Brugada綜合征遺傳學若干進展

潘潔 姚文亮 胡康新 綜述

(南昌市醫(yī)學科學研究所，江西 南昌 330001)

Brugada 綜合征為一罕見的遺傳性致心律失常性疾病，顯示右心室導聯(lián)(V1～V2)ST 段抬高≥2 mV 與T 波倒置，而心臟結(jié)構(gòu)正常，易罹心室顫動和心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)。1992年由Brugada P和Brugada J 發(fā)現(xiàn)為一種新的心律失常病種;1998年確認SCN5A 為Brugada 綜合征第一個致病基因后［1～3］，才了解Brugada 綜合征為常染色體顯性遺傳伴有不完全外顯。

1 Brugada 綜合征的研究回顧［1］

從1998年至2008年，已發(fā)現(xiàn)6 個基因(2008年報道4 個)突變與Brugada 綜合征有關。第一個為Brugada 綜合征家庭發(fā)生SCN5A 隱蔽性拼接位點激活的基因內(nèi)突變所致鈉通道功能缺失。SCN5A IV 區(qū)內(nèi)S2 和S3節(jié)段拼接位點缺失引起鈉通道(Nav1.5)所帶的電流功能缺失。SCN5A 啟動子多態(tài)性可能和Brugada 綜合癥在亞洲人群流行有關，SCN5A 啟動子排序確定22%亞洲病人等位基因頻率近乎完全連結(jié)失衡;第二個位點在常染色體3［1］(它與SCN5A 相似但又不同)，已被連結(jié)到Brugada 綜合癥大家族、伴有進行性傳導疾病綜合征上，此基因被稱之為甘油-3-磷酸脫氫酶樣基因(GPD1L)，GPD1L 突變至少部分由細胞膜交通缺陷所致。以后報告了第三個和第四個基因，α1子單位(CACNA1C)β 子單位(CACNB2b)。心臟鈣通道α 和β 子單位突變常伴發(fā)家族性SCD 綜合征。見附表［1］。

表1 Brugada 綜合征的遺傳學基礎

2 Brugada 綜合征近3年研究狀況

2.1 2013年研究進展［4］

Hsiao 等［4］在復習離子通道病時也著力系統(tǒng)地提到了Brugada 綜合征的遺傳學方面。他們報道，在Brugada 綜合征患者已確認為11 個基因突變。這些突變許多位于SCN5A(編碼Nav1.5)、SCN1B 和SCN3B(編碼心臟鈉通道b 子單位)或者在GPD1L 和MOG1(涉及到Nav1.5 到細胞膜交通)，所有這些突變均引起Nav1.5 功能缺失，由此減少INa。其他的突變分別位于CACN1C、CACNB2b 和CACNA2D1(它們分別編碼Cav1.2 的a1、b2b 和a2d1 子單位)，從而引起L 型鈣電流(ICaL)減少、KCNE3 (編碼幾個鉀通道的MiRP2、a 和b 子單位)和KCNJ8(編碼ATP-敏感的鉀通道)?？傊琒CN5A 突變占大約20%Brugada 綜合征患者;其他基因突變只占10%患者;剩下70%Brugada 綜合征患者未發(fā)現(xiàn)肯定的遺傳學背景。這是2013年的狀況。

2.2 2014年研究進展

Brugada 等［3］透露文獻至2014年已發(fā)表16 個基因(SCN5A、GPD1L、SCN1B、SCN2B、SCN3B、RANGRF、SLM4P、KCNE3、KCNJ8、KCNE4、KCNE5、KCND3、CACNA1C、CACNB2b、CACNA2D1 和TPPM4)350 個突變。這些基因分別編碼心臟鈉、鉀和鈣通道以及在這些通道交通或調(diào)節(jié)中被涉及的基因。盡管基因數(shù)目高，它們只占大約35%Brugada 綜合征患者的遺傳原因，而SCN5A 基因突變卻近似30%，其他基因突變總共只占大約5%的Brugada 綜合征患者，而剩下65%Brugada綜合征患者查不出遺傳源。由此看來，2014年1年關于Brugada 綜合征的遺傳學研究的成果是相當可觀的;致病基因比2013年多發(fā)現(xiàn)5 個，而找不出遺傳源的Brugada 綜合征比2013年又減少了5%。基因篩查有幾個因素可解釋沒有遺傳源的Brugada 綜合征患者，例如在SCN5A 已報道復制數(shù)目變化，另外，引起B(yǎng)rugada 綜合征致病突變可能位于迄今未被發(fā)現(xiàn)的基因內(nèi)。Brugada 綜合征可能和外遺傳因子有關;主要為DNA 甲基化、翻譯后修飾和RNA 機制，所有這些因子至少部分地解釋Brugada 綜合征輕度不完全外顯和變化不定的表達特征。

2.3 2015年第一個季度報道的研究進展

2.3.1 SCN10A 基因

Behr 等［5］研究156 例有癥狀的高加索SCN5A 負顯性Brugada 綜合征患者。已確認7 個候選基因(SCN10A、Handl、PLN、Casq2、TKT、TBX3 和TBX5)在49 例有變異型，18 例是少見的(MAF 1%)和非同義的，其中11 例多半為SCN10A，預測它有致病性，共分離表明，4/7 例攜帶最新變異型先證者是可能的，只有1 例在SCN10A 內(nèi)有V/G1299A，不顯示共分離，然而SCN10A 內(nèi)單核苷酸多態(tài)性(SNP)V1073 與Brugada綜合征密切相關。在SCN10A 常見的變異型V1073、A1073 和罕見的變異型A200V 和1671V 進行了電壓鉗試驗，與祖先的等位基因A1073(rs795970)比較，鈉內(nèi)向電流(INa)峰值顯著減少。他們結(jié)論為，在篩查的QRS 波群相關基因(包括SCN10A)罕見的變異型，大部分不引起SCN10A 負顯性Brugada 綜合征。常見的SNP、SCN10A、V1073 與Brugada 綜合征密切相關，并證實Nav1.8 功能缺失。

2.3.2 基因編碼變異負荷

la Souamec 等［6］(2014)在一大組Brugada 綜合征患者測定心律失常-敏感基因罕見的編碼變異負荷。他們用定制的裝備來捕獲和測序45 例以前報道過的心律失常-敏感基因的編碼區(qū)，通過應用負荷試驗，只在SCN5A 觀察到大量的編碼變異(微小等位基因頻率＜0.1%)，20.9%Brugada 綜合征患者和24%對照者都攜帶有少見的編碼變異，而在任何其他心律失常-敏感基因(包括SCN10A 和CACNA1C)未見大量編碼變異。這些結(jié)果指出，除了SCN5A 外，在以前報道過的心律失常-敏感基因內(nèi)罕見的編碼變異將不太可能和歐洲血統(tǒng)人群發(fā)生Brugada 綜合征顯著相關。在分子診斷情況下，解釋遺傳變異時應加倍謹慎，因在同樣多的患者與對照者之間觀察到以前報道過的Brugada 綜合征-敏感基因的編碼變異。

2.3.3 發(fā)現(xiàn)SCN5A 內(nèi)新的遺傳變異型

Saber 等［7］報道已提出至少17 個基因連結(jié)到Brugada 綜合征患者，雖然最近的發(fā)現(xiàn)揭示其多基因背景。他們在一個愛爾蘭大家庭內(nèi)Brugada 綜合征患者發(fā)現(xiàn)SCN5A 內(nèi)攜帶新的遺傳變異型(p.P1506S)，從其臨床、遺傳學和表達研究結(jié)果觀察到可用性曲線超極化移動、激活曲線除極移動以及促進快速失活過程。這些突變誘導的變化引起Nav1.5 功能缺失，如此看來，p.P1506S 變異型是致病的，另外級聯(lián)家庭篩選發(fā)現(xiàn)Brugada 綜合征家庭成員不攜帶p.P1506S 突變。另外在下一代排序分析表明，在SCN5A-陰性患者KCNH2 基因內(nèi)p.R25W 突變。這些發(fā)現(xiàn)澄清了在這個家庭出現(xiàn)的復雜的遺傳學背景以及新的SCN5A遺傳變異型可能的致病角色。Uzieblo-Zyczkowska等［8］在6 例波蘭阿義馬林激惹試驗陽性Brugada 綜合征家患者的SCN5A 遺傳學檢查顯示，6 種已知的多態(tài)型，8 個新的SNP 變異型位于外顯子，12 例新的SNP位于內(nèi)含子，位于SCN5A 基因外顯子內(nèi)的新的SNP中3 個影響到蛋白序列。

3 SCN5A 基因新發(fā)現(xiàn)的突變

Hsuch 等［9］在中國臺灣報道3 個新的SCN5A 突變，即p.1848fs、p.R965C 和p.1876insM。p.1848fs 突變不產(chǎn)生INa后2 個突變產(chǎn)生具有平穩(wěn)狀態(tài)失活通道移向負電位(分別為19.4 mV 和8.5 mV)及較慢恢復時間。p.1876insM 平穩(wěn)激活改變，移向正電位(7.69 mV)。他們認為，和Brugada 綜合征相關的SNC5A 通道缺陷可能是不同的，但均引起INa減少。Zeng 等［10］在中國一個漢族家庭發(fā)現(xiàn)位于IV 區(qū)第4 節(jié)段(DIVS4)發(fā)現(xiàn)了顯性錯義突變(R1629Q)，從先證者DNA用SCN5A 直接排序確認了此突變。在表達R1629Q通道細胞確認了平穩(wěn)狀態(tài)失活曲線超極化移動，R1629Q 通道表現(xiàn)中間失活加強和從失活恢復時間延長。該研究顯示，R1629Q 突變由于改變通道電生理特征而致通道功能缺失。Tarrades 等［11］的資料表明，新的SCN5A 的1890T 突變位于Nav1.5 孔區(qū)內(nèi)，引起肯定的通道功能缺失，由此看來，在先證者觀察到的Brugada 綜合征表型最可能由于這種突變。Antzelevitch 等［1］報道2 個雜合子錯義突變在SCN5A 的附加作用;p336L 在SCN5A 突變產(chǎn)生INa減少，反之在I1620V 突變則終止INa，只有同時攜帶這2 個突變的先證者才顯示Brugada 綜合征表型，其中任何1 種突變單獨出現(xiàn)均不能在先證者父親或女兒產(chǎn)生臨床表型。Saber 等［12］發(fā)現(xiàn)SCN5A 基因已知的delKPQ1505-1507 突變不僅表現(xiàn)長QT 綜合征表型，也有些這種突變的攜帶者同時出現(xiàn)長QT 綜合征和Brugada 綜合征(聯(lián)合表型)，這種重疊表型具有心臟性猝死的高度危險。Zakaliazminskaia 等［13］報道25 例俄羅斯Brugada綜合征患者，在24 例先證者有7 例發(fā)現(xiàn)SCN5A 基因罕見的遺傳學變異型，2 個變異型罹及蛋白拼接(eIVS16DS-5A ＞G 和cIVS24A+1G ＞A)、3 個錯義突變(p.Y87C、p.R93H、p.S1787N)、1 例框內(nèi)缺失(inframe deletion)p.del 18481、1 例無義突變pE553X。

4 SCN1B 和SCN3B 基因

迄今為止共有17 個基因連結(jié)到Brugada 綜合征［7］，除了SCN5A 為眾所周知外，上面又已介紹了SCN10A 和GPD1L，其余14 個基因僅能介紹SCN1B和SCN3B，其余基因文獻介紹不詳。Ricci 等［14］研究了SCN1B，它編碼電壓門控的鈉通道，β1 子單位及它的可溶性β1b 異構(gòu)型。他們發(fā)現(xiàn)SCN1B 突變已伴發(fā)Brugada 綜合征和其他心律失常、家族性癲癇。他們分析了145 例SCN5A-陰性患者的SCN1B 的外顯子3A 和非翻譯區(qū)序列(3UTR)，他們發(fā)現(xiàn)了2 個新的SCN1B 變異型。他們的發(fā)現(xiàn)有助于較多地證明SCN1B 變異型發(fā)生于Brugada 綜合征。

Ishikawa 等［15］研究總共181 例Brugada 綜合征患者，他們均無SCN5A 突變，在3 例日本人中確認了SCN3B 突變(Val750lle)。SCN3B 突變損害Nav1.5 的胞漿交通、INa顯著減少。他們認為 SCN3B 的Val110lle 突變?yōu)槿毡維CN5A 陰性的Brugada 綜合征患者比較常見的原因，因為Nav1.5 細胞表面表達缺失而致NaI 減少。Hu 等［16］支持這樣一種假設，即SCN3B 可導致Nav1.5 蛋白運輸功能表達缺失，引起鈉通道電流減少，表現(xiàn)Brugada 綜合征臨床表型。

［1］Antzelevitch C，Nof E.Brugada syndrome:recent advances and controversies［J］.Curr Cardiol Rep，2008，10(5):376-383.

［2］Escarceqa RO，Jimeneg-Hemandez M，Carcia-Corrasco M，et al.The Brugada syndrome［J］.Acta Cardiol，2009，64(6):795-801.

［3］Brugada R，Campuzano O，Serguelle-Brugada G，et al.Brugada syndrome［J］.Methodist Debakey Cardiovasc，2014，10(1):25-28.

［4］Hsiao PY，Tien HC，Lo CP，et al.Gene mutation in cardiac arrhythmia:a review of recent evidence in ion channelopathies［J］.Appl Clin Genetic，2013，6:1-13.

［5］Behr ER，Savio-Glimberti E，Barc J，et al.Role of common and rare variants in SCN10A result from the Brugada syndrome QRS loci gene discovery collaborative study［J］.Cardiovasc Res，2015，106(3):520-529.

［6］la Souamec S，Krakachoff M，Gourraud JB，et al.Testing the burden of rare variation in arrhythmia-susceptibility gene provides new insights molecular diagnosis for Brugada syndrome［J］.Hum Mol Genet，2015，24(10):2757-2763.

［7］Saber S，Amarouch MY，F(xiàn)azelifar AF，et al.Complex genetic background in a large family with Brugada syndrome［J］.Physiol Rep，2015，3(1).pii:e12256.

［8］Uzieblo-Zyczkowska B，Gielerak G，Siedlecki P，et al.Genetic diversity of SCN5A gene and its possible association with concealed form Brugada syndrome development in Polish group of patients［J］.Biomed Res Int，2014，2014:462609.

［9］Hsuch CH，Chen WP，Liu JC，et al.Distinct functional defect of three novel Brugada syndrome related cardiac sodium channel mutation［J］.J Biomed Sci，2009，16:23.

［10］Zeng Z，Zhen J，Hou Y，et al.Electrophysiological characteristics of a SCN5A voltage sensor mutation R1629Q associated with Brugada syndrome［J］.PLoS One，2013，8(10):e78382.

［11］Tarrades A，Selga E，Bellran-Alvarez P，et al.A novel missense mutation，1890T in the pore region of cardiac sodium channel cause Brugada syndrome［J］.PLoS One，2013，8(1):e53220.

［12］Saber S，Houshmand M，Effekhharzadeh M，et al.Clinical polymorhphisms and approaches of arrhythmias treatment in a family with KPQ1505-1507 deletion in SCN5A gene［J］.Vestn Ross Akad Med Nauk，2014，(5-6):52-59.

［13］Zakaliazminskaia EV，Shestak AG，Revishvili ASh，et al.Clinical and genetic polymorphism of Brugada syndrome in Russian patients caused by mutation in SCN5A gene［J］.Khirurgiia(Mosk)，2013，(2):49-51.

［14］Ricci MT，Menegon S，Vatrano S，et al.SCNB gene variants in Brugada syndrome:a study of 145 SCN5A-negative patients［J］.Sci Rep，2014，4:6470.

［15］Ishikawa T，Takahashi N，Ohno GS，et al.Novel SCN3B mutation associated with Brugada syndrome affects intracellur trafficking and function of Nav1.5［J］.Circ J，2013，77(4):959-967.

［16］Hu D，Barajas-Martinez H，Burashnikov E，et al.A mutation in the beta 3 subunit of the cardiac sodium channel associated with Brugada ECG phenotype［J］.Circ Cardiovasc Genet，2009，2(3):270-278.