替吉奧對晚期乳腺癌患者血清TK1、VEGF、IGF-1和腫瘤標志物、雌激素水平的影響

周建林，張武坊，楊武森，王興武，李芬

(貴州省貴陽醫(yī)學院附屬黔東南州人民醫(yī)院 普胸外科，貴州 貴陽 556000)

?

替吉奧對晚期乳腺癌患者血清TK1、VEGF、IGF-1和腫瘤標志物、雌激素水平的影響

周建林，張武坊，楊武森，王興武，李芬

(貴州省貴陽醫(yī)學院附屬黔東南州人民醫(yī)院 普胸外科，貴州 貴陽 556000)

目的 探討替吉奧對晚期乳腺癌患者血清胸苷激酶1(thymidine kinase-1，TK1)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、腫瘤標志物、雌激素水平及生存質(zhì)量的影響。方法 選取2014年1月～2015年5月于貴陽醫(yī)學院附屬黔東南州人民醫(yī)院診治的晚期乳腺癌患者69例，根據(jù)隨機數(shù)字表法隨機分為2組：對照組34例，給予常規(guī)治療；實驗組35例，在對照組基礎上加用替吉奧治療，檢測并比較2組患者治療前后血清TK1、VEGF、IGF-1、腫瘤標志物、雌激素水平及生存質(zhì)量評分。結(jié)果 治療后，與對照組比較，實驗組血清TK1、VEGF、IGF-1水平較低(P<0.05)，實驗組血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原15-3(CA15-3)及糖類抗原125(CA125)濃度水平較低(P<0.05)，實驗組血清雌二醇(estradiol，E2)、雌酮(estrone，E1)及黃體生成素(luteinizing hormone，LH)水平水平較低(P<0.05)，實驗組生存質(zhì)量評分較高(P<0.05)。結(jié)論 替吉奧對晚期乳腺癌患者治療據(jù)有較好的臨床療效，且能有效降低血清TK1、VEGF、IGF-1和腫瘤標志物水平，從而提高生存質(zhì)量。

替吉奧；晚期乳腺癌；胸苷激酶1；血管內(nèi)皮生長因子；胰島素樣生長因子1；腫瘤標志物；雌激素

乳腺癌(breast cancer)是現(xiàn)代女性較為常發(fā)的惡性腫瘤之一，每年新發(fā)病例約20萬，在部分城市其發(fā)病率居所有女性惡性腫瘤首位，是導致女性癌死亡的第一大疾病[1]。流行病學統(tǒng)計顯示[2]，在我國乳腺癌占全身各種惡性腫瘤的7%～10%，沿海大城市其發(fā)病率已達40/10萬，好發(fā)于45～50歲年齡段女性，且近年來其發(fā)病率呈年輕化及升高趨勢。乳腺癌的病因目前并不十分清楚，但有文獻指出雌酮以及雌二醇與乳腺癌的發(fā)病有密切關(guān)系[3]?；熾m能有效延長晚期乳腺癌患者生存期，卻也給患者帶來了胃腸道反應以及凝血時間延長等副作用，不僅降低了患者的生存質(zhì)量，也升高了患者并發(fā)癥的幾率。替吉奧是抗腫瘤藥替加氟的一種改進型制劑，其除此活性成分外還含有2種用來調(diào)節(jié)該藥生物效應的物質(zhì)吉美司特和氧嗪酸鉀，以1:0、4:1的摩爾比組成復方[4]。替吉奧具有廣譜抗癌作用，尤其對轉(zhuǎn)移性乳腺癌有較好的治療作用。臨床雖有將替吉奧用于治療晚期乳腺癌的報道，卻并無從胸苷激酶1(thymidine kinase-1，TK1)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)等角度進行分析研究的報道。因此，本研究通過觀察替吉奧對晚期乳腺癌患者血清TK1、VEGF、IGF-1腫瘤標志、雌激素水平及生存質(zhì)量評分的影響，來探究替吉奧治療晚期乳腺癌患者的療效機制，為晚期乳腺癌患者的治療提供新的思路和方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集貴州省貴陽醫(yī)學院附屬黔東南州人民醫(yī)院2014年1月～2015年5月已確診為Ⅲ期、Ⅳ期乳腺癌的患者69例，年齡25～75歲。采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為實驗組和對照組。實驗組35例，平均年齡(53.63±7.62)歲；對照組34例，平均年齡(54.51±7.23)歲。

納入標準：①診斷符合2013年首屆中國進展期乳腺癌共識指南(草案)關(guān)于晚期乳腺癌的診斷標準[5]：乳房內(nèi)腫塊，Ⅲ度硬度；腫塊活動性差、表面不光滑、界限不清楚；皮膚顯出凹陷；乳頭常有漿血性液體流出；經(jīng)病理檢驗確診為乳腺癌晚期；②年齡25～75歲；③自愿參與本實驗，并簽署知情同意書者；④影像、超聲檢查無其他臟器嚴重器質(zhì)性病變者。

排除標準：①不愿參與本研究或不符合診斷標準者；②伴有嚴重的肝功能、腎功能不全者；③患乙肝、艾滋病等嚴重傳染性疾病者；④入院前尚服用其他治療乳腺癌藥物者；⑤其他腫瘤轉(zhuǎn)移到乳腺者；⑥對替吉奧制劑過敏者；⑦患有精神類疾病不能配合者。

1.2 治療方法 嚴格按照2014年《中國乳腺癌臨床指南》[6]中關(guān)于晚期乳腺癌的治療標準予以治療：對照組給予NP方案化療，順鉑注射液(錦州九泰藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20033936)70 mg/m2，分3d使用；長春瑞濱注射液(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20031377)25 mg/(m2·d)，與第1、8天使用，以4周為1個周期進行治療，共化療2個周期。實驗組在與對照組相同的臨床常規(guī)對癥治療基礎上加用替吉奧膠囊(日本Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.，國藥準字H20100230)80 mg/(m2·d)，每天2次，飯后半小時口服，第1～14天連續(xù)服用。4周為1個周期，共治療2個周期。

2組患者在治療過程中，如并發(fā)其他臨床癥狀，均予相應的對癥處理。詳細記錄治療過程中2組患者的臨床癥狀及體征的緩解情況。2組患者均在治療前、治療結(jié)束后空腹采集5 mL肘靜脈血，將靜脈血裝入采血管中，3000 r/min離心10 min，待離心結(jié)束后將上層血清裝入離心管中，并在離心管上標明姓名、組別及日期等，放入-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?/p>

1.3 觀察指標及檢測方法

1.3.1 TK1、VEGF檢測方法：取血清2 mL，采用放射免疫法檢測血清TK1、VEGF濃度水平。

1.3.2 IGF-1檢測方法：取血清2 mL，采用ELISA法測定IGF-I濃度水平(試劑盒由廣東通蔚實業(yè)有限公司提供)。

1.3.3 腫瘤標志物檢測方法：采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測血清中癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原15-3(CA15-3)、糖類抗原125(CA125)腫瘤標志水平(所有試劑盒由鄭州安塞生物科技有限公司提供)。

1.3.4 雌激素檢測方法：采用全自動生化分析儀(OLYMPUSAU5400)檢測血清中雌二醇(E2)、雌酮(E1)、黃體生成素(LH)水平。

1.3.5 生活質(zhì)量評分：采用卡氏評分標準[7]評定患者用藥后的生活質(zhì)量。①體力正常，無癥狀和體征為100分；②能進行正常活動，有輕微癥狀和體征為90分；③勉強進行正?；顒樱幸恍┌Y狀或體征為80分；④生活能自理，但不能維持正常生活和工作為70分；⑤生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助60分；⑥常需要人照料為50分；⑦生活不能自理，需要特別照顧和幫助為40分；⑧生活嚴重不能自理為30分；⑨病重，需要住院和積極的支持治療為20分；病重，瀕臨死亡為10分；⑩死亡為0分。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組患者血清TK1、VEGF、IGF-1濃度水平比較 治療前2組患者血清TK1、VEGF及IGF-1含量比較差異無統(tǒng)計學意義。經(jīng)8周治療，與治療前比較，2組患者血清TK1、VEGF、IGF-1水平均降低(P<0.05)；與對照組比較，實驗組血清TK1、VEGF、IGF-1水平更低(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者血清TK1、VEGF、 IGF-1濃度水平比較Tab.1 Comparison of TK1，VEGF and IGF-1 between two ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 治療前后2組患者血清腫瘤標志物濃度水平比較 治療前，2組患者血清CA15-3、CA125、CEA水平比較差異無統(tǒng)計學意義。經(jīng)8周治療后，與治療前相比，2組患者血清CA15-3、CA125、CEA水平均降低(P<0.05)，與對照組比較，實驗組血清CA15-3、CA125、CEA水平更低(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血清CA15-3、CA125、CEA表達水平比較Tab.2 Comparison of CA15-3, CA125 and CEA levels between two ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 治療前后2組患者雌激素水平比較 治療前，2組患者血清LH、E2及E1的含量比較差異無統(tǒng)計學意義。經(jīng)8周治療后，2組患者血清LH、E2及E1水平均較治療前降低(P<0.05)，但實驗組水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血清LH、E2、E1水平比較Tab.3 Comparison of LH, E2 and E1 between two ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 治療前后2組患者生存質(zhì)量評分比較 治療前，2組患者生存質(zhì)量評分比較差異無統(tǒng)計學意義。經(jīng)8周治療后，2組患者生存質(zhì)量評分均較治療前升高(P<0.05)，但實驗組評分明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者生活質(zhì)量評分比較±s)Tab.4 Comparison of QOL between two ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

乳腺癌一直都是女性最常發(fā)的惡性腫瘤之一，且乳腺癌發(fā)病率在全球近3個世紀以來一直呈逐年上升趨勢。目前，我國乳腺癌的發(fā)病率雖然低于歐美國家，但在發(fā)達城市乳腺癌的發(fā)病率以每年3%的速度遞增，在北京、上海等大城市，乳腺癌成為婦女最常見的惡性腫瘤[8]，形勢已經(jīng)不容樂觀，且隨著當今社會工作壓力過大導致廣大女性精神過度緊張、情志不舒，從而引起內(nèi)分泌功能紊亂，導致乳腺癌發(fā)病率的升高。乳腺癌臨床癥狀可見乳房內(nèi)外上象限表面不光滑、界限不清楚、活動度差的乳房內(nèi)腫塊，晚期可由于淋巴回流障礙使患側(cè)乳房皮膚出現(xiàn)“酒窩征”橘皮樣改變，可伴有乳頭漿液性乳腺液體流出，并最終危及患者生命。替吉奧是近年來抗癌研究的一大熱點，由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀按1:0.4:1組成，第3代氟尿嘧啶類口服抗癌劑，與5-氟尿嘧啶相比具有提高抗癌活性、減少藥物毒性、給藥方便的特點。研究發(fā)現(xiàn)[9]，替吉奧對肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌均有一定的治療作用，其作用機制可能通過干擾、拮抗腫瘤細胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成而起到抗癌的目的。

本研究結(jié)果顯示，替吉奧能有效降低晚期乳腺癌環(huán)形血清TK1、VEGF以及IGF-1水平。隨著現(xiàn)代血清學腫瘤標志物相關(guān)研究的迅速發(fā)展，一種極具生命潛力的細胞增殖標記物——胸苷激酶1(TK1)在全身臟器腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及其預后中的作用也逐漸受到關(guān)注[10]。TK1是一種與細胞增殖有關(guān)并參與DNA 前體物質(zhì)合成的關(guān)鍵酶。TK1在細胞質(zhì)中表達，與細胞的生長、分裂關(guān)系較為密切，其血清濃度水平與細胞周期調(diào)控相關(guān)，因此TK1又被認為是腫瘤細胞增殖的標志物。而在本研究中，2組患者在治療前其血清TK1水平均較高，與上述觀點達到一致。而經(jīng)治療后實驗組患者血清TK1水平明顯低于對照組，其原因可能與實驗組患者應用替吉奧后，乳腺癌干細胞分化增殖受到抑制有關(guān)。而VEGF具有促進乳腺癌組織生長、浸潤以及轉(zhuǎn)移的作用，可促進乳腺癌血管生成，因此其水平高低直接描述患者病情。IGF-1能參與調(diào)控癌組織細胞分裂、增殖、分化及調(diào)亡，因此IGF-1調(diào)控紊亂是導致腫瘤疾病的獨立危險因素。劉鶯等[11]研究指出，血清IGF-1水平升高與多種惡性腫瘤發(fā)病率呈正相關(guān)。在本研究中，實驗組患者經(jīng)治療后，其血清TK-1、VEGF、IGF-1水平均明顯低于對照組(P<0.05)，其原因可能與實驗組替吉奧的抗腫瘤作用有關(guān)，但其具體抗腫瘤作用機制并不十分明確。

腫瘤標志物是水平是直接顯示病情輕重的指標之一。本研究中2組患者經(jīng)治療后其血清CA15-3、CA125、CEA表達水平均有所下降(P<0.05)，可見化療和實驗組藥物治療都能在一定程度上抑制腫瘤的發(fā)展，達到治療目的。但是實驗組患者指標水平明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，其原因可能與實驗組應用替吉奧具有明顯抗腫瘤作用有關(guān)。高水平的雌激素已被證實是乳腺癌高發(fā)的危險因素之一[12]，且2組患者治療前其雌激素指標均高于正常值，而實驗組患者經(jīng)治療后雌激素水平明顯降低(P<0.05)，說明替吉奧能降低乳腺癌的誘發(fā)因素，且表4中也反映出實驗組患者經(jīng)治療后其生存質(zhì)量明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，這一結(jié)果也證實了替吉奧具有較好的抗腫瘤作用。

本研究通過對晚期乳腺癌患者的TK1、VEGF、IGF-1、腫瘤標志物、雌激素以及生存質(zhì)量的變化，證實替吉奧對晚期乳腺癌患者的治療具有一定的意義。未來的研究，將對替吉奧治療晚期乳腺癌患者的藥理作用進行更深入的研究，為本實驗所得出的結(jié)果做出進一步的論證和分析。

[1] 崔玉鳳，聶芳，劉淑杰，等.乳腺癌患者血清CA-153、CEA檢測的臨床價值[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2013，7(21)：75-76.

[2] 李艷萍，呂大鵬.提高乳腺癌的手術(shù)技巧[J].國際外科學雜志，2007，34(1)：66-69.

[3] 李超，董飛，趙宏斌.乳腺癌改良根治術(shù)的探討[J].基層醫(yī)學論壇，2011，15(17)：576-577.

[4] 鄒卉瑜，陳笑艷，張逸凡，等.替吉奧膠囊(S-1)在中國癌癥患者體內(nèi)的藥代動力學和生物等效性[J].中國臨床藥理學雜志，2010，26(5)：349-354.

[5] 李惠平，Rugo HS，張瑾，等.首屆中國進展期乳腺癌共識指南(草案)[J].癌癥進展，2013，11(6)：500-505.

[6] 中國女醫(yī)師協(xié)會臨床腫瘤學專業(yè)委員會，中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國進展期乳腺癌共識指南(CABC 2015)[J].癌癥進展，2015，13(3)：223-245.

[7] Schag CC,Heinrich RL,Ganz PA.Karnofsky performance status revisited: reliability,validity,and guidelines[J].J Clin Oncol,1984,2(3):187-193.

[8] 彭衛(wèi)軍，顧雅佳.重視乳腺影像學檢查技術(shù)和診斷水平的普及與提高為降低我國乳腺癌發(fā)病率而努力[J].中華放射學雜志，2009，43(5)：453-454.

[9] 代醒，李向柯，吳海波，等.替吉奧單藥治療老年晚期乳腺癌的臨床療效與安全性[J].腫瘤防治研究，2013，40(5)：481-484.

[10] 鄧日輝，陳曲波.胸苷激酶1在腫瘤疾病中的應用研究[J].熱帶醫(yī)學雜志，2009，9(9)：1084-1087.

[11] 劉鶯，樊青霞，王留興，等.食管癌及胃癌患者化療前后血清IGF-1、IGF-2、IGFBP-3水平檢測[J].山東醫(yī)藥，2008，48(27)：65-66.

[12] 李玉梅.孕激素與乳腺癌危險性的關(guān)聯(lián)作用[J].國外醫(yī)學情報，2004，10(9)：10-12.

(編校：王儼儼)

Effect of S-1 on serum TK1, VEGF, IGF-1 and tumor biomarkers, estrgen levels in patients with advanced breast cancer

ZHOU Jian-lin, ZHANG Wu-fang, YANG Wu-sen, WANG Xing-wu, LI Fen

(Department of Thoracic Surgery, Qiandongnan Hospital Affiliated to Guiyang Medical University, Guiyang 556000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of S-1 on serum thymidine kinase-1(TK1), vascular endothelial growth factor (VEGF) and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and tumor biomarkers, estrgen levels and quality of life in patients with advanced breast cancer.Methods69 cases with advanced breast cancer from January 2014 to May 2015 in the hospital were selected and randomly divided into two groups.34 cases in control group were treated by conventional therapy, and 34 cases in experimental group were treated with S-1.Serum TK1, VEGF and IGF-1, tumor biomarkers, estrogen level and quality of life score were compared pre- and post-treatment.ResultsCompared with control group, the levels of VEGF, IGF-1 and TK1 were lower (P<0.05), serum CA125, CEA and CA15-3 concentrations were lower (P<0.05),the LH, E2 and E1 levels were lower (P<0.05) and the survival quality score was higher in experimental group(P<0.05).ConclusionS-1 has better clinical curative effect in treatment of patients with advanced breast cancer, and effectively reduce serum TK1, VEGF, IGF-1, tumor biomarker levels, improve the quality of survival, which has important significance.

S-1; advanced breast cancer; thymidine kinase-1; vascular endothelial growth factor; insulin-like growth factor-1;tumor biomarkers；estrgen

周建林，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：甲狀腺、乳腺、普胸外科，E-mail:cmazjl@163.com。

R737.9

A

1005-1678(2015)08-0069-03