腺苷蛋氨酸輔助治療對新生兒黃疸患兒血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、心肌酶譜及血清膽紅素的影響

田曉曦，張敏

(1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院 臨床藥學(xué)系，四川 成都 610041；2.成都市婦女兒童中心醫(yī)院 新生兒科，四川 成都 610091)

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腺苷蛋氨酸輔助治療對新生兒黃疸患兒血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、心肌酶譜及血清膽紅素的影響

田曉曦1,2，張敏2

(1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院 臨床藥學(xué)系，四川 成都 610041；2.成都市婦女兒童中心醫(yī)院 新生兒科，四川 成都 610091)

目的 探討腺苷蛋氨酸輔助治療對新生兒黃疸患兒血清轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin，TRF)、心肌酶譜及血清總膽紅素的影響。方法 選取成都市婦女兒童中心醫(yī)院已確診為新生兒黃疸的患兒86例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為2組：對照組43例，采用常規(guī)藍(lán)光治療；實(shí)驗(yàn)組43例，在對照組治療基礎(chǔ)上加用腺苷蛋氨酸，檢測并比較治療前后2組患兒血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、心肌酶譜、血清總膽紅素水平及臨床療效。結(jié)果 與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組的TRF水平較高(P<0.05)，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate transaminase，AST)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同功酶(CK-MB)水平較低(P<0.05)、總膽汁酸(total bile acid，TBA)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)和直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)水平較低(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組患兒總有效率明顯高于對照組(χ2=8.53，P<0.05)。結(jié)論 腺苷蛋氨酸對新生兒黃疸輔助治療具有較好的臨床療效，且能有效降低患兒血清TRF、DBIL和心肌酶譜各指標(biāo)水平，對臨床治療新生兒黃疸具有重要意義。

腺苷蛋氨酸；新生兒黃疸；轉(zhuǎn)鐵蛋白；心肌酶譜；血清膽紅素

新生兒黃疸(neonatal jaundice)是指出生28d內(nèi)新生兒的黃疸，其發(fā)病原因主要是由于新生兒體內(nèi)膽紅素代謝異常，導(dǎo)致血中膽紅素水平升高，進(jìn)而出現(xiàn)于皮膚、黏膜及鞏膜黃疸為特征的病癥[1]。新生兒黃疸是新生兒期較為常見的臨床疾病之一，文獻(xiàn)報道新生兒出生1周內(nèi)，黃疸發(fā)生率高達(dá)80.58%[2]。研究表明[3]，膽紅素具有一定毒性，機(jī)體長期處于高膽紅素狀態(tài)或?qū)е逻^多膽紅素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)而干擾細(xì)胞正常代謝；膽紅素腦病是高膽紅素血癥的主要并發(fā)癥，它反映了膽紅素對神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用，這種毒性作用主要累及部位包括基底神經(jīng)節(jié)、耳蝸核及動眼神經(jīng)核團(tuán)。因此，避免膽紅素腦病發(fā)生，保證新生兒的身體健康，降低新生兒黃疸發(fā)病率，是國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界多年來努力的方向。目前臨床治療新生兒黃疸的方法以藍(lán)光照射、肝酶誘導(dǎo)劑以及靜脈注射白蛋白等為主[4]，但其療效并未十分顯著，且母嬰分離時間較長。腺苷蛋氨酸(ademetionine)是近年來新研制的一種藥物，它的活性成分為S-腺苷-L-蛋氨酸，在人體內(nèi)腺苷蛋氨酸由蛋氨酸和腺苷合成。藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腺苷蛋氨酸在酶的轉(zhuǎn)甲基化等一系列生化反應(yīng)中具有重要作用，是治療肝內(nèi)膽汁郁積、保護(hù)肝臟并能有效促進(jìn)黃疸消退的藥物[5]。本研究通過觀察腺苷蛋氨酸對新生兒黃疸患兒血清轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin，TRF)、心肌酶譜及血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)的影響，探究腺苷蛋氨酸輔助治療新生兒黃疸的療效機(jī)制，為新生兒黃疸的治療提供新的思路和方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集成都市婦女兒童中心醫(yī)院新生兒科2014年1月～2015年5月兒科收治的新生兒黃疸患兒86例，所有患兒均符合新生兒黃疸的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中男性43例，女性43例，足月兒72例，早產(chǎn)兒14例。采用隨機(jī)數(shù)字表將患兒隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組。實(shí)驗(yàn)組43例，其中男性22例，女性21例；足月兒35例，早產(chǎn)兒8例；對照組43例，其中男性21例，女性22例；足月兒37例，早產(chǎn)兒6例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究得到本院倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：參照2006年美國兒科學(xué)會最新新生兒黃疸診療指南[6]中關(guān)于新生兒黃疸的診斷標(biāo)準(zhǔn)而擬定納入標(biāo)準(zhǔn)：①患兒出生后24 h內(nèi)出現(xiàn)黃疸；血清膽紅素足月兒>221 μmol/L，早產(chǎn)兒>257 μmol/L，或每日上升速度>85 μmol/L；黃疸持續(xù)時間足月兒>2周，早產(chǎn)兒>4周，或黃疸呈進(jìn)行性加重；血清結(jié)合膽紅素>34 μmol/L；以上4項(xiàng)中患兒具備其中1項(xiàng)即可診斷為新生兒黃疸；②患兒家屬自愿參與本實(shí)驗(yàn)，并簽署知情同意書；③影像、超聲檢查無心、肝、腎等臟器嚴(yán)重器質(zhì)性病變者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①新生兒伴有嚴(yán)重的肝功能、腎功能不全或先天性心臟?。虎诨家腋?、艾滋病等嚴(yán)重傳染性疾病者；③對本藥組成過敏者；④不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。

1.2 治療方法 對照組：嚴(yán)格按照2006年美國兒科學(xué)會最新新生兒黃疸診療指南中關(guān)于新生兒黃疸的治療標(biāo)準(zhǔn)予以治療：采用藍(lán)光照射治療，將患兒置于藍(lán)光治療箱內(nèi)，患兒除雙眼、會陰、肛門等部位用黑布遮蓋外，其他部位均裸露照射，每次持續(xù)照射12 h，每天1次，以持續(xù)治療7 d為1個療程。實(shí)驗(yàn)組：與對照組相同治療基礎(chǔ)上加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶80 mg/(kg·d)(Abbott S.r.l，國藥準(zhǔn)字H20110459，持續(xù)治療7 d為1個療程。2組患兒若血清游離膽紅素濃度>320 μmol/L，則臨床靜脈滴注清蛋白或血漿以支持治療；若發(fā)生溶血則予以部分換血，治療過程中防止患兒發(fā)生窒息、缺氧。

詳細(xì)記錄治療過程中2組患兒的生化指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。2組患兒均在治療前、治療結(jié)束后空腹采集5 mL肘靜脈血，將靜脈血裝入采血管中，按3000 r/min離心10 min，待離心結(jié)束后將上層血清裝入離心管中，在離心管上標(biāo)明姓名、組別及日期等，放入-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?/p>

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法

1.3.1 TRF檢測方法：采用ELISA法檢測，試劑盒由北京普贊生物技術(shù)有限公司提供。

1.3.2 心肌酶譜各指標(biāo)檢測方法：采集的外周靜脈血1.5 mL注入含肝素鈉的抗凝管中，采用全自動生化分析儀(OLYMPUSAU5400，日本奧林巴斯)檢測其心肌酶譜，包括門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移(Aspartate transaminase，AST)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同功酶(CK-MB)。

1.3.3 TBA、TBIL、DBIL檢測方法：總膽汁酸(total bile acid，TBA)濃度水平采用循環(huán)酶速率法檢測，總膽紅素(total bilirubin，TBIL)和直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)濃度水平均采用釩酸鹽氧化法檢測。以上均由全自動生化分析儀檢測。

1.3.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：患兒皮膚及鞏膜黃染消失，血清膽紅素水平恢復(fù)正常；顯效：患兒皮膚及鞏膜黃染明顯好轉(zhuǎn)，血清膽紅素水平下降率>50%；有效：患兒皮膚及鞏膜黃染略有好轉(zhuǎn)，血清膽紅素水平下降率<50%；無效：患兒皮膚及鞏膜黃染無改善，血清膽紅素水平無明顯變化?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組患兒血清TRF水平比較 經(jīng)1周治療后，2組患兒TRF均較治療前升高(P<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組TRF水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患兒生活血清TRF水平比較±s)Tab.1 Comparison of serum TRF level between two ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 治療前后2組患兒心肌酶譜各指標(biāo)水平比較 經(jīng)治療后，2組患兒AST、LDH、CK、CK-MB水平均較治療前下降(P<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

組別 例數(shù)時間ASTLDHCKCK-MB對照組43治療前21.2±3.1262.3±37.1383.5±54.650.1±7.2治療后17.6±2.8*189.1±27.5*286.3±40.9*42.0±6.1*實(shí)驗(yàn)組43治療前21.4±3.2265.1±38.3381.7±54.349.8±7.1治療后14.2±2.0*#161.5±23.1*#220.7±33.1*#30.7±4.4*#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 治療前后2組患兒TBA、TBIL、DBIL水平比較 經(jīng)治療后，2組患兒TBA、TBIL、DBIL水平均較治療前下降(P<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患兒TBA、TBIL及DBIL水平比較Tab.3 Comparison of TBA，TBIL and DBIL between two ±s，μmol/L)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 2組患兒臨床療效比較 經(jīng)2周治療后，實(shí)驗(yàn)組總有效率為95.35%，明顯高于對照組的72.09%(χ2=8.53，P<0.05)。見表4。

表4 2組患兒臨床療效的比較[n(%)]Tab.4 Comparison of the clinical efficacy between two groups[n(%)]

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

3 討論

黃疸是臨床上較為常見的新生兒疾病之一，多數(shù)發(fā)生在分娩后1周，根據(jù)病情輕重，臨床表現(xiàn)各異，部分可自行消退，也有部分患兒隨著膽紅素血癥的加重進(jìn)展為膽紅素腦病，嚴(yán)重威脅生命和新生兒身體發(fā)育[7]。研究發(fā)現(xiàn)[8]，分娩過程中的窒息、缺氧等誘因都可以導(dǎo)致新生兒膽紅素水平的升高，升高的膽紅素可以起到抗氧化作用，防御新生兒受到各種氧化物的損傷，但其過度升高就會導(dǎo)致新生兒組織器官的損傷，臨床癥狀主要表現(xiàn)為患兒皮膚、鞏膜及黏膜黃染。新生兒黃疸約5%～10%是需干預(yù)治療的病理性黃疸[9]，其他多為生理性黃疸，可不予治療自行消退。嚴(yán)重的病理性新生兒黃疸極易導(dǎo)致膽紅素腦病，臨床出現(xiàn)急性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，嚴(yán)重時會導(dǎo)致患兒死亡，因此新生兒黃疸的治療尤其重要。腺苷蛋氨酸是近年來新興的用于輔助治療新生兒黃疸的藥物，具有緩解肝內(nèi)膽汁郁積、保護(hù)肝臟、促進(jìn)黃疸消退的藥理作用[10]。

本研究結(jié)果顯示，腺苷蛋氨酸能有效升高患兒血清轉(zhuǎn)鐵蛋白。TRF是一種由肝細(xì)胞合成在血清中結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)鐵的β球蛋白，主要功能為轉(zhuǎn)運(yùn)鐵，是反映鐵代謝的指標(biāo)，具有運(yùn)載消化道吸收的鐵和由紅細(xì)胞降解釋放的鐵的功能[11]。有研究指出[12]，新生兒體內(nèi)TRF儲量較少，黃疸患兒血清TRF水平不同程度地低于健康對照組。隨著黃疸病情的加重，其水平進(jìn)一步下降。因此，在新生兒黃疸中TRF的水平檢測對于是否由細(xì)菌感染引起有一定診斷意義，而且其濃度水平高低能有效反映新生兒黃疸病情的嚴(yán)重程度。研究顯示[13]，S-腺苷蛋氨酸是蛋氨酸和三磷酸腺苷(ATP)在腺苷蛋氨酸酶作用下產(chǎn)生的化合物，是存在于人體所有組織和體液中的一種生理活性物質(zhì)；其作為甲基供體(轉(zhuǎn)甲基作用)和生理性巰基化合物(如半胱氨酸、?；撬?、谷胱甘肽和輔酶A等)的前體(轉(zhuǎn)巰基作用)，參與體內(nèi)重要的生化反應(yīng)。腺苷蛋氨酸主要參與體內(nèi)生物化學(xué)反應(yīng)，尤其是肝臟內(nèi)能源轉(zhuǎn)化。因此，實(shí)驗(yàn)組患兒TRF高于對照組可能與腺苷蛋氨酸的藥理作用有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患兒用藥腺苷蛋氨酸輔助治療后，其心肌酶譜各指標(biāo)水平均明顯降低，且低于對照組(P<0.05)。新生兒黃疸患兒心肌酶譜異常的主要原因可能與患兒體內(nèi)過多的膽紅素沉積于心肌，導(dǎo)致高水平的膽紅素將通過損傷線粒體及細(xì)胞膜產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化作用，進(jìn)而導(dǎo)致心肌受到損害。CK主要存在于骨骼肌、心肌以及平滑肌等細(xì)胞的胞質(zhì)和線粒體中；LDH主要由心、肝、腦等器官產(chǎn)生；AST則主要由心、肝、腎和骨骼肌產(chǎn)生。CK-MB是具有心肌特異性的酶，其水平的升高提示心肌細(xì)胞受損。而本研究中，實(shí)驗(yàn)組各指標(biāo)明顯降低，尤其CK-MB降低幅度大，提示實(shí)驗(yàn)中患兒心肌細(xì)胞受損程度低于對照組，病情好轉(zhuǎn)。

本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患兒經(jīng)腺苷蛋氨酸輔助治療后，其血清TBA、TBIL、DBIL水平明顯降低，且低于對照組(P<0.05)。新生兒高膽紅素血癥比例高，高水平的膽紅素因其毒性不僅能導(dǎo)致患兒患有高膽紅素血癥性腦病，從而危及患兒生命，即使存活也可因中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害而致殘[14]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果中，實(shí)驗(yàn)組患兒血清TBA、TBIL、DBIL水平明顯降低，其原因可能與腺苷蛋氨酸藥理作用有關(guān)。若新生兒黃疸患兒肝內(nèi)腺苷蛋氨酸的生物利用度可恢復(fù)至正常范圍，則腺苷蛋氨酸即可發(fā)揮其退黃降酶、促進(jìn)肝細(xì)胞再生防止膽汁淤積并達(dá)到降低膽紅素濃度的作用。因此，新生兒黃疸患兒補(bǔ)充外源性腺苷蛋即可改善患兒腺苷蛋氨酸合成不足的現(xiàn)狀，并能有效降低患兒膽紅素濃度及改善肝功能。實(shí)驗(yàn)組患兒治療后的總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，可見腺苷蛋氨酸對新生兒黃疸患兒的治療具有積極作用。

本研究通過對86例新生兒黃疸患兒血清膽紅素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、心肌酶譜和有效率的變化，證實(shí)腺苷蛋氨酸對新生兒黃疸的輔助治療具有一定的意義。在未來的研究中將對腺苷蛋氨酸輔助治療新生兒黃疸的具體藥理作用進(jìn)行深入的研究，為本實(shí)驗(yàn)所得出的結(jié)果做出進(jìn)一步的論證和分析。

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(編校：王儼儼)

Effect of ademetionine assisted therapy on serum transferrin, myocardial enzyme spectrum and bilirubin in icterus neonatorum

TIAN Xiao-xi1,2, ZHANG Min2

(1.Department of Clinical Pharmacy, West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041, China; 2.Department of Neonatology,Women and Children Center Hospital of Chengdu, Chengdu 610091, China)

ObjectiveTo investigate the effect of ademetionine assisted therapy on transferrin (TRF), myocardial enzyme spectrum and bilirubin in serum of patients with icterus neonatorum.Methods86 cases of neonatal jaundice in the hospital were randomly divided into two groups.43 cases in control group were treated with conventional therapy, 43 cases in experimental group were treated by ademetionine.Serum transferrin, myocardial enzymes, serum total bilirubin levels and clinical effects were compared pre-treatment and post-weat ment.ResultsCompared with control group, the TRF level of experimental group was higher (P<0.05), the level of Aspartate transaminase (AST), lactate dehydrogenase (LDH), creatine kinase (CK), and CK-MB in experimental group were lower (P<0.05), the total bile acid (TBA), total bilirubin (TBIL) and direct bilirubin (DBIL) in experimental group were lower (P<0.05).The total effective rate in experimental group was significantly higher than that in control group (χ2=8.53，P<0.05).ConclusionAdemetionine assisted therapy has a good clinical curative effect and could effectively reduce serum TRF, DBIL and myocardial enzyme spectrum level, which has important significance in the treatment of neonatal jaundice.

ademetionine; neonatal jaundice; transferrin; myocardial enzyme spectrum; serum bilirubin

田曉曦，女，本科，藥師，研究方向：臨床藥學(xué)，E-mail：fsdfsfs5654@sohu.com。

R722.17

A

1005-1678(2015)08-0066-03