替羅非班對(duì)急性ST 段抬高心肌梗死急診介入治療遠(yuǎn)期預(yù)后的影響

龔艷君 陳麗珠 洪濤 陳明 李建平 劉兆平 霍勇

急性ST 段抬高心肌梗死(acute ST-elevation myocardial infarction，STEMI)是臨床上常見的危及生命的心血管急癥之一。急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)對(duì)挽救缺血心肌，預(yù)防再發(fā)心肌梗死，降低死亡率獲益顯著。研究證實(shí)，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑替羅非班能強(qiáng)化抗血小板治療，顯著減少急性心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入治療后的主要不良心血管事件(major adverse cardiac event，MACE)，提高直接PCI的成功率，改善冠狀動(dòng)脈血流和心肌灌注，降低近期主要心血管事件發(fā)生率［1-3］。而替羅非班能否改善STEMI 患者急診介入治療后的遠(yuǎn)期預(yù)后尚有待進(jìn)一步證實(shí)。本研究回顧性分析經(jīng)急診PCI 的STEMI患者，通過門診和電話隨訪，觀察急診PCI 術(shù)中使用替羅非班對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

通過查閱病歷、冠狀動(dòng)脈造影影像資料和隨訪記錄，本次研究共回顧性收集2008 年1 月至2010年9 月在北京大學(xué)第一醫(yī)院行急診PCI 的STEMI患者228 例，所有患者均符合2012 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)制定的《急性ST 段抬高心肌梗死診斷和治療指南》規(guī)定的STEMI 診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)PCI 術(shù)中是否使用替羅非班將患者分為替羅非班組(173 例)和對(duì)照組(55 例)，是否使用替羅非班由術(shù)者根據(jù)患者情況決定。(1)替羅非班組:在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，使用替羅非班注射液(商品名:欣維寧，國藥準(zhǔn)字H20041165，武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司，5 mg/100 ml)。給藥方式為冠狀動(dòng)脈造影后、PCI術(shù)前經(jīng)靜脈或冠狀動(dòng)脈給藥，具體給藥劑量及術(shù)后持續(xù)使用時(shí)間由術(shù)者決定。(2)對(duì)照組:急診PCI術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后均未使用替羅非班。

1.2 采集資料

1. 2. 1 資料收集 (1)收集患者的一般資料，包括性別、年齡、冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素(高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙、家族史)、既往陳舊性心肌梗死、心力衰竭、PCI、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)病史。(2)記錄冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果，包括病變支數(shù)、病變血管位置［左主干(LM)、前降支(LAD)、回旋支(LCX)、右冠狀動(dòng)脈(RCA)］和狹窄程度。(3)記錄PCI 治療相關(guān)參數(shù)，包括抽吸導(dǎo)管使用情況、置入支架數(shù)。

1.2.2 分析靶病變特點(diǎn) 包括靶病變血管位置(LM、LAD、LCX、RCA)、狹窄程度、閉塞比例、明顯血栓影像比例。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 PCI 術(shù)后即刻效果和住院期間MACE 發(fā)生情況 觀察急診PCI 術(shù)中有無慢血流發(fā)生，術(shù)后即刻靶病變血管相關(guān)冠狀動(dòng)脈TIMI 血流分級(jí)和心肌染色分級(jí)(myocardial blush grade，MBG)［4］，以及術(shù)后即刻心電圖相關(guān)導(dǎo)聯(lián)抬高的ST 段回落情況。觀察住院期間MACE(包括死亡、非致死性心肌梗死、計(jì)劃外再次血運(yùn)重建)及心功能不全的發(fā)生情況。

1.3.2 觀察遠(yuǎn)期結(jié)果 通過門診和電話隨訪方式隨訪術(shù)后6 個(gè)月至36 個(gè)月MACE 及因心臟原因再次入院的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以珋±s 表示，組間比較采用t 檢驗(yàn);頻數(shù)分布比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率檢驗(yàn);危險(xiǎn)因素分析采用Cox 回歸分析，Kaplan-Meier 生存函數(shù)進(jìn)行生存分析。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 冠狀動(dòng)脈造影及PCI 結(jié)果

228 例患者均完成PCI 術(shù)，其中單支病變60 例(26.3%)，雙支病變76 例(33.3%)，三支病變92 例(40.4%);LM 1 例(0.4%)，LAD 112 例(49.1%)，LCX 20 例(8.8%)，RCA 95 例(41.7%)。所有患者中224 例(98.2%)置入支架，4 例(1.8%)僅進(jìn)行血栓抽吸或球囊擴(kuò)張，未置入支架。

2.2 替羅非班組與對(duì)照組基本情況比較

兩組患者的年齡、吸煙、高血脂、靶病變血管、閉塞病變、血栓影像、狹窄程度等比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05);兩組間的性別比例、高血壓、糖尿病、家族史、陳舊性心肌梗死、既往心力衰竭、既往PCI、病變支數(shù)、側(cè)支循環(huán)、使用抽吸導(dǎo)管比例、置入支架數(shù)及隨訪時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05);兩組既往均無CABG 史(表1)。

表1 替羅非班組和對(duì)照組患者臨床資料比較

2.3 替羅非班組和對(duì)照組術(shù)后即刻效果比較

替羅非班組和對(duì)照組PCI 術(shù)后即刻效果達(dá)到TIMI 血流分級(jí)Ⅲ級(jí)、心肌染色分級(jí)(myocardial blush grade，MBG)3 級(jí)和ST 段回落＞50%的比例及慢血流的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05，表2)。

表2 替羅非班組和對(duì)照組術(shù)后即刻效果比較［例(%)］

2.4 替羅非班組和對(duì)照組住院期間MACE 比較

住院期間，替羅非班組發(fā)生MACE 7 例(4.0%，7/173)，其中有4 例死亡，3 例發(fā)生非致死性心肌梗死;28 例(16.2%，28/173)出現(xiàn)心功能不全(Killip分級(jí)Ⅱ級(jí)或以上)。對(duì)照組中發(fā)生MACE 3 例(5.5%，3/55)，均死亡，未見再次非致死性心肌梗死患者;17 例(30.9%，17/55)出現(xiàn)心功能不全。兩組患者住院期間總MACE、死亡、再次非致死性心肌梗死、計(jì)劃外再次血運(yùn)重建的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05);對(duì)照組心功能不全發(fā)生比例高于替羅非班組(P ＜0.05，表3)。

表3 兩組患者住院期間MACE發(fā)生率的比較［例(%)］

2.5 替羅非班組和對(duì)照組遠(yuǎn)期MACE 比較

隨訪期間，替羅非班組1 例(0. 6%，1/169)心原性休克死亡，4 例(2. 4%，4/169)發(fā)生非致死性心肌梗死，6 例(3. 6%，6/169)接受計(jì)劃外再次血運(yùn)重建。對(duì)照組中無死亡病例，1 例(1. 9%，1/52)發(fā)生非致死性心肌梗死，7 例(13. 5%，7/52)接受計(jì)劃外再次血運(yùn)重建。替羅非班組總MACE、計(jì)劃外再次血運(yùn)重建和因心臟原因再住院的發(fā)生率均低于對(duì)照組(P ＜0. 05);兩組間死亡、非致死性心肌梗死的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0. 05，表4)。

2.6 遠(yuǎn)期預(yù)后多因素Cox 回歸分析

應(yīng)用Cox 回歸判斷MACE 發(fā)生與眾因素的相關(guān)性。(1)因變量:MACE;(2)自變量:性別、年齡、高血壓病、糖尿病、吸煙、家族史、既往陳舊性心肌梗死、既往心力衰竭、閉塞病變、病變支數(shù)、側(cè)支循環(huán)、罪犯血管、替羅非班引入Cox 回歸方程。結(jié)果顯示，替羅非班的使用與MACE 密切相關(guān)(OR 0.357，95% CI 0.130 ～0.985，P =0.047)，其余自變量對(duì)MACE 均無顯著影響。

表4 兩組患者遠(yuǎn)期MACE 發(fā)生情況比較［例(%)］

2.7 替羅非班組和對(duì)照組生存分析

替羅非班組存活出院的169 例患者中，隨訪期間共有8 例(4.7%，8/169)發(fā)生MACE;對(duì)照組存活出院的52 例患者中，隨訪期間7 例(13.5%)發(fā)生MACE，兩組間無MACE 的Kaplan-Meier 曲線見圖1。

圖1 隨訪期間兩組患者無主要不良心血管事件生存分析

3 討論

急性心肌梗死的病理學(xué)基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂及繼發(fā)血栓形成，從而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管阻塞。對(duì)于STEMI 患者應(yīng)盡可能早地使閉塞的冠狀動(dòng)脈再通，使缺血的心肌得到再灌注，瀕臨壞死的心肌可能得以存活，或壞死范圍縮小，改善預(yù)后。急診PCI 因再通率高和殘余狹窄率低是目前最有效的治療手段，大大降低了患者的死亡率［5-6］。但PCI 術(shù)中發(fā)生的無復(fù)流現(xiàn)象嚴(yán)重影響手術(shù)效果，且發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的機(jī)制尚未完全闡明，可能與冠狀動(dòng)脈微血管床微栓塞、內(nèi)皮細(xì)胞腫脹等有關(guān)，而微栓塞與血小板血栓形成密切相關(guān)。臨床上普遍使用阿司匹林、氯吡格雷作用于血小板聚集的初始環(huán)節(jié)，不能完全抑制血小板的聚集，部分患者就診后服藥，PCI 開始時(shí)藥物還未發(fā)揮足夠抗血小板作用。替羅非班是一種非肽類酪氨酸衍生物，能特異性地識(shí)別血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列，競爭性抑制纖維蛋白與血小板結(jié)合及血小板之間的聚集，從而達(dá)到抗血小板和抑制血栓形成的作用。臨床結(jié)果表明，隨著血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑的早期應(yīng)用，提高梗死相關(guān)血管的冠狀動(dòng)脈血流可以降低PCI 術(shù)后心血管事件的發(fā)生率，改善患者預(yù)后［7-9］。但目前關(guān)于替羅非班對(duì)STEMI 患者急診PCI 術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后影響的報(bào)道甚少，通常隨訪時(shí)間不超過1 年。本研究回顧性分析了本院2008 年1 月至2010 年9 月經(jīng)急診PCI 術(shù)的STEMI 患者，通過隨訪6 ～36 個(gè)月MACE 的發(fā)生情況，觀察替羅非班對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

本研究為回顧性研究，因而兩組患者臨床基本資料偏倚較大，替羅非班組的平均年齡低于對(duì)照組，而吸煙、高血脂、閉塞病變和明顯血栓病變所占比例均高于對(duì)照組(P ＜0.05)。兩組間靶病變血管位置替羅非班組LAD 比例高于對(duì)照組(52%比40%)，LCX 比例低于對(duì)照組(5.2%比20%)。臨床資料不匹配的原因之一是替羅非班組應(yīng)用于更年輕患者，因?yàn)榕R床應(yīng)用時(shí)顧忌高齡患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，所以高齡患者通常未使用替羅非班。

研究顯示，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑能提供有效的抗血小板作用，減少急診PCI 術(shù)中冠狀動(dòng)脈血栓負(fù)荷和繼發(fā)的遠(yuǎn)段微循環(huán)栓塞，有助于真正恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流和心肌組織灌注水平，顯著降低急性心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入治療后的MACE發(fā)生率，提高直接PCI 術(shù)的成功率，進(jìn)而改善患者心功能和臨床癥狀［1，10-11］。盡管本研究的替羅非班組患者明顯血栓和閉塞病變比例均高于對(duì)照組，但結(jié)果顯示，替羅非班組與對(duì)照組PCI 術(shù)后即刻達(dá)到TIMI 血流分級(jí)Ⅲ級(jí)和MBG 3 級(jí)的比例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，替羅非班組術(shù)后即刻ST 段回落＞50%的比例反而高于對(duì)照組(82.7%比72.2%)，從一定程度上說明替羅非班可對(duì)抗血栓負(fù)荷，改善心肌灌注。

本研究提示，替羅非班組與對(duì)照組比較，兩組間住院期間死亡率、非致死性心肌梗死發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)意義(P ＞0.05)，與Lavi 等［12］研究證實(shí)直接PCI 聯(lián)合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑使住院期間死亡、再發(fā)心肌梗死率等顯著下降的結(jié)果不同。這可能與本研究患者組間不均衡和病例數(shù)較少相關(guān)，從資料可看出替羅非班組患者的危險(xiǎn)因素多，病情重，但住院期間MACE 并未增加，且心功能不全發(fā)生率低于對(duì)照組，說明替羅非班對(duì)STEMI 患者短期預(yù)后的改善起到了一定積極作用。

一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示，急性心肌梗死患者早期院前給予高負(fù)荷劑量替羅非班可降低死亡率［13］。本研究對(duì)患者進(jìn)行6 ～36 個(gè)月的隨訪，觀察到替羅非班組遠(yuǎn)期計(jì)劃外再次血運(yùn)重建和因心臟原因再住院的發(fā)生率降低。多因素回歸分析顯示，使用替羅非班可降低隨訪期MACE 發(fā)生率。綜上所述，替羅非班具有改善STEMI 患者急診PCI 術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的潛在作用，但因本研究是非隨機(jī)對(duì)照的回顧性分析，所得結(jié)論的說服力有限，需要今后設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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