三聯(lián)療法聯(lián)合不同益生菌在抗幽門(mén)螺桿菌治療中的療效觀察

朱秀芳,李超,韓雙雙,段志英,王競(jìng),霍曉輝Δ

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，河北 石家莊 050031；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 內(nèi)鏡中心，河北 石家莊 050031)

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三聯(lián)療法聯(lián)合不同益生菌在抗幽門(mén)螺桿菌治療中的療效觀察

朱秀芳1,李超2,韓雙雙2,段志英1,王競(jìng)1,霍曉輝1Δ

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，河北 石家莊 050031；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 內(nèi)鏡中心，河北 石家莊 050031)

目的 探討益生菌聯(lián)合三聯(lián)療法在抗幽門(mén)螺桿菌(H.pylori)治療中的療效。方法 選取經(jīng)在河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化科門(mén)診就診并經(jīng)胃鏡及14C或13C尿素呼氣試驗(yàn)檢查確診為H.pylori陽(yáng)性的非潰瘍性消化不良患者162例，隨機(jī)分為ABCD 4組，每組均給予蘭索拉唑片、克拉霉素分散片、阿莫西林克拉維酸鉀分散片。A組不再加用其它藥物，B組加用布拉氏酵母菌，C組加用復(fù)方嗜酸乳桿菌片，D組加用雙歧三聯(lián)活菌膠囊，療程均為10d。用藥期間觀察藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，療程結(jié)束后4周進(jìn)行14C或13C尿素呼氣試驗(yàn)評(píng)估根除H.pylori成功與否。結(jié)果 B、C、D組H.pylori根除率均明顯高于A組(P<0.05)，不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于A組(P<0.05)；B、C組H.pylori根除率高于D組，B組不良反應(yīng)發(fā)生率低于C、D組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 益生菌聯(lián)合三聯(lián)療法在抗幽門(mén)螺桿菌(H.pylori)治療中可提高H.pylori根除率，并可有效減少藥物不良反應(yīng)，提高患者用藥依從性。

益生菌；幽門(mén)螺桿菌；不良反應(yīng)；三聯(lián)療法

幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori，H.pylori)是胃黏膜多種疾病的致病因子之一，與慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍性消化不良、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤密切相關(guān)，世界衛(wèi)生組織已把H.pylori歸為Ⅰ類(lèi)致癌因子[1]，我國(guó)H.pylori感染率為42%～84%[2]。目前治療幽門(mén)螺桿菌感染的首選方法仍為標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合2種抗生素(阿莫西林+克拉霉素)[3]。但隨著抗生素耐藥率不斷的上升，對(duì)H.pylori感染經(jīng)典的三聯(lián)治療方案根除率已經(jīng)降到80%以下[4]。并且，抗生素治療H.pylori感染過(guò)程中不良反應(yīng)較大，5%～30%的H.pylori感染患者對(duì)三聯(lián)療法不能耐受，導(dǎo)致治療被迫終止[5]。近年來(lái)，益生菌在防治H.pylori感染中的應(yīng)用為改善H.pylori治療上的上述困境提供了新的思路。初步研究提示益生菌制劑有可能提高H.pylori的根除率[6-7]，并可降低抗生素治療的不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者的用藥依從性[8-9]。Tong等[10]發(fā)現(xiàn)益生菌的種類(lèi)繁多，比如嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌、糞腸球菌、糞鏈球菌、枯草桿菌、布拉氏酵母菌、芽孢桿菌和非常駐菌等。本文選用4種臨床常用益生菌制劑(布拉氏酵母菌、復(fù)方嗜酸乳桿菌片、枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊、雙歧三聯(lián)活菌膠囊)分別聯(lián)合三聯(lián)療法觀察其對(duì)根除H.pylori感染的臨床療效并進(jìn)行綜合定量分析，以探討益生菌制劑在抗H.pylori感染治療中對(duì)H.pylori根除率和不良反應(yīng)的改善情況。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2011年6月～2013年12月在河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化科門(mén)診就診并經(jīng)胃鏡及14C或13C尿素呼氣試驗(yàn)檢查確診為H.pylori陽(yáng)性的非潰瘍性消化不良患者共162例，其中男84例，女78例，年齡19～80歲，平均(50.35±13.28)歲。采用隨機(jī)、開(kāi)放、平行對(duì)照的臨床研究。162例患者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為A、B、C、D共4組。入選病歷還須排除患有腫瘤、胃大部切除術(shù)、嚴(yán)重肝腎肺等器官功能障礙，妊娠哺乳期婦女，對(duì)藥物有過(guò)敏者以及本次治療前2個(gè)月內(nèi)服用過(guò)鉍劑，1個(gè)月內(nèi)有使用抗生素、H2受體拮抗劑、PPI治療的患者及治療同時(shí)服用其他益生菌制劑者。所有患者均獲得知情同意。

1.2 分組及用藥情況 162例患者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為4組：A組50例、B組42例、C組40例、D組30例。用藥：蘭索拉唑片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)，醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證號(hào)H20065186)、克拉霉素分散片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)，醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證號(hào)H19990376)、阿莫西林克拉維酸鉀分散片(魯南貝特制藥有限公司，醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證號(hào)H20050586)，以及布拉氏酵母菌散(法國(guó)百科達(dá)制藥廠，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20100086)、復(fù)方嗜酸乳桿菌片(通化金馬藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證號(hào)H10940114)、雙歧三聯(lián)活菌膠囊(上海信誼藥廠有限公司，醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證號(hào)S10950032)。上述藥物的劑量及用法見(jiàn)表1。

表1 4組治療幽門(mén)螺桿菌的感染劑量和療程

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 用藥期間觀察療效及藥物不良反應(yīng)。所有患者在抗H.pylori治療結(jié)束至少4周后復(fù)查14C-呼氣試驗(yàn)或13C-呼氣試驗(yàn)，結(jié)果為陰性即為根除，陽(yáng)性為根除失敗，觀察4組患者H.pylori根除率。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià) 所有患者治療期間出現(xiàn)新的不適癥狀或原有癥狀加重均認(rèn)為是治療中新出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括惡心、上腹不適、味覺(jué)紊亂、腹瀉、腹脹等。以評(píng)估治療方案的安全性。

2 結(jié)果

2.1 4組患者一般情況比較 4組患者的男女分布、年齡差異等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 4組患者一般情況比較

2.2 4組患者H.pylori根除率比較 所有患者都遵照治療方案進(jìn)行治療，無(wú)失訪病例。B、C、D組中Hp根除率均高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值=6.487，P=0.011；χ2值=5.860，P=0.015；χ2值=4.063，P=0.044)；B、C組H.pylori根除率高于D組，但B、C、D組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 4組根除H.pylori療效比較

*P<0.05，與A組相比，compared with group A

2.3 4組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)的比較 不良反應(yīng)主要包括上腹不適、惡心、味覺(jué)紊亂(口苦、口腔異味)、腹痛、腹泄等。在出現(xiàn)上腹不適患者中，A組明顯高于B、C、D組(χ2值=7.578，P=0.006；χ2值=5.337，P=0.021；χ2值=4.301，P=0.038)，B、C、D組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在出現(xiàn)腹瀉患者中，A組明顯高于B、C、D組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B、C、D組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在出現(xiàn)惡心、味覺(jué)異常和腹痛患者中，4組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表4。4組上述5種不良反應(yīng)分級(jí)呈輕、中度，可耐受，未導(dǎo)致終止治療。

表4 4組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

*P<0.05，與A組相比，compared with group A

3 討論

目前國(guó)內(nèi)外H.pylori感染診治方案中，推薦的一線(xiàn)根除治療方案為標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，即質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合2種抗生素，療程為7～14 d[11]。但由于H.pylori對(duì)抗生素耐藥和患者依從性差等因素導(dǎo)致此標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案的根除率已大大降低[12]，此外，在H.pylori根除治療過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)抗菌藥物相關(guān)胃腸道不適反應(yīng)，如腹瀉、惡心、上腹不適、味覺(jué)紊亂、腹脹等，以致患者不能耐受、治療終止，最終導(dǎo)致根除失敗。近年來(lái)益生菌制劑已作為重要的輔助治療藥物應(yīng)用于根除H.pylori感染的臨床研究。益生菌系指能促進(jìn)腸道菌群平衡，適量應(yīng)用對(duì)宿主起有益作用的微生物[13]。趙東等[14]發(fā)現(xiàn)益生菌可顯著降低致炎因子IL-8、IFN-γ水平，減輕胃黏膜中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，并促進(jìn)抗炎因子IL-4、IL-10的生成進(jìn)而誘導(dǎo)Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答。益生菌聯(lián)合以PPI為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法可改善抗生素導(dǎo)致的腸道菌群紊亂，穩(wěn)定微生態(tài)環(huán)境，阻止一些抗生素相關(guān)性副作用，顯著提高H.pylori根除率。

目前研究較多的益生菌主要為乳桿菌尤其是乳桿菌spp和雙歧桿菌spp。復(fù)方嗜酸乳桿菌片是由中國(guó)株嗜酸乳桿菌，日本株嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌和枯草桿菌4種菌粉組成的復(fù)方片劑。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊是由長(zhǎng)型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌組成的復(fù)方制劑。均可補(bǔ)充人體腸道內(nèi)正常生理性細(xì)菌，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，抑制病原微生物生長(zhǎng)。有關(guān)研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法聯(lián)合，嗜酸乳桿菌LB可顯著提高H.pylori根除率，但不能降低不良反應(yīng)發(fā)生率[15]。本研究中，復(fù)方嗜酸乳桿菌片聯(lián)合三聯(lián)療法及雙歧三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合三聯(lián)療法均可顯著提高H.pylori根除率，明顯降低不良發(fā)應(yīng)的發(fā)生率。

布拉氏酵母菌是一種非致病性的真菌性益生菌制劑，與其他細(xì)菌性益生菌的區(qū)別是可以和抗生素合用，它不屬于人體胃腸道原籍菌，不會(huì)被胃酸、膽酸所破壞，對(duì)抗生素天然耐受。它可以刺激胃腸絨毛膜刷狀緣處代謝酶的活性，抑制炎癥反應(yīng)，提高胃腸黏膜免疫應(yīng)答，還可以黏附病毒以及細(xì)菌，并直接抑制致病菌的生長(zhǎng)和繁殖。一項(xiàng)有關(guān)布拉氏酵母菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除H.pylori的研究表明[16]，布拉氏酵母菌聯(lián)合應(yīng)用于H.pylori感染清除治療可以顯著提高H.pylori清除率，降低抗生素相關(guān)性不良反應(yīng)特別是腹瀉的發(fā)生率，提高患者的耐受性。本研究提示，布拉氏酵母菌聯(lián)合三聯(lián)組H.pylori根除率85.7%明顯高于三聯(lián)組根除率62.0%，并且優(yōu)于復(fù)方嗜酸乳桿菌片組H.pylori根除率(85%)、雙歧桿菌三聯(lián)活菌組H.pylori根除率(83.3%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，布拉氏酵母菌、復(fù)方嗜酸乳桿菌片、雙歧三聯(lián)活菌膠囊分別聯(lián)合三聯(lián)療法與單純?nèi)?lián)療法相比，均可有效提高H.pylori根除率，并可明顯降低根除過(guò)程中不良發(fā)應(yīng)的發(fā)生率，提高患者耐受性?？梢?jiàn)益生菌可作為根除H.pylori的輔助用藥，本研究中3種益生菌比較，以布拉氏酵母菌療效更佳。

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(編校：吳茜)

Curative effect observation of triple therapy in combination with different probiotics in treatment of anti-H.pylori

ZHU Xiu-fang1,LI Chao2,HAN Shuang-shuang2,DUAN Zhi-ying1,WANG Jing1,HUO Xiao-hui1Δ

(1.Department of Internal Medicine, The First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, China;2.Endoscopy Center, The First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy of probiotics combined with triple therapy in the treatment ofHelicobacterpylori.Methods162 patients with nonulcer dyspepsia diagnosed endoscopy were selected and divided into A,B,C,D of four groups.These patients were all diagnosed withH.pyloripositive by14C or13C urea breath test in gastroenterology clinic of the hospital.Every group were given lansoprazole, clarithromycin dispersible tablets, amoxicillin and clavulanate potassium tablet, group A with no more other drugs, group B plus Brad’s yeast, group C plus compound Lactobacillus acidophilus tablets, group D plus probiotics capsules, 10d as a course .The incidences of drug adverse reactions were observed during the treatment, evaluate eradicate effect ofH.pyloriwith14C or13C urea breath test 4 weeks after the end of treatment.ResultsH.pylorieradication rate of group B, C and D were significantly higher than group A, incidence of adverse reactionc were significantly lower than group A, respectively(P<0.05);H.pylorieradication rate of group B and C were higher than group D, incidence of adverse reaction rate of group B was lower than group C and D, but the differences were not statistically significant. ConclusionProbiotics combined triple therapy inHelicobacterpyloritherapy can improve pylori eradication rate, reduce drug adverse reactions effectively and improve patients medication compliance.

probiotics;Helicobacterpylori; adverse reactions; triple therapy

河北省衛(wèi)生廳指導(dǎo)性課題(20130581)

朱秀芳，女，碩士在讀，主治醫(yī)師，研究方向：消化系統(tǒng)疾病的診治，E-mail：drzhuxiufang@126.com；霍曉輝，通訊作者，男，主任醫(yī)師，研究方向：消化系統(tǒng)常見(jiàn)病以及胃鏡結(jié)腸鏡以及十二指腸鏡下的診斷和治療，E-mail：hxh_63@163.com。

R451

A

1005-1678(2015)01-0110-03