維生素、葉酸聯(lián)合銀杏葉提取物對(duì)老年腦卒中患者認(rèn)知功能影響研究

李春雷，張峰

(1.南陽(yáng)市中心醫(yī)院 神經(jīng)康復(fù)科，河南 南陽(yáng) 473000 ；2.南陽(yáng)市醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校 教務(wù)處，河南 南陽(yáng) 473000)

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維生素、葉酸聯(lián)合銀杏葉提取物對(duì)老年腦卒中患者認(rèn)知功能影響研究

李春雷1，張峰2

(1.南陽(yáng)市中心醫(yī)院 神經(jīng)康復(fù)科，河南 南陽(yáng) 473000 ；2.南陽(yáng)市醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校 教務(wù)處，河南 南陽(yáng) 473000)

目的 探討維生素、葉酸聯(lián)合銀杏葉提取物對(duì)老年腦卒中患者認(rèn)知功能的影響。方法 收集收治的缺血性腦卒中患者56例，隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組28例，對(duì)照組給予改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞、抗血小板聚集等常規(guī)治療，實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予維生素B6片(20 mg，1次/天)、葉酸片(2.5 mg，1次/天)以及銀杏葉提取物片(80 mg，2次/天)口服。均治療3個(gè)月。治療結(jié)束后，對(duì)所有患者的血漿Hcy水平、血清BDNF、UCP2水平及認(rèn)知功能進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果 治療后，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者的血漿Hcy水平明顯較低(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組患者的血清BDNF水平明顯較高 (P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組患者的血清UCP2水平明顯較高(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組患者的MMSE、MoCA評(píng)分均明顯較高 (P<0.05)。結(jié)論 維生素、葉酸聯(lián)合銀杏葉提取物能夠降低老年腦卒中患者血漿Hcy水平，提高血清BDNF、UCP2水平，改善患者認(rèn)知功能。

維生素；葉酸；銀杏葉提取物；腦卒中；認(rèn)知功能

腦卒中后認(rèn)知功能障礙是由于局部腦組織缺血缺氧，引起神經(jīng)細(xì)胞受損而導(dǎo)致的智能損害的綜合征。目前，我國(guó)腦卒中的發(fā)病率以每年8.7%的速度上升，位于世界第一位[1]，腦卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率為11.6%～56.3%，并隨著腦卒中發(fā)病率的上升而增長(zhǎng)[2]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。因此，早期防治腦卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生尤為重要。研究認(rèn)為[3]，腦卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與高齡、梗死部位、文化水平、腦梗死次數(shù)、血壓、血糖、血脂等因素有關(guān)。臨床上己經(jīng)試用過(guò)治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙及血管性癡呆的藥物種類(lèi)已不少，如氟桂利嗦、尼莫地平、氫化麥角堿類(lèi)等。臨床研究結(jié)果表明，這些藥物不同程度改善患者的認(rèn)知功能及日常生活能力，但效果不是很理想。銀杏葉制劑的臨床應(yīng)用近年來(lái)備受關(guān)注[4]，2008年世界卒中大會(huì)上，美國(guó)弗吉尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)曾報(bào)告，銀杏葉提取物能短期改善記憶力，但不能減少癡呆發(fā)生。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為機(jī)體本身的功能低下，“內(nèi)虛邪中”是中風(fēng)發(fā)生的前提，為以后的“氣虛血瘀”病機(jī)論奠定了理論基礎(chǔ)。研究表明銀杏葉制劑也可顯著改善腦卒中后患者的認(rèn)知功能葉酸和維生素能夠明顯延緩腦卒中患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生[5-6]。然而，目前關(guān)于3者聯(lián)合應(yīng)用治療腦卒中患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究較少。因此，本研究通過(guò)對(duì)治療前后患者血漿Hcy水平、血清BDNF、UCP2水平及認(rèn)知功能進(jìn)行檢測(cè)分析，探討維生素、葉酸聯(lián)合銀杏葉提取物對(duì)老年腦卒中患者認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集南陽(yáng)市中心醫(yī)院2014年1月～2015年1月的確診為缺血性腦卒中的患者56例。所有患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，各28例。實(shí)驗(yàn)組男性16例，女性12例，年齡60～84歲，平均(67.5±7.2)歲；對(duì)照組男性19例，女性9例，年齡60～85，平均(65.7±8.3)歲，2組患者的年齡、性別一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。診斷依據(jù)根據(jù)2010年《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)頭CT或MRI確診。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者病程<3個(gè)月，年齡<60歲；②再發(fā)的腦梗塞、腦出血患者；③合并惡性腫瘤；④既往患有老年癡呆或其他精神疾病；⑤合并嚴(yán)重的肝、腎功能異常；⑥近期服用鎮(zhèn)靜、抗抑郁等影響神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療方法：對(duì)照組給予改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞、抗血小板聚集、控制血壓血糖等常規(guī)治療；實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予維生素B6片(北京市燕京藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020406)20 mg，1次/天口服，葉酸片(福州海王福藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H35020215)2.5 mg，1次/天口服，銀杏葉提取物片(Dr.Willmar Schwabe GmbH & Co.KG，注冊(cè)證號(hào)H20090296)80 mg，2次/天口服。2組患者均治療3個(gè)月。

1.2.2 血清指標(biāo)采集:治療前后，所有研究對(duì)象均采集空腹12 h后靜脈血10 mL，其中5 mL分離血清，采用臨床檢驗(yàn)科DG5033A酶標(biāo)儀(中國(guó)HD)，通過(guò)酶聯(lián)免疫分析法(ELISA法)檢測(cè)血清中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)的水平；另外5 mL靜脈血中加入EDTA-K2抗凝，通過(guò)離心機(jī)3000 r/min，離心10 min后，采用高效液相熒光檢測(cè)法，測(cè)定血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平。

1.2.3 認(rèn)知功能評(píng)價(jià)：治療前后，采用簡(jiǎn)易智力篩查量表(MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)定量表(MoCA)對(duì)患者的神經(jīng)功能認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估[8]。MMSE≤24為存在認(rèn)知障礙，MoCA≥25為認(rèn)知正常。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組患者血漿Hcy水平比較 治療后，2組患者的血漿Hcy水平均與治療前降低(P<0.05)；與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者的血漿Hcy水平較低(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后2組患者血漿Hcy水平比較±s)Tab.1 Comparison of the Hcy of the two groups pre- and post-treatment ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 治療前后2組患者血清BDNF水平比較 治療后，2組患者的血清BDNF水平均與治療前較低(P<0.05)，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者的血清BDNF水平較低(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后2組患者血清BDNF水平比較±s)Tab.2 Comparison of the BDNF of the two groups pre- and post-treatment ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 治療前后2組患者血清UCP2水平比較 治療后，2組患者的血清UCP2水平均與治療前較高(P<0.05)；與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者的血清UCP2水平較高(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后2組患者血清UCP2水平比較±s)Tab.3 Comparison of the UCP2 of the two groups pre- and post-treatment ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 治療前后2組患者M(jìn)MSE、MoCA評(píng)分比較 治療后，2組患者的認(rèn)知功能評(píng)分較治療前升高(P<0.05)；與對(duì)照組比較實(shí)驗(yàn)組患者的MMSE、MoCA評(píng)分較高 (P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 治療前后2組患者M(jìn)MSE、MoCA評(píng)分比較Tab.4 Comparison of the MMSE and MoCA of the two groups pre- and post-treatment ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

卒中后認(rèn)知障礙嚴(yán)重影響患者的?；钯|(zhì)量，并常合并情感和精神行為障礙[9]，老年人自身即有腦組織萎縮，認(rèn)知功能下降，梗死部位由于供血供氧不足，腦組織局部缺血壞死加重，神經(jīng)細(xì)胞減少，影響其所支配的相關(guān)智能活動(dòng)，出現(xiàn)記憶障礙、注意力、執(zhí)行功能受損，最終出現(xiàn)血管性癡呆。葉酸又稱蝶酰谷氨酸，從食物中供給，在小腸上段被吸收，在上皮粘膜細(xì)胞內(nèi)可轉(zhuǎn)變成葉酸的活性型四氫葉酸[10]，具有水溶性，可以促進(jìn)氨基酸、核苷酸等的合成，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，還能改善血管內(nèi)皮功能，保護(hù)血管；維生素B6也能參與細(xì)胞的合成代謝，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞；2者合用對(duì)腦卒中患者認(rèn)知功能障礙有很好的防治作用。中風(fēng)之病機(jī)關(guān)鍵在于氣虛血瘀“，氣虛”是本，“血瘀”是標(biāo)，本虛標(biāo)實(shí)，故氣虛血瘀是本病的根本病機(jī)，瘀阻腦絡(luò)則是中風(fēng)的病理核心?！爸?jǐn)守病機(jī)，各司其屬”(《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》)，治病必求其本，益氣化瘀則為其治療的根本大法。研究表明銀杏葉提取物可明顯抑制缺血再灌注損傷所致的組織纖溶酶原激活因子抑制因子2的升高，調(diào)節(jié)纖維蛋白溶酶過(guò)程，防止血栓形成[11]，但相關(guān)研究較少。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組患者的血漿Hcy水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，證實(shí)了維生素、葉酸聯(lián)合銀杏葉提取物能夠使患者的Hcy水平降低。Hcy是機(jī)體內(nèi)含硫氨基酸的代謝產(chǎn)物，是引起動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。曾有研究報(bào)道[12]，腦卒中患者Hcy水平顯著升高，過(guò)高的Hcy水平具有自身氧化作用，不僅能夠損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起脂代謝紊亂，促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)展，還具有神經(jīng)毒性作用，能夠抑制神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)同時(shí)，促進(jìn)神經(jīng)元的凋亡，導(dǎo)致認(rèn)知障礙，與認(rèn)知功能的損害程度高度相關(guān)。維生素B6、葉酸和銀杏葉提取物對(duì)Hcy的代謝均有促進(jìn)作用，能夠降低血漿Hcy水平，減輕其引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少神經(jīng)細(xì)胞所受損害。

BDNF是一種在腦內(nèi)合成的蛋白質(zhì)，參與神經(jīng)元的分化以及生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程，能夠保護(hù)神經(jīng)元并促進(jìn)受損神經(jīng)元的修復(fù)，與機(jī)體的學(xué)習(xí)和記憶功能關(guān)系密切。腦卒中發(fā)生時(shí)，BDNF的合成和分泌受到影響，研究發(fā)現(xiàn)[13]，腦卒中患者神經(jīng)功能受損程度與血清BDNF含量負(fù)相關(guān)，因此可以將BDNF作為評(píng)估患者認(rèn)知功能的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者的血清BDNF水平與對(duì)照組相比明顯升高(P<0.05)，表明維生素B6、葉酸和銀杏葉提取物能夠促進(jìn)患者分泌、合成BDNF，增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞的恢復(fù)及增殖，減輕認(rèn)知功能受損程度。

UCP2是位于線粒體內(nèi)膜的載體蛋白，也是評(píng)估患者認(rèn)知功能損害程度的相關(guān)指標(biāo)之一。UCP2能夠通過(guò)轉(zhuǎn)移質(zhì)子來(lái)介導(dǎo)“質(zhì)子漏”，減少細(xì)胞內(nèi)活性氧簇的含量，起到抗氧化的作用。UCP2活性升高可以減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，維持體內(nèi)氧化-抗氧化系統(tǒng)的平衡，減少對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷，保護(hù)神經(jīng)元和血管。研究表明[14]，腦卒中后認(rèn)知障礙患者的血漿UCP2水平高于健康組，可能與腦卒中引起氧化應(yīng)激反應(yīng)加重，UCP2代償性升高有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者的血清UCP2水平與對(duì)照組相比明顯升高(P<0.05)，表明維生素B6、葉酸和銀杏葉提取物能夠提高UCP2表達(dá)活性，發(fā)揮其抗氧化作用，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。

本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者的MMSE、MoCA評(píng)分與對(duì)照組比較均明顯升高(P<0.05)，表明維生素B6、葉酸和銀杏葉提取物使患者的認(rèn)知功能得到明顯改善。MMSE和MoCA評(píng)分是臨床常用的評(píng)價(jià)患者認(rèn)知功能的量表，MMSE的臨床可操作程度高，患者容易接受，MoCA評(píng)分的信效度研究依據(jù)強(qiáng)，2者同時(shí)應(yīng)用可以更全面準(zhǔn)確的反應(yīng)患者的認(rèn)知功能。

本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)56例老年腦卒中患者血漿Hcy水平、血清BDNF、UCP2水平及認(rèn)知功能進(jìn)行檢測(cè)分析，證實(shí)了維生素、葉酸聯(lián)合銀杏葉提取物能夠降低老年腦卒中患者血漿Hcy水平，提高血清BDNF、UCP2水平，改善患者認(rèn)知功能。本實(shí)驗(yàn)將在下一步研究中對(duì)藥物的劑量和安全性進(jìn)行研究，為藥物更好的在臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

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(編校：譚玲)

Effect of vitamin, folic acid combined with Ginkgo biloba extract on cognitive function in elderly patients with stroke

LI Chun-lei1, ZHANG Feng2

(1.Department of Neurological Rehabilitation, Nanyang Central Hospital, Nanyang 473000, China; 2.Department of Educational Administration, Nanyang Medical College, Nanyang 473000, China)

ObjectiveTo analysis the effect of vitamin, folic acid combined with Ginkgo biloba extract on cognitive function in elderly patients with stroke.Methods56 patients who were diagnosed with acute cerebral infarction were collected.All patients were randomly divided into experimental group and control group, 28 cases in each group.Control group was given conventional treatment for improving circulation, nutrition brain cells, anti platelet aggregation, experimental group was given vitamin B6 tablets(20 mg,one time per day), folic acid tablets(20 mg, one time per day) and Ginkgo Biloba Extract Tablets(80mg, two times per day) on the basis of conventional treatment.After treatment, the levels of plasma Hcy, serum BDNF, UCP2 level and cognitive function were detected in all patients.ResultsAfter treatment, compared with control group, the plasma Hcy level was significantly lower in experimental group(P<0.05).The serum BDNF level in experimental group was significantly higher (P<0.05) .The serum UCP2 level in experimental group was significantly higher (P<0.05) .The MMSE and MoCA scores of the patients in the experimental group were significantly higher (P<0.05).ConclusionsVitamin, folic acid combined with Ginkgo biloba extract can reduce the level of plasma Hcy in elderly patients with stroke, improve serum BDNF, UCP2 levels, improve the cognitive function.

vitamin; folic acid; Ginkgo biloba extract; stroke; cognitive function

李春雷，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)，中醫(yī)對(duì)腦血管病的研究，E-mail：dflichunlei@126.com。

R743

A

1005-1678(2015)08-0107-03