)）細(xì)胞生長的關(guān)系呈倒 U 形，雌激素和雄激素同時存在時，前列腺間質(zhì)細(xì)胞的處于一種穩(wěn)定狀態(tài)，一旦雌雄激素的相互平衡打破后，就會引起前列腺間質(zhì)細(xì)胞的過度增生，前列腺間質(zhì)細(xì)胞主要由平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cell ， SMC）和成纖維細(xì)胞組成。目前大部分學(xué)者認(rèn)為雌、雄激素水平保持動態(tài)平衡有助于前列腺的生長、發(fā)育及功能的維持，而隨年齡的增長，睪丸功能減退，體內(nèi)雄激素水平下降，血漿和前列腺組織中雌/雄激素比例明顯增加，將打破原有的平衡使前列腺增殖與凋亡狀態(tài)發(fā)生改變，從而引發(fā)了BPH［19］。

臨床上 BPH患者前列腺組織中成纖維細(xì)胞、SMC、腺上皮細(xì)胞各自增生程度有差異［20］。寧召臣等［21］發(fā)現(xiàn)在大鼠和人 BPH 組織中早期生長反應(yīng)基因1 （early growth response gene 1，EGR1）高表達(dá)， 而且在大鼠 BPH 芯片結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，EGR1 的上調(diào)主要發(fā)生在上皮組織，在體外實驗中，通過構(gòu)建EGR1 穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)過表達(dá) EGR1 能促進(jìn)BPH-1 細(xì)胞系（前列腺增生上皮細(xì)胞系）的增殖。然而，目前大部分學(xué)者認(rèn)為，基質(zhì)增生是BPH主要類型。Krieg等［22］研究發(fā)現(xiàn)，BPH基質(zhì)（間質(zhì)）細(xì)胞中雌激素水平比上皮細(xì)胞和正常前列腺上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞的水平高。陳金海等［23］為了研究雌、雄激素的比例變化對間質(zhì)（基質(zhì)）細(xì)胞的影響，進(jìn)行體外培養(yǎng)SD大鼠前列腺間質(zhì)細(xì)胞，參考了老年雄鼠前列腺組織內(nèi)的雌、雄激素水平，進(jìn)行模擬前列腺間質(zhì)（基質(zhì)）細(xì)胞生長的體內(nèi)環(huán)境，并以高比例的雌/雄激素模擬老年SD雄性大鼠前列腺組織內(nèi)的水平，研究發(fā)現(xiàn)，高比例的雌/雄激素可以使基質(zhì)細(xì)胞的生長提前達(dá)到高峰，同時促進(jìn)間質(zhì)（基質(zhì)）細(xì)胞的增殖及減少間質(zhì)（基質(zhì)）細(xì)胞的凋亡。Prezioso等［24］也認(rèn)為， BPH的發(fā)生和發(fā)展與間質(zhì)細(xì)胞雌激素效應(yīng)的增強密切相關(guān)，隨著進(jìn)一步研究，另有學(xué)者提出，上皮-間質(zhì)相互作用在激素應(yīng)答中起著重要的作用［25］，如增生的前列腺上皮細(xì)胞能夠通過分泌前列腺素E2（PGE2）促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞中Ar的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)睪酮向雌二醇（estradiol， E2）的轉(zhuǎn)化，并且雌激素還可以通過調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞系的旁分泌作用進(jìn)而促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞增殖、分化及細(xì)胞外基質(zhì)合成的細(xì)胞活動［24］。

白志明等［27］為了了解前列腺間質(zhì)細(xì)胞對性激素的反應(yīng)性，用體外細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)分離培養(yǎng)人增生性前列腺間質(zhì)細(xì)胞，觀察了細(xì)胞純度和由性激素誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)離體條件下，細(xì)胞對雌激素誘導(dǎo)的 DNA 合成作用不及雄激素，同時隨細(xì)胞傳代數(shù)增加，平滑肌成分會逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楦嫉拈g質(zhì)細(xì)胞而失去對雌激素的敏感性。然而，有學(xué)者報道［28］雌激素對平滑肌細(xì)胞的激活作用是顯著的。田堅等［29］采用睪丸切除術(shù)建立雄性SD 大鼠去勢模型，用RT-PCR方法觀察血紅素氧化酶1（HO-1）和 HO-2 的轉(zhuǎn)錄水平，應(yīng)用免疫組織化學(xué)結(jié)合圖像分析技術(shù)，觀察去勢，以及外源性雄激素和雌激素對前列腺腹側(cè)葉中HO-1和HO-2蛋白水平的影響。結(jié)果顯示，性激素對HO-1有誘導(dǎo)作用，但對HO-2無明顯的影響，因此，他們認(rèn)為一氧化碳-血紅素氧化酶（CO-HO）系統(tǒng)可能參與了性激素引起前列腺異常增殖的病理過程，并且H O-1來源的 CO 對前列腺平滑肌活動的調(diào)節(jié)可能起重要的作用。另有報道，雌激素還能通過誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子（TGFβ2）的表達(dá)及影響SMC表型轉(zhuǎn)化來促使 BPH的發(fā)生［20，30］。

雌激素通過ER介導(dǎo)參與了老年男性良性前列腺增生的發(fā)生、發(fā)展全過程已為學(xué)者們所共識［31］，如蔡文清等［32］提出BPH主要發(fā)生在移行區(qū)，可能與ER在移行區(qū)表達(dá)較高有關(guān)。但是關(guān)于雌激素通過何種受體發(fā)揮作用，則有不同的報道。國外一些學(xué)者［33］認(rèn)為，ERβ在前列腺中的上皮細(xì)胞和間質(zhì)（基質(zhì)）細(xì)胞中均有表達(dá)，ERβ可能參與了雌激素誘導(dǎo)的前列腺細(xì)胞的過度增殖；然而，呂強等［34］發(fā)現(xiàn)正常前列腺組和BPH組 ERβ表達(dá)無差異，并且BPH前列腺上皮細(xì)胞中ERβ陽性率比正常要低。為此，有學(xué)者進(jìn)行深入研究，在對ERα基因敲除（KO）后發(fā)現(xiàn)前列腺增生不明顯，而在對ERβ基因敲除后前列腺上皮增生增加，因此，他們推測ERα可能有促前列腺細(xì)胞增殖的作用，ERβ可能具有抑制前列腺細(xì)胞異常增殖和潛在的抗腫瘤作用［35］。為此，邵瑞等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ERα對BPH組織中部分基底細(xì)胞去分化為干性細(xì)胞在促前列腺細(xì)胞增殖中起了很大的作用，并且去分化為干性細(xì)胞的基底細(xì)胞是雌激素的靶細(xì)胞［36］。ERα 和ERβ出現(xiàn)上述不同生物學(xué)效應(yīng)，可能與ERα和ERβ的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域及AF-1上的差異有關(guān)。由于多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ERα可能與 BPH 的發(fā)生密切相關(guān)，因此，在BPH研究中，關(guān)于ERα研究較深入，陳金海等［23］研究發(fā)現(xiàn)，ERα在正常前列腺組織間質(zhì)中呈散在分布，在腺泡周圍一些間質(zhì)細(xì)胞中也有分布，但是在BPH組織間質(zhì)中其分布密集， 而在腺泡周圍的很多間質(zhì)細(xì)胞中呈陰性。因此，目前大部分學(xué)者認(rèn)為，雌/雄激素比例升高可能主要通過上調(diào)ERα的表達(dá)達(dá)到促增殖效應(yīng)的［37］。

ERR 是雌激素受體相關(guān)受體，在結(jié)構(gòu)上與雌激素受體有很強的同源性， ERRα是其中一個亞型。苗琳等［38］研究發(fā)現(xiàn)，上皮細(xì)胞分泌的 PGE2 可上調(diào)間質(zhì)細(xì)胞中ERRα的表達(dá)，ERRα可能進(jìn)一步增強了間質(zhì)細(xì)胞的雌激素效應(yīng)，從而對 BPH 的發(fā)展產(chǎn)生了影響。Yang等認(rèn)為［39］，ERRα也可以通過結(jié)合在Ar啟動子上，調(diào)節(jié)Ar的表達(dá)，該限速酶可催化睪酮向E2的轉(zhuǎn)化，而目前眾多報道表明，E2是影響前列腺疾病的關(guān)鍵因素［40］，見圖1。

四、雌激素受體調(diào)節(jié)劑與BPH治療

圖1 雌激素及雌 激素受體與良性前列腺增生癥關(guān)系

大量研究發(fā)現(xiàn)，植物雌激素對雌激素相關(guān)疾病有廣泛的預(yù)防作用［41］。植物雌激素為雜環(huán)多酚類化合物，主要存在于植物及其種子里［42］。大豆苷元、葛根素屬于植物雌激素，其結(jié)構(gòu)與E2相似。植物雌激素可以與ER結(jié)合，當(dāng)體內(nèi)雌激素水平較高時發(fā)揮抗雌激素活性。曾靖等［43］把大豆苷元進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改性，新合成了強水溶性物質(zhì)新化合物3'-大豆苷元磺酸鈉，發(fā)現(xiàn)其對丙酸睪丸素所致小鼠前列腺增生具有顯著的拮抗作用，其作用機(jī)制可能一定程度上與抑制ERα的表達(dá)有關(guān)。陳江林等［44］發(fā)現(xiàn)，葛根素同樣具有抑制前列腺增生的作用，并具有上述作用機(jī)制。另外，國內(nèi)有學(xué)者通過中藥調(diào)控ER的表達(dá)來治療前列腺增生，如蔡文清等［45］研究發(fā)現(xiàn)，自制中藥方劑Ⅰ號對實驗性小鼠尿生殖竇植入造成的前列腺增生具有明顯的治療作用，其治療前列腺增生的機(jī)制與其抑制前列腺細(xì)胞 ER的表達(dá)從而抑制前列腺細(xì)胞的增殖有關(guān)。

BPH發(fā)病率占老年男性疾病首位。盡管BPH病因尚未完全明了，但是雌激素及其受體在BPH發(fā)生、發(fā)展中所起的作用已經(jīng)被醫(yī)學(xué)界所共識。然而目前臨床上BPH藥物治療仍有不滿意之處，相信隨著 BPH病因?qū)W研究和認(rèn)識的不斷深入，BPH的藥物治療必定會有更好的前景。

致謝：本課題由吉林省教育廳課題［吉教科合字（2012）第495號］、 吉林省社科聯(lián)資助課題（1123-2）、吉林醫(yī)藥學(xué)院教育教學(xué)專項研究立項課題（ZX2015-YB014）資金項目資助

雌激素類； 受體， 雌激素； 前列腺增生

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（2015-05-15收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2015.08.016

R 697.32