黃芪顆粒治療小兒病毒性心肌炎效果的系統(tǒng)評價(jià)

祁 佳 朱 建 張宇鋒

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥劑科，上海 200092；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江陰市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 江陰 214400；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江陰市中醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇 江陰 214400

病毒性心肌炎（viral myocarditis）是人體感染嗜心肌性病毒引起的心肌非特異間質(zhì)性炎癥，為小兒常見疾病，年齡愈小，患病率愈高，遺傳和年齡是重要相關(guān)因素[1]。常規(guī)西醫(yī)治療以休息并給予大劑量維生素C、促心肌能量代謝的藥物、抗生素或抗病毒藥治療為主[2]。有研究表明，黃芪能抑制柯薩奇病毒并降低心肌細(xì)胞凋亡和壞死[3]。臨床研究中黃芪類藥物治療小兒病毒性心肌炎效果顯著，臨床上以應(yīng)用黃芪注射液為主。已有諸多研究報(bào)道黃芪注射液治療小兒病毒性心肌炎的系統(tǒng)評價(jià)[4-5]，針對黃芪顆粒治療小兒病毒性心肌炎的系統(tǒng)評價(jià)罕見臨床報(bào)道。本研究收集了近年來以常規(guī)西醫(yī)治療加用黃芪顆粒為主治療小兒病毒性心肌炎的隨機(jī)對照試驗(yàn)，并對其療效進(jìn)行綜合評價(jià)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

檢索從建庫到2014年8月15日的中文數(shù)據(jù)庫和外文數(shù)據(jù)庫。中文文獻(xiàn)檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（China national knowledge infrastructure database，CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Database）、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chongqing VIP Chinese science and technology periodical database，VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（Chinese biomedical literature database，CBM）和中國中醫(yī)藥期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（Traditional Chinese medical periodical literature database，TCM Online）。外文文獻(xiàn)檢索 EMBASE、PUBMED、MEDLINE、AMED、CINAHL和Cochrane圖書館。

按各數(shù)據(jù)庫的特點(diǎn)采取相應(yīng)的檢索策略和檢索，中文檢索詞包括“黃芪顆?！焙汀安《拘孕募⊙住?。英文檢索詞包括“Astragalus granule”和“viral myocarditis”。并限定為小兒病毒性心肌炎。此外，手工檢索所有文獻(xiàn)附錄的參考文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①采用隨機(jī)對照設(shè)計(jì)方案；②納入患者均為小兒病毒性心肌炎；③年齡1～16歲，性別、種族不限；④試驗(yàn)措施以西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用黃芪顆粒為主；⑤對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①采用半隨機(jī)分組；②試驗(yàn)措施為其他中藥治療措施；③對照措施為相互對照。

1.3 療效評價(jià)指標(biāo)

①痊愈：癥狀體征消失，心電圖和（或）Holter正常，運(yùn)動試驗(yàn)陰性；好轉(zhuǎn)：癥狀體征消失或期前收縮減少50%以上，心電圖正?；蚺及l(fā)期前收縮，運(yùn)動試驗(yàn)（+）；未愈：癥狀體征反復(fù)，心電圖和（或）Holter復(fù)查異?；蜻\(yùn)動試驗(yàn)（+）?；颌谥斡喊Y狀與體征完全消失，心電圖、心肌酶譜恢復(fù)正常；顯效：癥狀與體征消失，心電圖、心肌酶譜好轉(zhuǎn)；有效：癥狀與體征改善，心電圖、心肌酶譜好轉(zhuǎn)；無效：癥狀與體征無改善或病情惡化?；颌埏@效：癥狀與體征完全消失，心電圖、心肌酶譜恢復(fù)正常；有效：癥狀與體征基本恢復(fù)正常，心電圖、心肌酶譜等檢查明顯好轉(zhuǎn)；無效：臨床癥狀、體征、心電圖和心肌酶譜等檢查未見任何變化，甚至加重。

1.4 質(zhì)量評價(jià)和資料提取

依據(jù)統(tǒng)一質(zhì)量評價(jià)表格，由兩位研究者分別對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的原始文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)和資料提取，并進(jìn)行交叉核對，分歧則由討論或另外一位研究者協(xié)助解決。對原始文獻(xiàn)資料不明確的地方則通過致電作者獲取相關(guān)信息。采用Cochrane評價(jià)員手冊評價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)[6]，主要內(nèi)容包括隨機(jī)分配產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性和選擇性報(bào)告結(jié)果等。同時(shí)采用Jadad質(zhì)量記分法評價(jià)研究方法學(xué)質(zhì)量[7]，總分為1～5分，1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

根據(jù)提取的資料，總結(jié)分析各個(gè)納入原始研究的特征。如果納入研究提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析，則只進(jìn)行描述性定性分析。如果能進(jìn)行Meta分析，則應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析[8-9]。計(jì)數(shù)資料用比值比（odds ratio，OR），以 95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示；連續(xù)變量資料用均數(shù)差（mean difference，MD），以 95%CI表示。合并研究間若存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2≥ 50%），則分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，并采用亞組分析，未找到產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；合并研究間若無異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究概述

共檢出相關(guān)研究103項(xiàng)，均為中文文獻(xiàn)。排除重復(fù)檢索，初步篩選出文獻(xiàn)24篇。仔細(xì)閱讀二次篩選文獻(xiàn)的全文，最終5項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[10-14]被納入本系統(tǒng)評價(jià)。所有納入研究均在國內(nèi)進(jìn)行，無臨床多中心協(xié)作研究，5項(xiàng)研究共納入患者463例。所有納入研究均為病毒性心肌炎。各納入研究治療組、對照組常規(guī)治療均相同，三項(xiàng)研究[10-12]治療組加用黃芪顆粒，兩項(xiàng)研究[13-14]治療組加用黃芪顆粒及維生素C。所有納入研究均明確療程。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

2項(xiàng)研究[10-11]未介紹隨機(jī)方法，3項(xiàng)研究[12-14]應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表。5項(xiàng)研究[10-14]均未進(jìn)行分配隱藏，均未提及盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)性均完整，均無選擇性報(bào)道結(jié)果。采用Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)對每項(xiàng)研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，得分均<3分。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)及Jadad評分見表2。

表1 納入研究的基本特征

2.3 結(jié)局指標(biāo)

5項(xiàng)研究[10-14]均比較了臨床療效總有效率[總有效率=（痊愈數(shù)+好轉(zhuǎn)數(shù)）/總體數(shù)，或（治愈數(shù)+顯效數(shù)+有效數(shù)）/總體數(shù)，或（顯效數(shù)+有效數(shù)）/總體數(shù)]；2 項(xiàng)研究[10,12]比較了痊愈率（治愈率）；2項(xiàng)研究[13-14]比較了心肌酶譜指標(biāo)；1項(xiàng)研究[12]比較了白介素-17（IL-17）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）；1項(xiàng)研究[13]比較了指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間；2項(xiàng)研究[10-11]報(bào)道了不良反應(yīng)。5項(xiàng)研究主要結(jié)局指標(biāo)、效應(yīng)值及不良反應(yīng)見表3。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)及Jadad評分

表3 納入研究的主要結(jié)局指標(biāo)、結(jié)果及不良反應(yīng)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 5項(xiàng)研究共有病例463例，治療組231例，對照組232例。分析異質(zhì)性示Chi2=0.40，P=0.98，I2=0%。提示以上研究具有同質(zhì)性，故而采用固定效應(yīng)模型；合并效應(yīng)值 OR=3.85（95%CI：2.24～6.63，Z=4.87，P＜0.00001），菱形位于中線右側(cè)，提示治療組和對照組的總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，利于治療組（圖 1）。

2.4.2 治愈率 2項(xiàng)研究共有病例144例，治療組72例，對照組72例。分析異質(zhì)性示Chi2=0.43，P=0.51，I2=0%。提示以上研究具有同質(zhì)性，故而采用固定效應(yīng)模型；合并效應(yīng)值 OR=2.35（95%CI：1.09～5.10，Z=2.17，P=0.03），菱形位于中線右側(cè)，提示治療組和對照組的治愈率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，利于治療組（圖2）。

2.4.3 肌酸激酶同工酶指標(biāo) 2項(xiàng)研究共有病例217例，治療組109例，對照組108例。分析異質(zhì)性示Chi2=4.88，P=0.03，I2=80%。提示以上研究具有異質(zhì)性，故而采用隨機(jī)效應(yīng)模型；合并效應(yīng)值MD=-10.75（95%CI：-15.66～-5.85，Z=4.30，P＜0.0001），菱形位于中線左側(cè)，提示治療組和對照組的肌酸激酶同工酶指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，利于治療組（圖3）。

圖1 治療組與對照組總有效率比較

圖2 治療組與對照組治愈率比較

2.4.4 乳酸脫氫酶指標(biāo) 2項(xiàng)研究共有病例217例，治療組109例，對照組108例。分析異質(zhì)性示Chi2=2.01，P=0.16，I2=50%。提示以上研究具有異質(zhì)性，故而采用隨機(jī)效應(yīng)模型；合并效應(yīng)值MD=-19.84（95%CI：-27.09～-11.87，Z=5.01，P＜0.00001），菱形位于中線左側(cè)，提示治療組和對照組的乳酸脫氫酶指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；利于治療組（圖4）。

2.4.5 谷草轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo) 2項(xiàng)研究共有病例217例，治療組109例，對照組108例。分析異質(zhì)性示Chi2=0.17，P=0.68，I2=0%。提示以上研究具有同質(zhì)性，故而采用固定效應(yīng)模型；合并效應(yīng)值MD=-8.57（95%CI：-11.28～-5.87），Z=6.21，P＜0.00001），菱形位于中線左側(cè)，提示治療組和對照組的谷草轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；利于治療組（圖5）。

3 討論

圖3 治療組與對照組肌酸激酶同工酶指標(biāo)比較

圖4 治療組與對照組乳酸脫氫酶指標(biāo)比較

圖5 治療組與對照組谷草轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)比較

小兒病毒性心肌炎多見于學(xué)齡前期和學(xué)齡期兒童，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前研究提示主要與病毒感染及繼而引起的免疫反應(yīng)有關(guān)[15]。病毒感染早期對心肌細(xì)胞產(chǎn)生直接損害作用，而后發(fā)生體液免疫及細(xì)胞免疫導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生變性、壞死；大量氧自由基因心肌缺血釋放入心肌細(xì)胞膜內(nèi)，使細(xì)胞膜通透性增加，心肌進(jìn)一步壞死；病毒刺激誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，進(jìn)一步加劇心肌損害[1]。

黃芪顆粒是由優(yōu)質(zhì)中藥黃芪經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝制成的中藥顆粒，主要化學(xué)成分包括黃芪多糖、黃芪皂苷和異黃酮類化合物等20余種氨基酸[16]。黃芪可有效抑制病毒繁殖，可誘發(fā)體內(nèi)干擾素生成，抑制病毒復(fù)制，發(fā)揮明顯抗病毒作用；能修復(fù)病毒感染對心肌細(xì)胞造成損傷，提高細(xì)胞及體液免疫力，保護(hù)心??；有強(qiáng)力抗氧自由基作用，可穩(wěn)定細(xì)胞膜；能擴(kuò)張冠狀動脈，改善心肌能量代謝，避免心肌繼發(fā)性損傷，促使心律恢復(fù)正常[17-20]。

本研究雖然納入5項(xiàng)原始研究，Meta分析結(jié)果顯示，治療組臨床治愈率、總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；并且心肌酶譜指標(biāo)有效降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在安全性方面，所有納入研究均未報(bào)道治療組有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

納入研究質(zhì)量較低是影響本次系統(tǒng)評價(jià)結(jié)論的一個(gè)重要原因：2項(xiàng)研究隨機(jī)方法不明確，均未述及隨機(jī)分組方案隱藏；均未采用盲法；研究者及患者依從性情況不明確；隨訪時(shí)間不明確；未進(jìn)行樣本數(shù)估算；統(tǒng)計(jì)分析未有可信區(qū)間估計(jì)。這些研究都可能引起偏倚，偏倚可能性的存在一定程度上會影響研究結(jié)論的準(zhǔn)確性。在本研究中，臨床治愈率和總有效率判斷有一定的主觀性，結(jié)論準(zhǔn)確性可能受盲法實(shí)施的影響，但心肌酶譜為客觀指標(biāo)，不受其影響。

綜上所述，黃芪顆粒為主治療小兒病毒性心肌炎臨床效果顯著，臨床安全性較好。但由于本系統(tǒng)評價(jià)納入研究的總體質(zhì)量較低，研究的數(shù)量和樣本量均較小，本次評價(jià)屬于初步結(jié)論，尚需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本、嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證其療效與安全性，以獲取最佳證據(jù)。

[1]Yang DC，Yu T，Lous ZS，et al.Viral myocarditis identification of five differentially expressed gene in coxasaki virus B3 infected mouse heart[J].Circ Res，1999，84 （6）：704-712.

[2]馬沛然，張儀.小兒病毒性心肌炎診治研究進(jìn)展和展望[J].中國實(shí)用兒科雜志，2008，23（10）：790-793.

[3]English RF，Janosky JE，Ettedgui JA，et al.Outcomes for children with acute myocarditis[J].Cardiol Young，2004，14（5）：488-493.

[4]濮永杰，鐘華，吳斌，等.黃芪注射液治療小兒病毒性心肌炎療效的 Meta 分析[J].中國藥業(yè)，2010，19（15）：3-5.

[5]胡思源，馬融，徐強(qiáng).西醫(yī)常規(guī)加黃芪注射液治療小兒病毒性心肌炎臨床療效及安全性的系統(tǒng)評價(jià)[J].中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)，2010，2（5）：411-416.

[6]Higgins JPT，Altman DG，Sterne JAC（editors）.Chapter 8：Assessing risk of bias in included studies.In：Higgins JPT，Green S（editors）.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0（updated March 2011）.The Cochrane Collaboration，2011 [EB/OL].Available from www.cochrane-handbook.org.

[7]Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary?[J].Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

[8]Higgins JP，Thompson SG，Deeks JJ，et al.Measuring inconsistency in meta-analyses[J].BMJ，2003，327（7414）：557-560.

[9]Higgins JP，Thompson SG.Quantifying heterogeneity in a meta-analysis[J].Stat Med，2002，21（11）：1539-1558.

[10]金仲和，喬莉娜，王美若.好好黃芪顆粒治療病毒性心肌炎療效觀察[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2004，19（1）：64-65.

[11]耿瑞花.黃芪顆粒佐治兒童病毒性心肌炎50例療效觀察[J].中國醫(yī)療前沿，2008，3（14）：82.

[12]彭威.黃芪顆粒對急性病毒性心肌炎患兒血清中IL-17和 TNF-α 的影響[J].新中醫(yī)，2011，43（8）：77-78.

[13]許玉霞.黃芪顆粒聯(lián)合維生素C輔助治療小兒病毒性心肌炎臨床研究[J].兒科藥學(xué)雜志，2013，19（2）：13-15.

[14]張延義.黃芪顆粒聯(lián)合維生素C輔助治療小兒病毒性心肌炎療效觀察[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2014，22（6）：83-84.

[15]董召斌，范曉晨.小兒病毒性心肌炎致病機(jī)制的分子水平研究進(jìn)展[J].中國實(shí)用兒科雜志，2007，22（2）：150-152.

[16]劉星階，哈正坤.黃芪成分和藥理活性研究進(jìn)展[J].上海醫(yī)藥，1995，2：23-28.

[17]彭華，劉亞黎，胡曉華，等.黃芪對病毒性心肌炎心肌細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3信號通路的影響[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2005，20（3）：218-220.

[18]許鵬飛，孫京惠，高福云，等.黃芪顆粒對小鼠免疫調(diào)節(jié)功能的影響[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2007，14（4）：27-28.

[19]Ko JK，Chik CW.The protective action of radix Astragalus membranaceus against hapten-induced colitis through modulation of cytokines [J].Cytokine，2009，47（2）：85-90.

[20]Wang YP，Li XY，Song CQ，et al.Effect of astragaloside IV on T，B lymphocyte proliferation and peritoneal macrophage function in mice[J].Acta Pharmacol Sin，2002，23（3）：263-266.