外用5%咪喹莫特乳膏與局部注射α—1b干擾素治療肛周尖銳濕疣臨床療效比較

徐曉容　李佳玟　鄭俊彬等

[摘要] 目的 比較外用5%咪喹莫特乳膏與局部注射α-1b干擾素治療肛周尖銳濕疣的臨床療效。 方法 符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者160例，隨機(jī)分為3組，A組僅使用二氧化碳激光燒灼疣體；B組二氧化碳激光燒灼疣體后外用5%咪喹莫特乳膏，每周1次，共6周；C組二氧化碳激光燒灼疣體后肛周皮下注射α-1b干擾素每周1次，共6次。3組患者均于第4周末、第8周末及第12周末記錄療效及復(fù)發(fā)情況。 結(jié)果 12周末觀察期結(jié)束，A、B、C組治愈率分別為72.0%、88.7%、92.6%，B組、C組治愈率和A組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）；B組治愈率與C組相比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；第4周末、8周末、12周末C組復(fù)發(fā)率與A組相比，均有顯著性差異；4周末、8周末B組復(fù)發(fā)率與A組相比無顯著性差異。3組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)。 結(jié)論 二氧化碳激光治療術(shù)后外用5% 咪喹莫特乳膏及局部注射α-1b干擾素均能提高肛周尖銳濕疣患者的治愈率，兩者療效相當(dāng)；局部注射干擾素可以更快的降低復(fù)發(fā)率，咪喹莫特乳膏外用則臨床應(yīng)用簡(jiǎn)便，均值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 尖銳濕疣；咪喹莫特；干擾素；復(fù)發(fā)

[中圖分類號(hào)] R752.53 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2015）11-63-03

[Abstract] Objective To compare the efficacy between external use of 5% imiquimod cream and local injection of α-1b interferon on perianal condyloma acuminatum （CA）. Methods The 160 cases of perianal CA were divided into 3 groups， a imiquimod group with 53 cases， a interferon group with 54 cases and a control group with 53 cases. After removing all the lesions by CO2 laser， external use of 5% imiquimod cream was administered weekly for 6 weeks in the imiquimod group； local injection of α-1b interferon was administered weekly for 6 weeks in the interferon group. Cases in control group were only received CO2 laser. The efficacy was evaluated 12 weeks after the treatment. Results The markedly effective rate in imiquimod group and interferon group 12 weeks after the treatment was 88.7% and 92.6% respectively， significantly higher than that in the control group， revealed significant difference， while with no significant difference between imiquimod group and interferon group. Compared with that of the control group， the recurrent rates of interferon group at 4 weeks， 8 weeks and 12 weeks were significantly lower. While the recurrent rate of imiquimod group showed significantly lower than that of control group only at 12 weeks. No severe site effect was observed in 3 groups. Conclusion External use of 5% imiquimod cream and local injection of α-1b interferon both are useful treatment alternatives for patients with perianal CA.

[Key words] Condyloma acuminatum； Imiquimod； Interferon； Recurrence

尖銳濕疣是由人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）中的某些亞型引起的生殖器、肛門、會(huì)陰部為的表皮瘤樣增生，是常見的性傳播疾病，隨著艾滋病發(fā)病率的不斷上升以及性行為模式的復(fù)雜化，肛周尖銳濕疣的復(fù)發(fā)成為尖銳濕疣治療中尤為棘手的問題，本研究比較了外用5%咪喹莫特乳膏與局部注射α-1b干擾素在治療肛周尖銳濕疣中的應(yīng)用，研究其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚性病科門診以及汕頭潮南民生醫(yī)院皮膚性病科門診2011年3月～2014年3月診治的160例肛周尖銳濕疣患者，所有入組患者均為成人，了解治療過程，自愿簽署治療知情同意書。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)皮疹分布在肛周、肛管外口，典型的臨床表現(xiàn)和醋酸白試驗(yàn)陽性診斷肛周尖銳濕疣，必要時(shí)進(jìn)行組織病理檢查排除扁平濕疣、鮑溫樣丘疹病等多發(fā)于肛周且與尖銳濕疣難以鑒別的皮膚??；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠或哺乳期；（2）患多系統(tǒng)、多器官嚴(yán)重疾病或自身免疫性疾病等基礎(chǔ)病患者。

1.3 臨床資料

入組患者共160例，隨機(jī)分為3組，A組（對(duì)照組）53例，其中男32例，女21例，年齡18～37歲，平均（28.3±2.3）歲，病程14d ～ 8個(gè)月，疣體數(shù)2～9個(gè)；B組（咪喹莫特組）53例，其中男35例，女18例，年齡18～39歲，平均（26.7±2.4）歲，病程10d ～ 6個(gè)月，疣體數(shù)2～12個(gè)；C組（干擾素組）54例，其中男29例，女25例，年齡18～36歲，平均（26.5±1.9）歲，病程7d～9個(gè)月，疣體數(shù)1～11個(gè)；160例患者中，有肛交性行為的患者46例（28.75%），其中同性肛交14例（8.75%）。3組患者在性別、年齡、病程、病情等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。

1.4 治療方法

術(shù)前醋酸白試驗(yàn)確定疣體及亞臨床疣體范圍；A組患者使用二氧化碳激光燒灼疣體，術(shù)后每天外用長(zhǎng)效抗菌材料[商品名：潔悠神，南京神奇科技開發(fā)有限公司，國食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2007第3641154號(hào)]；B組患者使用二氧化碳激光燒灼疣體，術(shù)后每天外用長(zhǎng)效抗菌材料，5～7d創(chuàng)面愈合后肛周及肛管外口外用5%咪喹莫特乳膏[商品名：艾達(dá)樂，3M中國有限公司，H20040797]，每周1次，共6周；C組患者使用二氧化碳激光燒灼疣體，術(shù)后即時(shí)于每處疣體基底處局部注射重組人干擾素α-1b 0.1mL（商品名：運(yùn)得素，規(guī)格：30μg，北京三元基因工程有限公司，S20010007）；此后肛周皮下注射干擾素每周1次，共6次，注射方法為單周于截石位肛周4點(diǎn)、8點(diǎn)、12點(diǎn)各注射0.3mL，雙周于截石位肛周2點(diǎn)、6點(diǎn)、10點(diǎn)各注射0.3mL。3組患者均于第4周末、第8周末及第12周末記錄療效及復(fù)發(fā)情況，若于治療周期內(nèi)出現(xiàn)疣體，均再次使用二氧化碳激光燒灼疣體，并如實(shí)登記復(fù)發(fā)情況。

1.5 療效判定

治愈指疣體完全消失，醋酸白試驗(yàn)陰性，至12周末未出現(xiàn)疣體復(fù)發(fā)，痊愈率=痊愈例數(shù)/總例數(shù)×100%；復(fù)發(fā)指二氧化碳激光完全去除原有疣體后，至12周末期間，在原位或肛周、肛管外口其他部位再次出現(xiàn)尖銳濕疣疣體或亞臨床疣體。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（）表示，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，計(jì)數(shù)資料比較使用x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較

A組3例患者因工作流動(dòng)性大無法完成隨訪。A組完成50例，B組完成53例，C組完成54例；3組隨訪至第12周末，療效情況見表1；A、B、C組治愈率分別為72.0%、88.7%、92.6%，B組、C組治愈率與A組相比，均有顯著性差異，x2值分別為4.57、6.69，P均<0.05，B組治愈率與C組相比，無顯著差異，x2=0.48，P>0.05。各組內(nèi)于4周末、8周末、12周末的復(fù)發(fā)率相比較均無顯著性差異；第4周末、8周末、12周末C組復(fù)發(fā)率與A組相比，均有顯著性差異，x2=4.52、6.56、7.69，P均<0.05；第4周末、8周末B組復(fù)發(fā)率與A組相比無顯著性差異，x2=1.79，3.69；第12周末B組復(fù)發(fā)率與A組相比有顯著性差異，x2=4.57，P<0.05。

2.2 不良反應(yīng)

A組1例患者出現(xiàn)術(shù)后創(chuàng)面紅腫、疼痛，經(jīng)對(duì)癥處理癥狀緩解，不良反應(yīng)出現(xiàn)率為2%（1/50）。B組11例患者外用咪喹莫特乳膏后出現(xiàn)局部紅腫、瘙癢及脫屑，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀消失，可完成治療，不良反應(yīng)出現(xiàn)率為20.8%（11/53）。C組54例患者中46例于第1次干擾素局部注射后2～6h出現(xiàn)不同程度的流感樣綜合征，表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、全身不適、肌痛、頭痛等，有時(shí)還可出現(xiàn)鼻塞、流涕、頭暈等，以發(fā)熱最為常見，6～12h達(dá)到高峰，2h內(nèi)均能自然消退。該46例患者中，3例患者第2次局部注射后仍有輕度畏寒，低熱，此后療程無特殊不適，可完成治療。3組患者均無出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

尖銳濕疣是復(fù)發(fā)率較高的性傳播疾病，研究顯示，尖銳濕疣患者復(fù)發(fā)一般出現(xiàn)在病程初期，1～2個(gè)月復(fù)發(fā)率達(dá)到高峰，3個(gè)月后復(fù)發(fā)僅為個(gè)別現(xiàn)象[1-2]，因此本研究采用12周的觀察期以充分研究復(fù)發(fā)規(guī)律。肛周由于排便、體胖摩擦、肛交等容易出現(xiàn)微細(xì)皮膚損傷，肛門直腸疾病如肛周瘙癢癥、肛周濕疹、痔瘡等，也可引起局部皮膚黏膜受損，為HPV感染和復(fù)發(fā)創(chuàng)造條件[3-4]；本研究發(fā)現(xiàn)160例患者中有肛交性行為的患者46例（28.75%），體現(xiàn)了性行為模式是肛周尖銳濕疣的一個(gè)重要的傳播途徑。

目前研究認(rèn)為造成HPV感染持續(xù)的原因是機(jī)體不能建立有效的免疫反應(yīng)，尤其是局部細(xì)胞免疫，而亞臨床感染是CA復(fù)發(fā)的重要因素。HPV感染機(jī)體組織細(xì)胞以及CA發(fā)生后皮膚表皮與真皮內(nèi)局部細(xì)胞免疫，主要表現(xiàn)在角朊細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞浸潤(rùn)和朗格漢斯細(xì)胞數(shù)量上的變化[5-7]。因此，在制訂治療方案時(shí)，除了盡可能的清除現(xiàn)有的臨床、亞臨床病灶，應(yīng)注意調(diào)整局部的免疫功能，去除影響其復(fù)發(fā)的因素。本實(shí)驗(yàn)A組患者使用二氧化碳激光單一療法對(duì)臨床感染病灶進(jìn)行治療，治療范圍較局限，復(fù)發(fā)率達(dá)28%。5%咪喹莫特乳膏是一種局部外涂的免疫調(diào)節(jié)藥物，可誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)性細(xì)胞因子，如IFN、IL-1等，利于消除HPV感染，減低復(fù)發(fā)率[8]。一項(xiàng)薈萃分析[9]提示外用國產(chǎn)5%咪喹莫特乳膏可以有效預(yù)防生殖器疣的復(fù)發(fā)，Komericki等[9]單獨(dú)使用咪喹莫特乳膏治療尖銳濕疣，治療3個(gè)月后的復(fù)發(fā)率為19%；本研究B組則是二氧化碳激光治療聯(lián)合咪喹莫特外用，治療后12周復(fù)發(fā)率為11.3%，比對(duì)照組明顯下降。本研究同時(shí)比較了另一種調(diào)節(jié)局部免疫的方法-局部注射干擾素的臨床療效。重組人α-1b干擾素通過誘導(dǎo)產(chǎn)生多種抗病毒蛋白，抑制病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，增加自然殺傷細(xì)胞的活性[10-11]，達(dá)到治療亞臨床感染及隱性感染的目的，從而降低復(fù)發(fā)率。常見不良反應(yīng)是首次注射后可出現(xiàn)注射反應(yīng)，一般不影響治療。王冉[12]使用二氧化碳激光除去疣體后，α-1b干擾素局部注射，隔日1次，連續(xù)注射20d，達(dá)到較好的治療效果。本研究采取的肛周多點(diǎn)局部注射方法可準(zhǔn)確的控制藥物量，可以有效的提高肛周的藥物水平，更好的發(fā)揮其生物學(xué)活性；治療12周后治愈率92.6%，復(fù)發(fā)率7.4%。B組和C組的痊愈率和復(fù)發(fā)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明兩種方法均能預(yù)防尖銳濕疣復(fù)發(fā)，12周末療效差別不大，但C組于第4周末已體現(xiàn)出復(fù)發(fā)率的明顯下降，提示干擾素局部注射臨床見效更快速；雖然療效略慢，咪喹莫特乳膏外用臨床應(yīng)用簡(jiǎn)便，患者依從性高[13]；因此兩種方法均值得臨床推廣，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者具體情況進(jìn)行選擇。

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（收稿日期：2015-01-08）