不同劑量多奈哌齊對AD患者認(rèn)知功能的干預(yù)作用研究

任欽,戎立輝,陶云海

(1.慈溪市第三人民醫(yī)院 內(nèi)科，浙江 慈溪 315324；2.杭州市第七人民醫(yī)院 精神科，浙江 杭州 310013)

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不同劑量多奈哌齊對AD患者認(rèn)知功能的干預(yù)作用研究

任欽1,戎立輝1,陶云海2

(1.慈溪市第三人民醫(yī)院 內(nèi)科，浙江 慈溪 315324；2.杭州市第七人民醫(yī)院 精神科，浙江 杭州 310013)

目的 觀察不同劑量多奈哌齊對輕中度阿爾茨海默病(Alzheimer disease ，AD)患者認(rèn)知功能的改善情況，分析不同劑量多奈哌齊治療輕中度AD患者的作用，為臨床用藥提供指導(dǎo)。 方法 選擇2012年1月～2013年10月住院治療的65例輕中度AD患者為研究對象，給予AD評分量表的簡易智能精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)、認(rèn)知分量表(alzheiner disease assessment scale-cognitives subscale,ADAS-cog)評分篩查后隨機(jī)分為3組：2.5 mg組(22例)、5.0 mg組(22例)、10.0 mg組(21例)，分別給予多奈哌齊2.5 mg、5.0 mg、10.0 mg。2.5 mg組和5.0 mg組均睡前口服，1天1次;10.0 mg組初始劑量給予5.0 mg，睡前口服，1天1次，服用1個(gè)月后，改為10.0 mg，連續(xù)服用9個(gè)月。治療后第3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月時(shí)分別收集3組患者的MMSE、ADAS-cog數(shù)據(jù)。 結(jié)果 治療后MMSE評分：2.5 mg組較治療前稍有提高，提高幅度無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，5.0 mg組和10.0 mg組較治療前顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且10.0 mg組提高幅度明顯大于5.0 mg組，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后ADAS-cog評分：2.5 mg組較治療前稍降低，降低幅度無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，5.0 mg組和10.0 mg組較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且10.0 mg組降低幅度明顯大于5.0 mg組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 結(jié)論 多奈哌齊對輕中度AD療效可靠且存在劑量相關(guān)效應(yīng)。

阿爾茨海默??；膽堿酯酶抑制劑；認(rèn)知功能；劑量相關(guān)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)即老年癡呆癥，是一種老年退行性病變，表現(xiàn)為日常生活自理能力漸進(jìn)性下降和記憶、認(rèn)知功能漸進(jìn)性下降，還可伴發(fā)多種行為障礙和精神癥狀[1]。目前我國逐步進(jìn)入老齡化，AD患者逐漸增多[2]，而AD患者早期的認(rèn)知功能障礙可影響日常生活活動(dòng)(activities of daily living，ADL)能力[3],這類患者由于短期記憶功能減退，生活自理能力下降，需要大量的護(hù)理人員；當(dāng)出現(xiàn)精神癥狀時(shí)，又對社會(huì)有潛在的危害性，因此它不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，還給家庭和社會(huì)帶來很大負(fù)擔(dān)。及早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療對患者自身、家庭及社會(huì)都有重要意義。該病的病因尚不完全明確，大量資料表明本病是以老年斑以及神經(jīng)細(xì)胞纖維纏結(jié)為主要病理特征的神經(jīng)細(xì)胞退行性疾病，有文獻(xiàn)[4]指出以下幾種學(xué)說在本病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用：基因?qū)W說；膽堿能學(xué)說；鈣代謝紊亂學(xué)說；鋁中毒學(xué)說；自由基損傷學(xué)說；其他學(xué)說-炎癥因素、膽固醇學(xué)說。針對各種學(xué)說，本病的治療也有相對應(yīng)的多種藥物。其中膽堿能學(xué)說認(rèn)為乙酰膽堿與記憶功能密切相關(guān)，神經(jīng)細(xì)胞蛋白變性導(dǎo)致突觸間隙膽堿能神經(jīng)功能不足，是阿爾茨海默癥患者出現(xiàn)臨床癥狀的重要原因。膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊對本病療效肯定，但用法用量尚有爭議，李顏屏等[1]認(rèn)為5.0 mg與10.0 mg對AD的療效無差異，吳靜等[5]認(rèn)為10.0 mg對AD療效優(yōu)于5.0 mg，本研究通過觀察不同劑量多奈哌齊治療后AD患者認(rèn)知功能的改善情況，比較不同劑量藥物的治療效果和不良反應(yīng)。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇與分組 選擇自2012年1月～2013年10月在本院神經(jīng)內(nèi)科收治的65例輕中度AD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神障礙《診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第四次修訂版(DSM.IV)的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②簡易智能精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)評分：中學(xué)以上文化程度≤24分，小學(xué)≤20分，文盲≤17分；③年齡49～75歲；④無嚴(yán)重心肺疾病、消化道潰瘍或代謝性疾??；⑤能配合檢查及治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除血管性癡呆、帕金森病及其他原因引起的精神分裂癥；②對本品過敏者；③同時(shí)服用其他改善認(rèn)知功能藥物者。患者及家屬知情，并在研究前簽署知情同意書，得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有評分均由本院參加過規(guī)范化培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員完成，患者與參與評分的醫(yī)務(wù)人員之間遵循雙盲的原則。65例患者隨機(jī)分為3組，每組患者給予不同劑量的多奈哌齊(衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050978)，其中2.5 mg組患者22例，5.0 mg組患者22例，10.0 mg組21例，患者一般資料比較無明顯差異，具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 相關(guān)檢查：入選者治療前需行心電圖、血尿糞常規(guī)、常規(guī)肝、腎功檢查、甲狀腺功能檢查。服藥前、服藥過程中及服藥后每3個(gè)月復(fù)查上述指標(biāo)。65例患者全部完成研究，整個(gè)過程中，所有患者心電圖、血尿糞常規(guī)、肝、腎功檢查及甲狀腺功能檢查都未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

1.2.2 方法：2.5 mg組、5.0 mg組每晚睡前口服1次，10.0 mg組初始劑量給5.0 mg，1個(gè)月后增加至10.0 mg，所有患者治療時(shí)間9個(gè)月。將治療前、治療后第3個(gè)月、第6個(gè)月、第9個(gè)月的MMSE、ADAS-cog量表數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

1.2.3 藥物不良反應(yīng)：觀察所有患者用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 3組患者年齡、性別構(gòu)成、體質(zhì)量和病程比較無顯著差異，具有可比性。見表1。

表1 3組患者一般資料比較±s)

2.2 治療前與治療后第3、6、9個(gè)月的MMSE評分情況 2.5 mg組治療后，第3個(gè)月至第9個(gè)月評分較治療前評分提高，提高幅度無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；5.0 mg組和10.0 mg組治療后，第3個(gè)月、第6個(gè)月及第9個(gè)月時(shí)均較治療前提高，且評分呈上升趨勢，至第9個(gè)月時(shí)MMSE評分達(dá)峰值，其中第3個(gè)月較治療前提高幅度無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第6個(gè)月和第9個(gè)月MMSE評分顯著大于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且10.0 mg組MMSE分值明顯大于5.0 mg組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 治療前后MMSE評分比較(分，

*P<0.05，與同組治療前相比,compared with the same group before treatment；ΔP<0.05，與5.0 mg組相比 compared with 5.0 mg group

2.3 治療前與治療后第3、6、9個(gè)月的ADAS-cog評分情況 2.5 mg組治療后第3個(gè)月至第9個(gè)月評分較治療前評分下降，下降幅度無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；5.0 mg和10.0 mg組治療后第3個(gè)月、第6個(gè)月和第9個(gè)月ADAS-cog評分呈下降趨勢，其中治療后第3個(gè)月與治療前比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第6個(gè)月和第9個(gè)月ADAS-cog評分較治療前評分顯著下降(P<0.05)，且10.0 mg組評分顯著低于5.0 mg組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 治療前后ADAS-cog評分比較(分，

*P<0.05，同組治療前相比,compared with the same group before treatment；ΔP<0.05，與5.0 mg組相比ompared with 5.5 mg group

2.4 藥物不良反應(yīng) 2.5 mg組中，2例服藥初期出現(xiàn)惡心、反酸等消化道癥狀，2例出現(xiàn)失眠癥狀；5.0 mg組服藥初期有3例出現(xiàn)嘔吐癥狀，2例出現(xiàn)失眠癥狀；10.0 mg組服藥初期2例出現(xiàn)惡心、反酸癥狀，2例劑量由5.0 mg增加至10.0 mg時(shí)出現(xiàn)失眠癥狀。所有消化道癥狀患者均繼續(xù)服藥后不適癥狀消失；所有失眠癥狀患者均改為早晨服用后，失眠癥狀消失。無停藥現(xiàn)象。3組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。

3 討論

AD是一種與年齡密切相關(guān)的，以記憶力喪失和認(rèn)知功能障礙為主要特征的原發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞變性疾病，隨著年齡的增加，本病發(fā)病率也隨之增加，臨床表現(xiàn)為逐漸加重性癡呆[6], 常首先表現(xiàn)為記憶減退，逐漸出現(xiàn)記憶、認(rèn)知功能障礙、日常生活自理能力下降，隨后出現(xiàn)逐漸加重的心理癥狀及精神性行為異常[7]。由于膽堿能神經(jīng)元功能減低在本病發(fā)生及發(fā)展中關(guān)系重大，目前膽堿酯酶抑制劑(acetylcholinesterase inhibitor，ACHEI)類藥物被普遍用于本病的治療，且療效滿意[8]。

多奈哌齊是第二代ACHEI，是一種可逆的、高選擇性的ACHEI，目前廣泛應(yīng)用于臨床，黃立志[9-11]等認(rèn)為多奈哌齊能顯著改善AD患者的認(rèn)知功能，但5.0 mg和10.0 mg對AD患者認(rèn)知功能的改善無顯著差異；本次研究通過分析AD患者用不同劑量多奈哌齊治療后，認(rèn)知功能各量表評分?jǐn)?shù)據(jù)的變化情況，證實(shí)多奈哌齊確實(shí)能改善AD患者的認(rèn)知功能，但卻存在明顯的劑量效應(yīng)：2.5 mg以上多奈哌齊qd服用能改善AD患者的認(rèn)知功能，但2.5 mg治療后對AD患者認(rèn)知功能的改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；5.0 mg以上多奈哌齊qd服用后對AD患者認(rèn)知功能有顯著改善，治療前后認(rèn)知功能評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且10.0 mg多奈哌齊對AD患者認(rèn)知功能的改善情況明顯優(yōu)于5.0 mg(P<0.05)，存在明顯的劑量效應(yīng)，與吳靜等[4]的研究結(jié)果相同。

分析多奈哌齊治療AD的機(jī)制，認(rèn)為AD患者中樞膽堿能神經(jīng)元蛋白變性，導(dǎo)致突觸間隙膽堿能活性缺乏，而多奈哌齊作為膽堿酯酶抑制劑可抑制膽堿酯酶活性，減少對乙酰膽堿(acetyl choline，ACH)的降解，激活中樞膽堿能系統(tǒng)，從而減緩疾病進(jìn)程，改善患者認(rèn)知功能，提高日常生活活動(dòng)能力，提高患者生活質(zhì)量；此外多奈哌齊還有令人滿意的藥效學(xué)、藥代學(xué)[12]。多奈哌齊因其對中樞神經(jīng)元的高度選擇性，不良反應(yīng)輕微，不良反應(yīng)主要有胃腸道不適、失眠等，主要出現(xiàn)在給藥初期或者調(diào)整劑量時(shí)，穩(wěn)定給藥后不良反應(yīng)均消失，且整個(gè)服藥過程中均未出現(xiàn)明顯肝、腎損害，較易耐受。Ota等[13]進(jìn)行過一項(xiàng)通過PET檢測多奈哌齊對ACHE IC50值影響的研究，證明多奈哌齊對大腦皮層的ACHE活性的抑制能力與其血漿濃度密切相關(guān)，更多量的多奈哌齊意味著更強(qiáng)的抑制作用。這也從理論上證實(shí)多奈哌齊對AD患者認(rèn)知功能的改善存在劑量效應(yīng)。

綜上所述，多奈哌齊能顯著改善阿茨海默癥患者的認(rèn)知功能，提高患者的生活自理能力，療效明確，且存在明顯的劑量效應(yīng)，不良反應(yīng)輕微，給藥方便。針對臨床不同評分的輕中度阿爾茨海默癥患者要靈活給藥，堅(jiān)持治療，以達(dá)到緩解癥狀、減慢疾病進(jìn)程、提高患者生活質(zhì)量、節(jié)約社會(huì)資源的目的。

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(編校：譚玲)

Intervention study of different doses of donepezil on cognitive function in patients with AD

REN Qin1,RONG Li-hui1,TAO Yun-hai2

(1.Department of Internal Medicine, The Third Hospital of Cixi, Cixi 315324, China; 2.Department of Neurology, The Seventh People’s Hospital of Hangzhou, Hangzhou 310013, China)

ObjectiveTo observe improvement of different doses of donepezil with mild-to-moderate Alzheimer’s disease (AD)patients on their cognitive function, and analysie the effect of different dosage of donepezil for the treatment of mild-to-moderate AD and provide guidance for clinical medication.Methods65 cases of patients with mild-to-moderate AD were selected as the research objects from January 2012 to October 2013.The patients were divided into 3 groups after screened by the AD rating scale mental state (MMSE)and the span of cognitive secondary scale (ADAS-cog): 2.5 mg group (22 cases), 5.0 mg group (22 cases)and 10.0 mg group (21 cases), which were given donepezil 2.5 mg, 5.0 mg and 10.0 mg, respectively.2.5 mg and 5.0 mg group were given orally at bedtime, one times a day; 10.0 mg group was given 5.0 mg from the start, orally at bedtime, one times a day, taking after one month changed to 10.0 mg.The whole treatment lasted for 9 months.MMSE, ADAS-cog data were collected respectively at the 3rd, 6th and 9th months after treatment.ResultsMMSE score after treatment: 2.5 mg group was slightly increased, there had no statistical significance.5.0 mg and 10.0 mg group significantly increased (P<0.05), and 10.0 mg increased significantly greater than 5.0 mg group, the difference was statistically significant (P<0.05).ADAS-cog score after treatment: when compared with the previous period, the score in 2.5 mg group slightly dropped, but there was no statistical significance.In 5.0 mg and 10.0 mg group, it decreased significantly (P<0.05), and the reduction of 10.0 mg group was obvious, the difference was statistically significant (P<0.05). ConclusionThe curative effect of donepezil on mild-to-moderate AD is reliable, and there has a dose-related effect.

Alzheimer’s disease; cholinesterase inhibition; cognitive function; dose related

2011年浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生計(jì)劃(2011KYA135)

任欽，女，本科，主治醫(yī)生，研究方向：神經(jīng)內(nèi)科腦血官疾病,E-mail:rq1821460044@163.com。

R749.1

A

1005-1678(2015)01-0145-03