增加鹽酸帕洛諾司瓊給藥次數(shù)預(yù)防順鉑化療致吐的療效分析

王小勇，　陳誠，　許紅霞，　楊杰，　李俊，　胡演坤，　葉雨培，　王曉華

化療所致重度惡心嘔吐會增加患者痛苦，影響依從性。有效控制惡心嘔吐有助于順利完成治療，并提高患者生活質(zhì)量，因此應(yīng)用化療止吐藥物已成為抗腫瘤輔助支持療法的重要組成部分。鹽酸帕洛諾司瓊屬于第2代5-羥色胺3(5-hydroxy-tryptamine 3，5-HT3)受體拮抗劑，對5-HT3受體親和力較高。有文獻(xiàn)報道，鹽酸帕洛諾司瓊對于化療導(dǎo)致的急性嘔吐及延遲性惡心等預(yù)防效果顯著優(yōu)于第一代5-HT3受體拮抗劑[1]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Net-work，NCCN)在2005年將鹽酸帕洛諾司瓊注射液推薦為預(yù)防中、高度致吐性化療引起惡心、嘔吐不良反應(yīng)的首選藥物，同時也是唯一用于化療引發(fā)的遲發(fā)性惡心、嘔吐的5-HT3受體拮抗劑[2-3]。指南提出對中高度致吐風(fēng)險的靜脈化療第1天推薦NK-1受體拮抗劑、地塞米松、5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合止吐，但在國內(nèi)，NK-1受體拮抗劑尚未納入醫(yī)保，基層醫(yī)院難以實施。同時控制含順鉑類中高度致吐性化療方案導(dǎo)致的急性嘔吐和延遲性嘔吐是臨床工作的難點。指南建議止吐方案療效不佳時調(diào)整5-HT3受體拮抗劑使用的強度或頻率。有研究認(rèn)為，帕洛諾司瓊與昂丹司瓊相比對延遲性嘔吐有一定療效，可顯著增加基層醫(yī)院經(jīng)濟(jì)困難腫瘤患者對中高度致吐性化療方案的依從性[4-6]。我們觀察增加帕諾洛司瓊給藥次數(shù)在含順鉑化療患者中預(yù)防惡心嘔吐的有效性及不良反應(yīng)。

1　資料與方法

1.1一般資料選取如皋市人民醫(yī)院2015年1月至2017年1月收治的100例接受含順鉑高度致吐性化療方案多日化療惡性腫瘤患者的臨床資料進(jìn)行分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為惡性腫瘤，接受多日含順鉑高度致吐性化療方案，既往無化療史；②預(yù)計生存時間>12周；③化療方案中含有≥75 mg/m2順鉑分3 d使用，聯(lián)合化療藥物按NCCN止吐臨床實踐指南評估抗腫瘤藥物(靜脈)致吐風(fēng)險分級為低度(包括培美曲塞二鈉500 mg/m2，紫杉醇135 mg/m2，多西紫杉醇75 mg/m2)；④在化療之前24 h內(nèi)無嘔吐現(xiàn)象；⑤無使用止吐藥物史；⑥患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重心肝腎功能障礙；②有上消化道梗阻；③妊娠期和哺乳期；④已發(fā)生腫瘤腦轉(zhuǎn)移；⑤化療禁忌證；⑥存在癲癇及精神障礙；⑦化療前3天接受了止吐藥物治療。100例患者按鹽酸帕洛諾司瓊使用情況分為兩組，研究組中男32例，女18例，年齡57～70(66.3±5.0)歲，其中肺癌27例，胃癌15例，乳腺癌8例；對照組男30例，女20例，年齡59～70(63.1±5.6)歲，其中肺癌25例，胃癌15例，乳腺癌10例；研究組和對照組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法研究組在化療第1～3天治療前30 min靜脈推注鹽酸帕洛諾司瓊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080716)，每次0.25 mg；對照組在接受化療第1天和第3天治療前30 min靜脈推注鹽酸帕洛諾司瓊，每次0.25 mg。對每例患者觀察1個化療周期，共21 d。

1.3療效判定醫(yī)生每天記錄住院患者惡心和嘔吐情況。出院患者需記錄出院后的嘔吐事件及所使用的止吐藥物。要求患者報告在完成化療后5 d內(nèi)(0～120 h)及所有規(guī)定化療周期內(nèi)出現(xiàn)的不良事件。

本研究同時評估了研究期間使用三聯(lián)方案的安全性。記錄所有的不良事件。并根據(jù)國家癌癥研究所副反應(yīng)常見分類標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 4.0)將其分級。止吐評價標(biāo)準(zhǔn)：24 h嘔吐次數(shù)<1次，完全緩解；24 h嘔吐次數(shù)1～2次，部分緩解；24 h嘔吐次數(shù)3～5次，輕度緩解；24 h嘔吐次數(shù)≥6次，無效[2]。惡心評價標(biāo)準(zhǔn)：無惡心，0級；發(fā)生惡心但對進(jìn)食和生活不造成影響，1級；惡心感明顯，對進(jìn)食和生活產(chǎn)生影響，2級；存在嚴(yán)重惡心，無法進(jìn)食，需要采取臥床休息，3級[3]。食欲減退評價標(biāo)準(zhǔn)：正常進(jìn)食，0級；食量下降但是處于正常水平1/2以上，1級；食量下降不足正常人群1/2，2級；無法進(jìn)食，3級[4]。有效控制率=[完全緩解(或0級)+部分緩解(1級)]/總例數(shù)×100%。

2　結(jié)果

對比研究組和對照組，急性期嘔吐有效控制率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；延遲期嘔吐有效控制率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。兩組患者延遲期食欲減退有效控制率對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。兩組患者延遲期惡心有效控制率對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

表1　研究組和對照組嘔吐控制情況對比(例)

表2　研究組和對照組患者食欲減退控制情況對比(例)

表3　研究組和對照組患者惡心控制情況對比(例)

對照組治療期間共15例次出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中5例便秘，3例頭痛，2例腹瀉，2例乏力，3例頭暈；研究組治療期間共14例次出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中5例便秘，4例頭暈，2例乏力，2例頭痛，1例腹瀉。兩組患者不良反應(yīng)情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3　討論

研究認(rèn)為，化療期間發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)和多巴胺及5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)激活嘔吐中心相關(guān)，鹽酸帕洛諾司瓊可在患者體內(nèi)緩慢釋放，將5-HT3和受體結(jié)合加以阻斷，起到止吐作用[7-9]。有文獻(xiàn)報道，鹽酸帕洛諾司瓊在體內(nèi)半衰期為40 h，對5-HT3受體細(xì)胞親和力是鹽酸格拉司瓊的25倍，對比鹽酸帕洛諾司瓊和鹽酸昂丹司瓊等止吐效果，前者對于延遲性嘔吐和惡心療效顯著[10-12]。鹽酸格拉司瓊、鹽酸昂丹司瓊、鹽酸托烷司瓊對延遲性嘔吐的緩解率分別為55.5%、48.5%、48.5%[13]；國外Ⅲ期臨床研究顯示，鹽酸帕洛諾司瓊對延遲性嘔吐的緩解率為74.1%、鹽酸昂丹司瓊對延遲性嘔吐的緩解率為55.1%，鹽酸帕洛諾司瓊對延遲性嘔吐的緩解率高于鹽酸昂丹司瓊[14]。

目前，臨床上鹽酸帕諾洛司瓊推薦劑量為化療第1天靜脈推注，但是有學(xué)者認(rèn)為針對中度及高度致吐性化療患者需提高劑量[6，15]。有文獻(xiàn)報道，11例癌癥患者靜脈給予鹽酸帕洛諾司瓊0.25 mg，隔天1次，連續(xù)3次，1～5 d平均血藥濃度升高了42%±34%。12例健康志愿者，靜脈給予鹽酸帕洛諾司瓊0.25 mg，每天1次，連續(xù)3 d，第1～3天平均血藥濃度升高了110%±45%[16]。NCCN止吐指南認(rèn)為，對于接受持續(xù)多日方案化療的患者，如果止吐方案中不含有NK-1受體拮抗劑，則鹽酸帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松是優(yōu)選方案，并認(rèn)為重復(fù)使用鹽酸帕洛諾司瓊可能是有效和安全的。在中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會擬定的2014版腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南中明確指出，5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松是預(yù)防多日化療所致惡心嘔吐的標(biāo)準(zhǔn)治療，并主張在化療期間每日使用第一代5-HT3受體拮抗劑，地塞米松持續(xù)使用至化療結(jié)束后2～3 d(2A類推薦)。指南還指出若化療方案已包含糖皮質(zhì)激素類藥物，不推薦加入地塞米松。因本研究選取的化療方案均需地塞米松預(yù)處理，故未特意提及地塞米松與鹽酸帕諾洛司瓊同時使用；指南同時建議可考慮使用鹽酸帕洛諾司瓊(隔天重復(fù)使用)和阿瑞匹坦。

本研究顯示，研究組患者延遲期嘔吐、食欲減退及惡心的有效控制率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；同時，兩組患者的藥物不良反應(yīng)情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。由此可見，增加鹽酸帕洛諾司瓊給藥次數(shù)可有效控制化療延遲期嘔吐、惡心及食欲減退現(xiàn)象，患者接受重復(fù)給藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況并沒有加重，但今后仍需警惕不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。在持續(xù)多日化療所致惡心嘔吐的預(yù)防方面，亟待探討止吐藥物的最佳使用方案，安全性尤為重要，5-HT3受體拮抗劑重復(fù)使用的療效和安全性仍需進(jìn)一步研究。