替格瑞洛用于冠狀動脈慢性完全閉塞病變經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后的有效性和安全性研究

徐承義 蘇晞 宋丹 彭劍 何蕾

冠狀動脈慢性完全閉塞病變(chronic total occlusion，CTO)［1］因手術(shù)難度大、開通后支架內(nèi)再狹窄以及再閉塞率高，成為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)領(lǐng)域最大的難點及挑戰(zhàn)之一［2］。PLATO 研究［3］顯示，新型血小板聚集抑制藥物替格瑞洛與氯吡格雷比較，能有效降低急性冠狀動脈綜合征患者的死亡率，但替格瑞洛在CTO 介入治療方面臨床資料有限，其臨床療效和安全性尚需進(jìn)一步臨床研究證實。本文回顧性分析武漢亞洲心臟病醫(yī)院216 例CTO-PCI 術(shù)后患者的臨床資料，探討CTO-PCI 術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛治療的有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)收集自2012 年10 月至2013 年9 月在武漢亞洲心臟病醫(yī)院住院期間行擇期PCI 成功的216例CTO 患者，其中男168 例。CTO-PCI 術(shù)后以替格瑞洛+阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療患者82 例作為研究組;氯吡格雷+阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療患者134 例作為對照組。CTO-PCI 術(shù)后藥物更換由主要術(shù)者主觀決定。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)冠狀動脈主支血管完全閉塞，符合CTO 病變診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］;(2)僅一支血管CTO，且閉塞血管直徑＞2.25 mm;(3)PCI 成功標(biāo)準(zhǔn):CTO 血管開通(必須置入支架)后殘余狹窄程度＜30%，TIMI 血流分級≥Ⅱ級，無嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)冠狀動脈分支血管或≥2 支主血管閉塞，或不符合CTO 診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，或CTO 行PCI 不成功。(2)合并嚴(yán)重瓣膜性心臟病、擴(kuò)張性心肌病及肥厚型心肌病等。(3)嚴(yán)重左心功能衰竭(NYHA 心功能分級或Killip 分級＞Ⅱ級)或心原性休克。(4)嚴(yán)重的肝腎功能不全。(5)新發(fā)卒中(病程＜3 個月)或新近消化道出血(病程＜1 個月)。

1.3 抗栓治療方法

患者入院后服用阿司匹林(100 mg，每日1 次)+氯吡格雷(75 mg，每日1 次)雙聯(lián)抗血小板治療，PCI 術(shù)前常規(guī)給予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg 口服。CTO 成功開通后部分患者更換為替格瑞洛(90 mg，每日2 次)治療，作為研究組;繼續(xù)服用氯吡格雷治療的患者，作為對照組。所有CTO病變成功治療后均給予低分子肝素鈉40 mg，每日2次皮下注射，療程為2 ～3 d。

1.4 觀察指標(biāo)

研究主要終點為兩組患者隨訪12 個月的總MACE 發(fā)生率，包括支架內(nèi)急性或亞急性血栓形成、心原性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管再次血運重建。次要終點為一般不良事件的發(fā)生率，包括出血和呼吸困難。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床基線資料情況

兩組患者臨床基線資料比較，僅研究組心電圖檢查缺血性ST-T 改變較對照組多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(84.1%比71.6%，P ＜0.05);其余基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05，表1)。

表1 兩組患者基線臨床資料的比較分析

2.2 冠狀動脈介入檢查和治療情況

與對照組比較，研究組閉塞血管中度或重度迂曲、中或重度鈣化更為常見(P ＜0.05，表2)。

表2 兩組患者冠狀動脈造影和治療情況

2.3 觀察主要終點情況

研究組支架內(nèi)急性或亞急性血栓形成發(fā)生率與對照組比較，并未降低(1.2%比2.2%，P ＞0.05)。隨訪12 個月，總體MACE 發(fā)生率兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(15.6%比21.3%，P =0.318);非致死性心肌梗死發(fā)生率研究組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(3.9%比12.6%，P=0.038，圖1)。

圖1 隨訪12 個月臨床終點對比分析

連續(xù)隨訪1、3、6、9、12 個月，隨訪期間，研究組失訪5 例，總MACE 發(fā)生12 例(15.6%，12/77);對照組失訪7 例，總MACE 發(fā)生27 例(21.3%，27/127)。采用Kaplan-Meier 法比較兩組術(shù)后生存率無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.426，圖2)。

2.4 觀察次要終點情況

圖2 隨訪12 個月無MACE 生存時間曲線

替格瑞洛主要不良反應(yīng)見于出血事件以及呼吸困難，其中出血事件細(xì)分為3 類［4］，即主要出血、次要出血以及輕微出血。研究組2 例(2.6%，2/77)主要出血分別為腦出血、消化道出血，腦出血患者死亡;對照組1 例(0.8%，1/127)主要出血為消化道出血。兩組患者出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(13.0%比9.4%，P=0.430);研究組呼吸困難發(fā)生率較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(9.1%比1.6%，P=0.011，表3)。

表3 兩組患者不良反應(yīng)對比分析

3 討論

PCI 是治療CTO 的主要方式之一，成功治療CTO 能改善心肌缺血、左心室射血分?jǐn)?shù)以及遠(yuǎn)期臨床預(yù)后［5］。但CTO 的復(fù)雜情況，PCI 術(shù)后支架內(nèi)血小板聚集往往引起支架內(nèi)急性或亞急性血栓形成或支架內(nèi)再狹窄，進(jìn)而導(dǎo)致MACE 發(fā)生率升高。有效地抗血小板聚集治療是減少CTO-PCI 術(shù)后血栓形成和改善預(yù)后的關(guān)鍵。目前，已明確阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療，能顯著降低PCI 術(shù)后導(dǎo)致的MACE 風(fēng)險［6］。替格瑞洛是一種新型的腺苷二磷酸(ADP，adenosine diphosphate)受體P2Y12抑制劑，比氯吡格雷具有更強的血小板抑制作用。PLATO 研究［4］中替格瑞洛體現(xiàn)出比氯吡格雷更能顯著降低死亡率、心肌梗死或卒中發(fā)生率。然而，替格瑞洛在CTO-PCI 術(shù)后抗栓治療方面尚缺乏有效性和安全性的臨床證據(jù)。

本研究中82 例患者CTO-PCI 術(shù)后給予替格瑞洛+阿司匹林(研究組)治療，并將其治療效果與氯吡格雷+阿司匹林(對照組)進(jìn)行比較。隨訪12 個月總MACE 發(fā)生率研究組低于對照組，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(15.6%比21.3%，P =0.318)，替格瑞洛在CTO-PCI 治療領(lǐng)域并未顯示出其優(yōu)勢。分析原因，研究組中閉塞血管嚴(yán)重迂曲、重度鈣化更為常見，可能是影響臨床結(jié)果的原因之一。亞組分析發(fā)現(xiàn)非致死性心肌梗死發(fā)生率在研究組顯著降低(3.9%比12.6%，P=0.038)，理論上會減少MACE發(fā)生率。本研究主要終點并未顯示出這一結(jié)果，考慮與非隨機(jī)分組、分組標(biāo)準(zhǔn)主觀性強、研究樣本量少及隨訪時間短等因素有關(guān)。此外，PLATO 研究［3］發(fā)現(xiàn)在不同地區(qū)亞組間結(jié)果也存在一定差異，提示遺傳因素有可能影響替格瑞洛治療CTO 的臨床療效，尤其是對于亞洲人群。ATLANTIC 研究［7］中研究組PCI 術(shù)后支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險極低，本研究中研究組支架內(nèi)血栓發(fā)生率雖較對照組低，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(1.2% 比2.2%，P =0.590)。這可能與給藥時間有關(guān)，ATLANTIC 研究中替格瑞洛在術(shù)前或?qū)Ч苁医o藥，而本研究中是在術(shù)后給藥，術(shù)后由氯吡格雷調(diào)整為替格瑞洛，則有可能增加血栓風(fēng)險。

替格瑞洛較氯吡格雷具有更強抑制血小板聚集的作用。但PLATO 研究［8］顯示，替格瑞洛組與氯吡格雷組出血事件發(fā)生率比較，差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，提示替格瑞洛在強效抗血小板的同時可能增加出血風(fēng)險，但這些出血是輕度和非致命性的。本研究同樣顯示兩組患者雖在總體出血事件發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(13.0%比9.4%，P=0.430)。但是，研究組1 例患者因腦出血死亡，因此替格瑞洛的安全性需大樣本研究數(shù)據(jù)支持，需進(jìn)一步研究證實。

有關(guān)替格瑞洛的安全性與耐受性的研究除了關(guān)注出血事件外，呼吸困難同樣需要關(guān)注。替格瑞洛誘發(fā)呼吸困難的原因可能與其刺激支氣管和抑制紅細(xì)胞再攝取腺苷有關(guān)［9-10］。PLATO 研究［3］中替格瑞洛組呼吸困難的發(fā)生率高于氯吡格雷組(13.8%比7.8%，P ＜0.001)。馬穎艷等［11］報道替格瑞洛導(dǎo)致呼吸困難的發(fā)生率為4%。本研究中呼吸困難發(fā)生率低于PLATO 研究結(jié)果，但同樣在研究組發(fā)生率高(9.1%比1.6%，P=0.011)。

綜上，與氯吡格雷比較，替格瑞洛用于CTO-PCI術(shù)后臨床療效確切，但并不降低1 年總MACE 發(fā)生率;替格瑞洛組不增加出血風(fēng)險，呼吸困難更為多見。由于本研究為非前瞻、盲法設(shè)計，加之單中心、樣本量少、觀察時間短，具有局限性。因此，對于替格瑞洛在CTO-PCI 術(shù)后應(yīng)用的的療效、安全性仍需大樣本研究進(jìn)一步證實。

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