2015 年先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)

先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)是我國(guó)引起肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)最常見(jiàn)的原因之一，諸多患者因PAH 而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。然而，CHD相關(guān)性PAH(PAH associated with CHD，PAH-CHD)如何診治，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。為使患者獲得最佳治療方案，特撰寫(xiě)此共識(shí)，以期為PAH-CHD 規(guī)范化診治提供借鑒。

1 PAH-CHD 的定義

PAH-CHD 是指由體-肺分流型CHD 所引起的肺動(dòng)脈壓(pulmonary artery pressure，PAP)升高，系毛細(xì)血管前型肺高壓(pulmonary hypertension，PH)的一種，診斷標(biāo)準(zhǔn)與其他類(lèi)型PAH 相同。

2 PAH-CHD 的發(fā)生率

PAH-CHD 患病率約(1.6 ～12.5)/106，成人CHD 患者有5% ～10%將出現(xiàn)PAH［1-3］。上世紀(jì)50 年代歐洲艾森曼格綜合征(Eisenmenger's syndrome，ES)發(fā)生率為8%，現(xiàn)降至4%［3］。我國(guó)目前尚無(wú)相關(guān)流行病學(xué)資料。

3 PAH-CHD 的臨床分類(lèi)、分級(jí)與分期

3.1 PAH-CHD 的臨床分類(lèi)

PAH-CHD 臨床分為ES、PAH 合并體-肺分流、PAH 合并小型CHD 和術(shù)后PAH 四類(lèi)(表1)。

3.2 PAH-CHD 的分級(jí)

與其他類(lèi)型PAH 不同，在PAH-CHD 患者中，肺/體循環(huán)壓力比值(pulmonary-to-systemic pressure ratio，Pp/Ps)和阻力比值(pulmonary-to-systemic vascular resistance ratio，Rp/Rs)更能反映PAH-CHD 嚴(yán)重程度。PAH-CHD 的分級(jí)見(jiàn)表2。

3.3 PAH-CHD 的分期

根據(jù)體-肺分流程度，將PAH-CHD 分為動(dòng)力型和阻力型二期。 (1)動(dòng)力型PAH 期:患者存在PAH，但肺血管尚未發(fā)生嚴(yán)重病變，關(guān)閉缺損之后PAP 可降至正常。(2)阻力型PAH 期:肺血管已發(fā)生不可逆病變，關(guān)閉缺損后，患者PAP不能降至正常，或反而升高而出現(xiàn)術(shù)后持續(xù)性PAH。

表1 先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓臨床分類(lèi)

表2 先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓分級(jí)

如何將動(dòng)力型和阻力型PAH 完全分開(kāi)，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)2010 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)成人CHD 管理指南［6］，仍以肺/體循環(huán)血流量比值(Qp/Qs)＞1.5 作為區(qū)分動(dòng)力型和阻力型PAH 標(biāo)準(zhǔn)，即PAP 顯著升高同時(shí)Qp/Qs＜1.5 提示患者已進(jìn)入阻力型PAH 期。

4 PAH-CHD 的預(yù)后

PAH-CHD 預(yù)后通常針對(duì)ES 而言，其3 年生存率約77%，平均壽命(32.5 ±16)歲，30 歲、40 歲和50 歲的存活率分別為75%、70%和50%［7］。常見(jiàn)并發(fā)癥有栓塞、出血、肺動(dòng)脈血栓形成、紅細(xì)胞增多癥、感染、心律失常、猝死、肝腎功能異常和骨骼疾病等。主要死亡原因?yàn)殁?29.5%)、心力衰竭(22.9%)和咯血(11.4%)［8］。

5 PAH-CHD 的臨床表現(xiàn)

5.1 PAH-CHD 的癥狀

PAH-CHD 患者的癥狀無(wú)特異性，早期可無(wú)顯著癥狀。主要癥狀為呼吸困難、活動(dòng)耐力下降以及心律失常引起的心悸。晚期可出現(xiàn)咯血、右心衰竭相關(guān)癥狀和猝死。

5.2 PAH-CHD 的體征

PAH 早期原有CHD 體征并不消失，但肺動(dòng)脈瓣區(qū)第二心音(P2)增強(qiáng)。隨著PAH 進(jìn)展，P2逐漸增強(qiáng)乃至亢進(jìn)，原有CHD 雜音逐漸消失，代之以三尖瓣和肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全雜音。ES 典型體征為中心性發(fā)紺，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)可出現(xiàn)典型的差異性發(fā)紺。

6 PAH-CHD 的輔助檢查

6.1 心電圖

因缺損類(lèi)型和肺動(dòng)脈壓高低而表現(xiàn)不同。早期心電圖可正常，阻力型PAH 期典型表現(xiàn)為右心室肥厚與勞損，可伴右心房增大。室間隔缺損(ventricular septal defect，VSD)和PDA 患者在動(dòng)力型PAH 期可表現(xiàn)為左心室肥厚或左、右心室肥厚。

6.2 胸部X 線

肺動(dòng)脈段凸出，肺血管影加深，透視下可見(jiàn)肺門(mén)“舞蹈”征，晚期中心肺動(dòng)脈粗大而周?chē)窝苡袄w細(xì)，同時(shí)右心房和右心室增大。對(duì)于VSD 和PDA 患者，動(dòng)力型PAH 期可見(jiàn)左心室增大或者左、右心室均增大。

6.3 超聲心動(dòng)圖

6.3.1 超聲心動(dòng)圖的作用 (1)發(fā)現(xiàn)心臟缺損:隨著PAH的進(jìn)展，CHD 典型體征逐漸消失，超聲心動(dòng)圖有助于發(fā)現(xiàn)缺損;(2)測(cè)量心臟各腔室和大動(dòng)脈直徑，判斷PAH 嚴(yán)重程度;(3)測(cè)量三尖瓣和肺動(dòng)脈瓣反流速度，估測(cè)肺動(dòng)脈壓力;(4)測(cè)量缺損分流大小和方向，評(píng)估PAH 嚴(yán)重程度;(5)M 超和多普勒超聲尚可測(cè)量三尖瓣環(huán)收縮期位移和右心室心肌運(yùn)動(dòng)指數(shù)(Tei 指數(shù))，評(píng)估患者預(yù)后［9］;(6)三維超聲可測(cè)量右心室射血分?jǐn)?shù)，評(píng)估右心室功能［10］。

6.3.2 超聲心動(dòng)圖的局限性 (1)無(wú)法準(zhǔn)確測(cè)量肺血管壓力和阻力;(2)可由于分流消失而漏診，尤其是PDA［11］。

6.4 計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)

有助于發(fā)現(xiàn)各種心臟畸形，判斷血管畸形具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但無(wú)法檢測(cè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。

6.5 心臟磁共振成像(MRI)

可多角度成像，也可評(píng)價(jià)右心室質(zhì)量、體積、功能和血流量，有高度的可重復(fù)性，目前認(rèn)為具有應(yīng)用價(jià)值的MRI 標(biāo)志包括室間隔曲度的改變、右心室射血分?jǐn)?shù)、右心室體積和心臟指數(shù)等［12］。MRI 缺點(diǎn)在于耗時(shí)長(zhǎng)，患者必須長(zhǎng)時(shí)間保持靜止不動(dòng)，也不能檢測(cè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。

6.6 心血管造影

為復(fù)雜CHD 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可確診心血管畸形及肺動(dòng)脈發(fā)育情況。

6.7 右心導(dǎo)管檢查術(shù)

為判斷患者能否手術(shù)治療和預(yù)后的最重要檢查方法。常用端孔導(dǎo)管，但Swan-Ganz 導(dǎo)管測(cè)量肺楔壓(pulmonary wedge pressure，PWP)更有優(yōu)勢(shì)。PAH-CHD 患者必須同時(shí)測(cè)量左、右心系統(tǒng)各腔室壓力和血氧含量以及PWP。使用左心房壓或左心室舒張末壓替代PWP 與實(shí)際值存在差距。通常采用Fick 法計(jì)算心輸出量，然后計(jì)算Qp/Qs、肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)、Rp/Rs 等指標(biāo)。PVR是國(guó)際上衡量手術(shù)指征的重要指標(biāo)之一。此外，Pp/Ps 和PVR 指數(shù)［PVRI=PVR×體表面積(Wood 單位·m2)］也是主要評(píng)估指標(biāo)。

6.8 急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)

通過(guò)吸入選擇性肺血管擴(kuò)張劑，評(píng)價(jià)肺血管反應(yīng)性和病變嚴(yán)重程度，對(duì)判斷患者預(yù)后具有重要作用。建議對(duì)重度PAH 同時(shí)Qp/Qs≤1.5 的患者實(shí)施急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)。若PVR 顯著升高，即使Qp/Qs ＞1.5，也可考慮行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)，以判斷患者預(yù)后。

6.8.1 急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)常用試劑 (1)一氧化氮(NO):對(duì)體循環(huán)無(wú)顯著影響，2009 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)(ACCF)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)PAH 專(zhuān)家共識(shí)［13］將NO 作為急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)首選試劑，推薦濃度為10 ～80 ppm(通常20 ～40 ppm，1 ppm=10－6)，吸入時(shí)間為15 min。但國(guó)內(nèi)沒(méi)有醫(yī)用NO，而且操作復(fù)雜。(2)腺苷:起始劑量50 μg/(kg·min)，每2 ～3 min 劑量增加25 μg/(kg·min)，直至患者出現(xiàn)不適或達(dá)到最大劑量［200 ～300 μg/(kg·min)］［14］。終止試驗(yàn)指征:①肺動(dòng)脈壓下降達(dá)到目標(biāo)值。②體循環(huán)收縮壓下降30%或＜85 mmHg。③用藥達(dá)到預(yù)期的最大劑量。④心率增加40%以上或＞100 次/min，或者＜60 次/min并出現(xiàn)低血壓癥狀。⑤與用藥前相比，右心房壓增加20% ～50%，或心臟指數(shù)減少＞10%。⑥出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，如惡心、潮紅、頭痛、胸悶等。腺苷作為急性肺血管擴(kuò)張劑的缺點(diǎn)是不良反應(yīng)較多，對(duì)PAH-CHD 肺循環(huán)和體循環(huán)壓力均存在顯著影響［15］。(3)吸入型伊洛前列素:體重40 kg 以下患者25 ng/(kg·min);體重40 kg 以上患者1 μg/min，加相等體積生理鹽水稀釋?zhuān)?0 min。終止試驗(yàn)指征:①體循環(huán)收縮壓降至90 mmHg 以下;②右心房壓升高20% ～50%，心臟指數(shù)減少＞10%;③出現(xiàn)無(wú)法耐受的不良反應(yīng)，如惡心、潮紅或頭痛。研究顯示，吸入型伊洛前列素不良反應(yīng)較少，能選擇性降低PAH-CHD 患者PVR 而對(duì)體循環(huán)基本無(wú)影響，并能改善肺換氣功能［14］。

6.9 封堵試驗(yàn)

封堵試驗(yàn)是利用封堵器臨時(shí)關(guān)閉缺損，觀察血流動(dòng)力學(xué)變化，從而判斷其預(yù)后的一種方法。此法多用于孤立性PDA和房間隔缺損(atrial septal defect，ASD)患者，由于受解剖條件限制，VSD 未見(jiàn)有采用該方法的報(bào)道。

6.9.1 操作方法 在全心導(dǎo)管的基礎(chǔ)上，采用球囊或封堵器暫時(shí)關(guān)閉缺損，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者癥狀、生命體征和血流動(dòng)力學(xué)變化。待完全阻斷分流后觀察PAP 等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化，若PAP 無(wú)顯著下降，或患者出現(xiàn)胸痛、心率和血壓下降等變化，說(shuō)明肺血管病變嚴(yán)重，預(yù)后差，不宜關(guān)閉缺損;反之，說(shuō)明PAH 仍主要依賴(lài)左向右分流，預(yù)后良好，可以徹底關(guān)閉缺損。

6.9.2 缺點(diǎn) 存在一定危險(xiǎn)性，有誘發(fā)PH 危象可能，目前尚未探索出可關(guān)閉缺損的確切指標(biāo)和截點(diǎn)。

7 PAH-CHD 的預(yù)后評(píng)估

PAH-CHD 的預(yù)后評(píng)估與其他類(lèi)型的PAH 相同(表3)。

表3 先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓預(yù)后評(píng)估表

8 PAH-CHD 的治療

根據(jù)PAH 程度決定PAH-CHD 治療方案:對(duì)于動(dòng)力型PAH 患者，手術(shù)關(guān)閉缺損是解決PAH 的根本方法;阻力型PAH 可采用靶向藥物治療和心肺聯(lián)合移植或肺移植聯(lián)合心臟缺損修補(bǔ)術(shù);對(duì)于直接關(guān)閉缺損危險(xiǎn)性大的“邊緣型”P(pán)AH患者，可先給予靶向藥物治療或行封堵試驗(yàn)，觀察血流動(dòng)力學(xué)變化，然后確定治療方案。以下治療主要針對(duì)阻力型PAH 而言。

8.1 基礎(chǔ)治療

主要目的是改善右心功能和防治血栓形成，對(duì)肺血管病變并無(wú)作用。(1)洋地黃類(lèi):常用制劑有地高辛和西地蘭，可增強(qiáng)心肌收縮力，改善右心功能，并減慢心率。由于患者右心功能差，肝代謝能力降低，建議采用小劑量給藥方式。(2)利尿劑:減輕右心負(fù)荷，推薦小劑量使用。對(duì)于發(fā)紺患者，若血紅蛋白顯著升高，不建議長(zhǎng)期使用利尿劑。(3)抗凝藥物:主要針對(duì)原位血栓，并防止肺動(dòng)脈血栓形成。常用藥物為華法林，建議從小劑量開(kāi)始使用，逐漸加量，將國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)維持在1.5 ～2.5。咯血患者忌用。(4)多巴胺和多巴酚丁胺:是治療重度右心功能衰竭的首選藥物，血壓偏低首選多巴胺，血壓較高首選多巴酚丁胺。兩種藥物的推薦起始劑量為2 μg/(kg·min)，逐漸加量至8 μg/(kg·min)。根據(jù)患者具體情況可選擇其中一種或聯(lián)合使用。

8.2 非靶向藥物治療

(1)他汀類(lèi):動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，辛伐他汀能減輕甚至逆轉(zhuǎn)PAH 以及肺血管重構(gòu)［19-20］。臨床研究顯示，辛伐他汀可改善PAH 患者心功能，降低肺動(dòng)脈壓［21］。但無(wú)臨床證據(jù)顯示PAH-CHD 患者可從他汀類(lèi)藥物治療中獲益。(2)鈣通道阻滯劑:研究顯示，PAH-CHD 不能從鈣通道阻滯劑治療中獲益［16］，不推薦使用。

[36]Royal Government of Cambodia,“Political Platform of Royal Government of Cambodia of the Fifth Legislature of National Assembly”, https://www.cambodianembassy.org.uk/f_home/PDF/Political_Platform_Royal_Government_Cambodia_5th.pdf, 2013年9月。

8.3 靶向藥物治療

目前有如下四類(lèi)，總體選擇原則與其他類(lèi)型PAH 相似，強(qiáng)調(diào)依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)功能分級(jí)進(jìn)行選擇。但PAH-CHD 與其他PAH 存在顯著差別。因此，主要討論P(yáng)AH-CHD 靶向治療特點(diǎn)與循證依據(jù)。

8.3.1 前列環(huán)素類(lèi)藥物 前列環(huán)素可抑制血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)和血小板聚集，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)增加而松弛血管。目前國(guó)內(nèi)僅有吸入型伊洛前列素、貝前列素片和曲前列尼爾注射劑三種制劑，國(guó)外還有依前列醇。(1)依前列醇:長(zhǎng)期應(yīng)用依前列醇治療紐約心功能分級(jí)(new york heart function assessment，NYHA)Ⅲ～Ⅳ級(jí)的PAH 患者，可改善活動(dòng)能力、血流動(dòng)力學(xué)及生存率，應(yīng)用依前列醇治療特發(fā)性PAH 患者，1、2 和3 年生存率分別為87.8%、76.3%和62.8%［22］。霧化吸入依前列醇對(duì)治療PAH 也有效［23］，但其半衰期短，需持續(xù)吸入，濃度為10 ～50 ng/(kg·min)。雖然無(wú)多中心大規(guī)模臨床對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)，但小樣本臨床研究顯示，依前列醇治療PAH-CHD 同樣效果良好［24-26］。而且，即使嬰幼兒應(yīng)用也非常安全［27］。(2)曲前列尼爾(曲前列環(huán)素):是一種長(zhǎng)效前列腺Ⅰ-2 類(lèi)似物，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3 h。美國(guó)批準(zhǔn)其治療NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)PAH 患者，歐洲批準(zhǔn)其用于NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)PAH 患者。研究顯示，皮下注射曲前列尼爾治療NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)、PAH-CHD和結(jié)締組織病相關(guān)性PAH 患者，臨床表現(xiàn)均顯著改善［28-29］。與依前列醇一樣，也可安全應(yīng)用于嬰幼兒。目前美國(guó)已批準(zhǔn)曲前列尼爾口服制劑用于治療PAH［30］。(3)伊洛前列素:伊洛前列素化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，霧化吸入后可選擇性作用于肺血管。推薦劑量為10 ～20 μg/次，6 ～9 次/d。霧化吸入伊洛前列素治療后，PAH 患者2 年生存率為91%［31］，高于歷史對(duì)照人群的預(yù)期生存率63%。治療PAH-CHD 耐受性良好，且能改善患者生活質(zhì)量、右心室功能和運(yùn)動(dòng)耐量［32-33］。(4)貝前列素:貝前列素口服可改善PAH 患者活動(dòng)能力與癥狀，但血流動(dòng)力學(xué)與心功能分級(jí)無(wú)顯著改善，治療PAH 存在爭(zhēng)議。既往認(rèn)為其療效隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而降低，但最近日本有研究顯示，口服大劑量貝前列素治療特發(fā)性和結(jié)締組織病相關(guān)性PAH 長(zhǎng)期效果良好［34］，但無(wú)證據(jù)顯示PAH-CHD 可從中獲益。

8.3.2 內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)通過(guò)ET-A 受體和ET-B 受體起作用。目前，雙重受體拮抗劑有波生坦和馬西替坦兩種，而選擇性ET-A 受體拮抗劑僅有安立生坦。(1)波生坦:成人第1 個(gè)月62.5 mg/次、每日2 次，若無(wú)不良反應(yīng)，則增至125 mg/次、每日2 次，20 ～40 kg和10 ～20 kg 體重患者的劑量分別為正常體重成人的1/2 和1/4。研究顯示，波生坦可改善ES 患者運(yùn)動(dòng)能力和血流動(dòng)力學(xué)［35-36］。研究發(fā)現(xiàn)，使用4 年之久，患者運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量仍呈改善狀態(tài)［37］。波生坦的主要不良反應(yīng)為影響肝功能，建議使用本藥的患者長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)肝功能。(2)安立生坦:對(duì)ET-A 受體拮抗作用較ET-B 受體強(qiáng)4000 倍，可以顯著改善PAH 患者血流動(dòng)力學(xué)、生活質(zhì)量和生存期［38-39］，對(duì)肝功能無(wú)顯著影響［40-41］。推薦劑量為5 ～10 mg/次，每日1 次。(3)馬西替坦:作為雙重受體阻滯劑，在減輕肺纖維化，阻斷內(nèi)皮素受體方面顯著強(qiáng)于波生坦，而且對(duì)膽鹽排出泵無(wú)阻斷作用。歐美國(guó)家已批準(zhǔn)可用于PAH 治療［42］，推薦劑量為10 mg/次，每日1 次。

8.3.3 磷酸二酯酶-5(phosphodiesterase-5，PDE-5)抑制劑PDE-5 抑制劑通過(guò)抑制環(huán)鳥(niǎo)苷酸(cyclic guanosinemonophosphate，cGMP)分解，增加NO 含量而起作用。(1)西地那非:多個(gè)研究顯示，西地那非治療PAH-CHD 安全有效［43-44］。其作用特點(diǎn)是療效隨時(shí)間延長(zhǎng)而降低，需加大劑量方可維持療效，但隨著劑量加大，不良反應(yīng)也增多［45-46］，尤其是17 歲以下患者［47］。因此，目前歐美國(guó)家不推薦采用大劑量方式治療PAH。歐洲藥監(jiān)局批準(zhǔn)劑量如下:體重＞20 kg患者，20 mg/次，每日3 次，口服;體重≤20 kg 患者，10 mg/次，每日3 次，口服。此外，西地那非也可用于預(yù)防停止吸入NO 時(shí)的PAP 反彈［48］。(2)伐地那非和他達(dá)拉非:在PAH 患者中，伐地那非在初期顯示出最大的快速效應(yīng)，但缺乏像西地那非和他達(dá)拉非那樣的肺選擇性，他達(dá)拉非對(duì)肺血管的擴(kuò)張反應(yīng)最為持久;與西地那非相比，伐地那非和他達(dá)拉非并不能提高動(dòng)脈氧合作用［49-50］。目前，伐地那非尚未批準(zhǔn)用于PAH 治療，也無(wú)治療PAH-CHD 證據(jù)。他達(dá)拉非已被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于PAH 治療，推薦劑量40 mg/次，每日1 次，口服。但國(guó)內(nèi)多為10 ～20 mg/d。有研究顯示，他達(dá)拉非治療PAH-CHD 效果良好［51-52］，且治療兒童患者同樣安全有效［53］。注意事項(xiàng):PDE-5 抑制劑不良反應(yīng)包括頭痛、臉紅、消化不良和低血壓，與硝酸酯類(lèi)、抗高血壓藥同時(shí)服用可致嚴(yán)重低血壓。

8.3.4 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑 能夠直接刺激鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，增強(qiáng)其對(duì)低水平NO 敏感性。目前唯一試劑為利奧西胍(riociguat)，對(duì)PAH 和血栓栓塞性PH 均有效，已獲美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于PAH 治療［54-55］。治療開(kāi)始劑量為1 mg/次，每日3 次，每間隔不短于2 周的時(shí)間增加0.5 mg，直至最大耐受劑量2.5 mg。目前尚無(wú)針對(duì)利奧西胍治療PAH-CHD的臨床試驗(yàn)。

8.3.5 聯(lián)合治療 聯(lián)合作用機(jī)制不同的藥物，理論上可以增強(qiáng)治療效果，但具體如何聯(lián)合以達(dá)到最佳效果，目前尚無(wú)明確證據(jù)，其安全性和性?xún)r(jià)比也有待進(jìn)一步研究。證據(jù)比較充分的是，前列環(huán)素類(lèi)與PDE-5 抑制劑聯(lián)合應(yīng)用安全、有效［56-57］，而其他聯(lián)合治療是否有效尚有爭(zhēng)議。

8.4 心臟移植、心肺聯(lián)合移植或肺移植聯(lián)合心臟缺損修補(bǔ)術(shù)

為治療ES 終極手段，術(shù)后免疫排斥反應(yīng)多見(jiàn)，尚無(wú)與靶向藥物治療比較資料。鑒于肺移植5 年存活率僅50%的事實(shí)［58］，僅推薦終末期ES 且各種靶向藥物治療無(wú)效的患者進(jìn)行此項(xiàng)治療。

9 ASD 合并PAH

ASD 患者PAH 發(fā)生率為16% ～18%，男女比例1∶4，中-重度PAH 約占27%，因PAH 而導(dǎo)致右向左分流者占6% ～13%，出現(xiàn)ES 概率僅為心室水平和肺動(dòng)脈水平分流型CHD的1/6［59］。預(yù)期壽命40 ～50 歲，從出現(xiàn)癥狀到死亡時(shí)間為1 ～19 年，平均時(shí)間8 年［60-62］。在20 ～40 歲患者中，有14%出現(xiàn)PAH 后呈現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)展，即使關(guān)閉缺損，也不能阻止PAH 發(fā)展［63-64］。PAH 與缺損類(lèi)型、位置、大小和年齡等因素相關(guān)。兒童期因ASD 而出現(xiàn)PAH 罕見(jiàn)，20 歲以下PAH 發(fā)生率僅4%，20 ～40 歲發(fā)生率為18%，而40 歲以上發(fā)生率高達(dá)40.0% ～49.4%。以40 歲為界限，年輕患者的PAH 較年老者更為嚴(yán)重［59］。缺損類(lèi)型和位置對(duì)患者是否發(fā)展為PAH存在顯著影響［60，65］:原發(fā)孔型ASD 患者PAH 發(fā)生率可達(dá)43% ～57%;繼發(fā)孔型ASD 患者PAH 發(fā)生率差異較大，靜脈竇型缺損為26%，中央型ASD 為9%。部分患者PAH 嚴(yán)重程度與ASD 大小無(wú)關(guān)，表現(xiàn)為PAH 嚴(yán)重而ASD 偏小，目前更傾向?qū)⑵錃w為IPAH 之中［66-68］。

9.1 ASD 合并PAH 的介入治療

(1)ASD 合并高壓力低阻力型PAH，選擇介入或手術(shù)治療。(2)ASD 伴顯著三尖瓣反流、房水平雙向分流，若Pp/Ps≤0.8，可考慮試封堵術(shù)。完全關(guān)閉ASD 后，若PAP 下降25%以上，而主動(dòng)脈壓力無(wú)顯著下降，動(dòng)脈血氧飽和度(arterial oxygen saturation，SaO2)升高至94%以上，三尖瓣反流減輕，可考慮永久關(guān)閉ASD［69］。(3)ASD 伴左心室腔小，建議使用帶孔封堵器實(shí)施封堵術(shù)。研究顯示，采用帶孔封堵器不僅可以防止因左心室前負(fù)荷突然大量增加而出現(xiàn)急性左心功能不全和心律失常，若術(shù)后PAP 升高，殘留小孔還能對(duì)此進(jìn)行有效緩沖，防止PAP 急劇升高［70］。對(duì)于巨大ASD采用帶孔封堵器封堵術(shù)后隨訪PAP 恢復(fù)正常者，可考慮再使用封堵器將遺留的小孔關(guān)閉。

9.2 療效評(píng)價(jià)

ASD 封堵術(shù)后早期癥狀改善并不代表患者長(zhǎng)期預(yù)后良好［71］。雖然中-重度PAH 患者實(shí)施ASD 封堵術(shù)后短期內(nèi)能夠存活，PAP 也呈降低趨勢(shì)，但僅43.6% 患者可降至40 mmHg 以下，15.4%患者呈現(xiàn)持續(xù)性重度PAH［69］。

10 VSD 合并PAH

VSD 患者PAH 發(fā)生率報(bào)道不一致［2，72］。成年VSD 患者PAH 總體發(fā)生率達(dá)39%，出現(xiàn)PAH 但未達(dá)到ES 標(biāo)準(zhǔn)者為11%，ES 為28%。10 歲以前ES 發(fā)生率約10%。是否引起PAH 取決于缺損大小和肺血管床狀態(tài)，而非缺損位置。成年VSD 合并ES 的患者往往在30 多歲死亡。已行VSD 修補(bǔ)術(shù)的患者PAH 總體發(fā)生率約2%，成年患者術(shù)后PAH 發(fā)生率約13%。

10.1 VSD 合并PAH 的介入/手術(shù)治療方法

由于嬰幼兒外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，而且，即使是非限制型VSD，1 周歲以?xún)?nèi)也很少發(fā)生阻力型PAH［73］。因此，對(duì)于嬰幼兒VSD 相關(guān)性PAH 而言，若心力衰竭不嚴(yán)重，應(yīng)持續(xù)藥物治療6 個(gè)月再確定治療方案，若PAP 未恢復(fù)正常范圍，或雖恢復(fù)正常但患兒仍有癥狀，應(yīng)考慮手術(shù)治療。2 歲以上兒童凡Pp/Ps ＞0.5、mPAP ＞25 mmHg，均應(yīng)行介入或手術(shù)治療［74］。2010 年ESC 成人CHD 管理指南［6］VSD 合并PAH 手術(shù)治療適應(yīng)證選擇見(jiàn)表4。

表4 VSD 合并PAH 手術(shù)治療適應(yīng)證

10.2 療效評(píng)價(jià)［74-78］

VSD 合并PAH 手術(shù)效果與年齡有重要關(guān)系，2 歲以下患兒術(shù)后?？苫謴?fù)正常，2 歲以上合并重度PAH 遠(yuǎn)期療效不肯定。在補(bǔ)片上打孔，或采用帶有閥門(mén)式的補(bǔ)片修補(bǔ)，效果并不確定。VSD 相關(guān)性ES 患者心肺聯(lián)合移植術(shù)后1 年、5 年和10 年生存率分別是61%、40% 和25%，優(yōu)于其他CHD 和IPAH。

11 PDA 合并PAH

PDA 患者PAH 發(fā)病率顯著高于VSD 和ASD，若不實(shí)施關(guān)閉術(shù)，除細(xì)小型和啞型PDA 外，幾乎均可導(dǎo)致PAP 升高，ES 發(fā)生率可達(dá)50%。

11.1 PDA 合并重度PAH 的介入治療

對(duì)于合并重度PAH 患者，可采用封堵試驗(yàn)［79］判斷肺血管病變程度及手術(shù)后PAH 變化。封堵試驗(yàn)對(duì)象為Qp/Qs ＞1.5 且股動(dòng)脈SaO2＞90%者。多數(shù)學(xué)者以試封堵后肺動(dòng)脈收縮壓(systolic pulmonary arterial pressure，sPAP)下降超過(guò)30%為封堵術(shù)指標(biāo)，也有學(xué)者認(rèn)為，若封堵后sPAP 或mPAP降低20% 或30 mmHg 以上，PVR 下降，而主動(dòng)脈壓力和SaO2無(wú)下降或上升，且無(wú)全身反應(yīng)，可進(jìn)行永久封堵。新近研究顯示，以試封堵術(shù)后肺/體循環(huán)收縮壓比值作為判斷指標(biāo)最為可靠，如試封堵術(shù)后肺/體循環(huán)收縮壓比值＜0.5，可永久關(guān)閉PDA，術(shù)后PAP 最終將完全恢復(fù)正常;反之，如比值＞0.5，即使封堵術(shù)后PAP 顯著下降，也必然存在術(shù)后持續(xù)性PAH［80］。

11.2 療效評(píng)價(jià)

短期效果令人滿(mǎn)意，但無(wú)PDA 合并重度PAH 介入治療的多中心、大規(guī)模、長(zhǎng)期隨訪研究結(jié)果。

12 復(fù)雜先天性心臟病(complex congenital heartdisease，CCHD)相關(guān)性PAH

CCHD 約占CHD 的30%。PAH 一般見(jiàn)于肺血增多型CCHD。由于多合并較大或多水平體-肺分流，PAH 發(fā)病年齡早，往往一出生時(shí)就存在嚴(yán)重PAH。PAH 程度除與分流水平、體-肺分流量、分流持續(xù)時(shí)間等因素相關(guān)外，也與病變血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)密切相關(guān)［81-83］。對(duì)于CCHD 患者，無(wú)論是否接受外科手術(shù)治療，PAH 存在與否對(duì)患者預(yù)后起決定性作用。

12.1 治療

關(guān)鍵在于適當(dāng)時(shí)機(jī)進(jìn)行手術(shù)治療。對(duì)于合并顯著分流的CCHD，一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)在體重允許條件下盡早手術(shù)，防止發(fā)生嚴(yán)重PAH，最適宜手術(shù)年齡為出生后1 ～3 個(gè)月。肺動(dòng)脈環(huán)縮術(shù)(Banding 術(shù))是常用姑息手術(shù)方法，適用于新生兒、嬰幼兒肺血增加有PAH 趨勢(shì)或有顯著PAH，但目前條件不能根治或不適合立即根治者。

12.2 預(yù)后

預(yù)后較簡(jiǎn)單分流性CHD 差，若不早期干預(yù)，僅有少數(shù)患者能存活至成年。預(yù)后與心臟畸形復(fù)雜程度和治療時(shí)機(jī)密切相關(guān)，其中完全性房室間隔缺損、主肺間隔缺損和主動(dòng)脈弓離斷預(yù)后較好。

13 圍術(shù)期相關(guān)性PH

手術(shù)創(chuàng)傷和體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)會(huì)誘發(fā)全身炎性反應(yīng)，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血栓素A2、ET-1 等縮血管的細(xì)胞因子增多，PVR 增高，誘發(fā)PAH［84］。合并PAH 的CHD 患者術(shù)后ET-1 下降至正常水平需要48 h左右［84-85］。術(shù)后早期(＜30 d)PAP 高于正常，稱(chēng)為術(shù)后反應(yīng)性肺高壓(reactive pulmonary hypertension，RPH)［86］。術(shù)后RPH 以及肺高壓危象(pulmonary hypertension crisis，PHC)是CHD 術(shù)后早期常見(jiàn)并發(fā)癥及死亡原因［87-88］。致命性PH 及PH 危象發(fā)生率分別為2.0%和0.7%，但在完全性房室間隔缺損伴Down's 綜合征患者其發(fā)生率仍偏高。

13.1 診斷

13.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)術(shù)后RPH:海平面安靜狀態(tài)時(shí)mPAP≥25 mmHg。(2)PHC:PAP 急劇升高，超過(guò)體動(dòng)脈壓力，伴或不伴有體動(dòng)脈壓力下降;CO 和SaO2顯著下降。

13.1.2 術(shù)前高危因素 (1)年齡(按病種分類(lèi)):＞6 個(gè)月(完全性大血管轉(zhuǎn)位/全肺靜脈異位引流/永存動(dòng)脈干/主動(dòng)脈弓離斷/單心室)，＞1 歲(完全性房室間隔缺損/右心室雙出口)，＞2 歲(VSD/PDA)，＞4 歲(ASD)。(2)臨床表現(xiàn):呼吸道感染減少，伴心功能(活動(dòng)量)降低;漸進(jìn)性青紫，SaO2＜95%(不吸氧時(shí))。(3)輔助檢查:胸部X 線示，心影縮小，肺動(dòng)脈段突出。心電圖示，電軸右偏，右心室肥厚。超聲心動(dòng)圖示，心室、心房、大血管水平雙向分流，以右向左分流為主。肺小動(dòng)脈造影示，肺動(dòng)脈分支管徑細(xì)且不齊，末梢蜷曲，毛細(xì)血管充盈差。心導(dǎo)管檢查示，Pp/Ps ＞0.75，Qp/Qs＜1.5，PVR ＞9 woods，PWP ＜12 mmHg［89］。

13.2 治療

13.2.1 預(yù)防方法 術(shù)后RPH 和PHC 重在預(yù)防，預(yù)防方法見(jiàn)表5。

表5 反應(yīng)性肺高壓和肺高壓危象預(yù)防策略

13.2.2 肺血管擴(kuò)張劑 對(duì)于體-肺分流相關(guān)性PAH，在常規(guī)支持治療的基礎(chǔ)上，如何針對(duì)不同發(fā)病環(huán)節(jié)使用特異性肺血管擴(kuò)張劑證據(jù)較少［90-94］，治療更多取決于專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)［95］。因負(fù)性肌力作用和體循環(huán)阻力下降可加重病情，兒科病例不推薦使用鈣通道阻滯劑。存在肺靜脈回流梗阻或左心室功能不全患兒，禁用NO、伊洛前列素等急性肺血管擴(kuò)張劑。對(duì)于主動(dòng)脈縮窄、主動(dòng)脈弓中斷合并VSD 者，由于左心系統(tǒng)發(fā)育不良可能性小，術(shù)后仍可應(yīng)用伊洛前列素、NO 等急性肺血管擴(kuò)張劑。

14 術(shù)后遲發(fā)性PAH

遲發(fā)性PAH 是相對(duì)于術(shù)后RPH 而言，這類(lèi)患者因術(shù)前即存在重度PAH，術(shù)后PAP 并未完全降至正常，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后PAH 再次加重而出現(xiàn)右心衰竭癥狀。若術(shù)后PAP 降至正常，數(shù)年后再次出現(xiàn)PAH，則更傾向于IPAH。由于術(shù)前PAP 顯著升高，即使分流中斷后，PAH 導(dǎo)致的肺血管床惡性重構(gòu)也需要較長(zhǎng)一段時(shí)間方可逐漸恢復(fù)。此外，部分患者術(shù)前還可能存在左心功能不全(如大型PDA)，或阻斷分流后因負(fù)荷增加而出現(xiàn)左心功能不全(如大型ASD)。在這些因素作用下，即使患者為動(dòng)力型PAH，術(shù)后PAP 也需要相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間方可恢復(fù)正常。因此，并非所有術(shù)后PAP 升高者均為術(shù)后PAH。對(duì)于術(shù)后遲發(fā)PAH 如何界定，目前尚未明確，以術(shù)后6 個(gè)月mPAP 仍然高于25 mmHg 作為術(shù)后遲發(fā)PAH 時(shí)間界限較為合適。注冊(cè)研究顯示，VSD 關(guān)閉術(shù)后PAH 發(fā)生率約2%，繼發(fā)孔型ASD 術(shù)后發(fā)生率約3%［2，82，96］。根據(jù)手術(shù)方式，遲發(fā)性PAH 可分為兩種:(1)完全矯正術(shù)后PAH，指CHD 外科矯治術(shù)后PAH，可在術(shù)后即刻、數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)，同時(shí)沒(méi)有殘余分流或與外科手術(shù)相關(guān)的后遺癥。(2)不完全矯正術(shù)后PAH，包括功能性單心室行雙向腔肺分流術(shù)(bidirectional cavopulmonary shunt，BCPS)和全腔靜脈-肺動(dòng)脈連接術(shù)(total cavopulmonary connection，TCPC)術(shù)后。

14.1 致病因素

肺血管床功能和結(jié)構(gòu)狀況是決定患者癥狀和預(yù)后的關(guān)鍵因素。術(shù)后遲發(fā)性PAH 可能與手術(shù)時(shí)機(jī)過(guò)遲、誤判手術(shù)可能性、右心室后負(fù)荷長(zhǎng)期作用導(dǎo)致結(jié)構(gòu)重塑不可逆轉(zhuǎn)，以及肺血管發(fā)育情況等有關(guān)，有以下兩種情形:(1)術(shù)前肺血增多。由于大量左向右分流造成肺血管床阻力增高，出現(xiàn)肺血管收縮和重構(gòu)。雖然術(shù)后心內(nèi)體-肺分流被阻斷后，PAP 可以暫時(shí)下降，但個(gè)別患者其叢樣血管病變無(wú)法逆轉(zhuǎn)，甚至在仍然偏高的PAP 作用下還會(huì)再次進(jìn)展，導(dǎo)致PAH 惡化。(2)術(shù)前肺血少的發(fā)紺型CHD。由于長(zhǎng)期缺乏正常的肺血流灌注，其肺血管床往往發(fā)育不良。如肺動(dòng)脈閉鎖患者，雖然其左右肺動(dòng)脈的發(fā)育可以達(dá)到根治術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，但往往存在肺內(nèi)葉、段動(dòng)脈缺失，根治術(shù)后這種發(fā)育欠佳的肺血管床難以容納突然增加的肺血流而使PAP 持續(xù)偏高，導(dǎo)致節(jié)段性PAH 形成。

14.2 預(yù)后

預(yù)后很差，預(yù)期壽命甚至短于未手術(shù)的CCHD 和ES 患者，較ES 患者累積生存時(shí)間縮短1.3 年。

15 結(jié)語(yǔ)

PAH-CHD 作為PAH 的一種，卻與其他類(lèi)型PAH 存在顯著差異，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:(1)年齡差異較大，其他類(lèi)型PAH 多以成人為主，而PAH-CHD 隨年齡增長(zhǎng)、畸形矯治時(shí)間的拖延而逐漸加重［97］;(2)發(fā)病機(jī)制和血流動(dòng)力學(xué)變化獨(dú)特，系體-肺分流導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮受損所致，發(fā)病的早晚，進(jìn)展的快慢以及預(yù)后的好壞與缺損的位置、大小以及病變的復(fù)雜程度等多種因素相關(guān)［98］;(3)不同PAH 階段，治療方法不同，早期為動(dòng)力型PAH，關(guān)閉缺損是關(guān)鍵，而一旦成為阻力型PAH，關(guān)閉缺損反而有害;(4)由于血流動(dòng)力學(xué)與其他類(lèi)型PAH 顯著不同，對(duì)PAH 靶向藥物的反應(yīng)也不同，對(duì)其他PAH 反應(yīng)良好的制劑未必可以直接轉(zhuǎn)用于PAHCHD 上。近年來(lái)，隨著各種PAH 靶向藥物的問(wèn)世，ES 患者預(yù)后顯著改善［99-100］。但目前大部分PAH 靶向藥物研究均以成人和其他類(lèi)型PAH 為對(duì)象，有關(guān)治療PAH-CHD 的循證數(shù)據(jù)相對(duì)缺乏，尤其是兒童PAH-CHD方面，數(shù)據(jù)非常有限，今后應(yīng)在兒童PAH-CHD 方面加強(qiáng)多中心、大規(guī)模臨床研究，為靶向藥物治療兒童PAH-CHD 的效果和安全性提供更多依據(jù)。

寫(xiě)作組成員(按姓氏拼音排序):高偉(上海兒童醫(yī)學(xué)中心)，顧紅(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，胡大一(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，華益民(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)，黃奕高(廣東省人民醫(yī)院)，李?yuàn)^(上海兒童醫(yī)學(xué)中心)，秦永文(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院)，宋治遠(yuǎn)(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院)，王廣義(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院)，吳炳祥(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，徐仲英(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院)，徐卓明(上海兒童醫(yī)學(xué)中心)，張端珍(中國(guó)人民解放軍沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院)，張偉華(昆明市延安醫(yī)院)，張玉順(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，周達(dá)新(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)，朱鮮陽(yáng)(中國(guó)人民解放軍沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院)

專(zhuān)家組成員(按姓氏拼音排序):馮元(四川大學(xué)華西醫(yī)院)，高偉(上海兒童醫(yī)學(xué)中心)，顧紅(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，管麗華(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)，韓雅玲(中國(guó)人民解放軍沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院)，胡大一(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，華益民(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)，黃奕高(廣東省人民醫(yī)院)，荊志成(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院)，李?yuàn)^(上海兒童醫(yī)學(xué)中心)，劉迎龍(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，馬依彤(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，潘欣(上海胸科醫(yī)院)，秦永文(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院)，宋治遠(yuǎn)(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院)，蘇俊武(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)，吳炳祥(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，伍廣偉(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院)，伍偉峰(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，王廣義(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院)，王慧深(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，徐仲英(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院)，徐卓明(上海兒童醫(yī)學(xué)中心)，楊天和(貴州省人民醫(yī)院)，余再新(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院)，曾智(四川大學(xué)華西醫(yī)院)，張曹進(jìn)(廣東省人民醫(yī)院)，張端珍(中國(guó)人民解放軍沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院)，張剛成(武漢亞洲心臟病醫(yī)院)，張偉華(昆明市延安醫(yī)院)，張玉順(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，張智偉(廣東省人民醫(yī)院)，趙世華(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院)，趙仙先(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院)，周達(dá)新(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)，朱鮮陽(yáng)(中國(guó)人民解放軍沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院)

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