加速康復(fù)外科理念下結(jié)直腸癌患者術(shù)后早期行XELOX方案輔助化療的安全性評(píng)價(jià)

茅曄，　莫曉東，　徐健，　姚豪杰，　董旭，　賀祥昆，　吳國忠

近年來我國結(jié)直腸癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。目前，手術(shù)聯(lián)合輔助化療是治療結(jié)直腸癌最有效的手段。有研究表明，延遲術(shù)后輔助化療會(huì)導(dǎo)致患者生存期縮短[2]。理論上術(shù)后化療應(yīng)盡早開始[3]，根據(jù)gompertzian模型曲線[4]，腫瘤切除術(shù)后，殘留腫瘤細(xì)胞進(jìn)入快速增殖期，在2周內(nèi)增殖速度呈指數(shù)型，此時(shí)對(duì)化療最為敏感。而2周后部分細(xì)胞再次進(jìn)入G0期，對(duì)化療敏感性明顯降低。但因?yàn)榛颊咝g(shù)后早期體力狀況、飲食等尚未完全恢復(fù)，對(duì)早期施行化療顧慮較多，通常做法是術(shù)后3～4周開始輔助化療。目前研究證明，加速康復(fù)外科能夠加快術(shù)后康復(fù)、縮短術(shù)后住院時(shí)間[5-6]，為結(jié)直腸癌患者術(shù)后2周內(nèi)開展早期輔助化療提供可能。本研究是在加速康復(fù)外科理念下實(shí)施早期術(shù)后輔助化療，并對(duì)其安全性和可行性進(jìn)行探討與分析。

表1　實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者基線指標(biāo)比較

1　資料與方法

1.1臨床資料

選取2016年1月至2017年12月解放軍第一〇一醫(yī)院胃腸外科高危(分化差、脈管浸潤、神經(jīng)周圍浸潤、T4、梗阻、穿孔、切緣陽性或不確定以及送檢淋巴結(jié)<12個(gè))Ⅱ期及Ⅲ期結(jié)直腸癌手術(shù)患者60例為研究對(duì)象，分成兩組，其中25例為實(shí)驗(yàn)組，其余35例作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡30～75歲。②術(shù)后病理診斷為高危Ⅱ期及Ⅲ期。③行腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前并發(fā)嚴(yán)重心功能不全、肺部疾病。②超過標(biāo)準(zhǔn)值2倍的嚴(yán)重肝腎功能不全者(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶>100 μmol/L；血肌酐(Taffe法)：男>230 μmol/L、女>194 μmol/L；血清尿素>14.2 μmol/L。符合1項(xiàng)予以剔除。③空腹血糖高于標(biāo)準(zhǔn)值2倍糖尿病者。④既往惡性腫瘤病史。本研究方案通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

兩組患者在圍手術(shù)期均按結(jié)直腸手術(shù)應(yīng)用加速康復(fù)外科中國專家共識(shí)(2015版)要求處理。試驗(yàn)組于術(shù)后2周內(nèi)開始早期輔助化療；對(duì)照組于術(shù)后4周開始輔助化療。兩組患者基本情況如年齡、性別及體質(zhì)指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，詳見表1。同時(shí)采用Fisher精確概率法對(duì)病理分期進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)P≈1，不能認(rèn)為試驗(yàn)組與對(duì)照組病理分期不同。

1.2研究方案

完善術(shù)前相關(guān)檢查，排除手術(shù)禁忌證后完成腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治手術(shù)，兩組患者手術(shù)由同一組醫(yī)務(wù)人員完成。

1.2.1圍手術(shù)期處理措施實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組均按照結(jié)直腸手術(shù)應(yīng)用加速康復(fù)外科中國專家共識(shí)(2015版)行相關(guān)處理，具體包括：術(shù)前不做常規(guī)腸道準(zhǔn)備；術(shù)前10 h飲800 ml、術(shù)前2 h飲400 ml清亮碳水化合物飲品；不常規(guī)放置鼻胃管；術(shù)中予保溫毯保暖，使用溫水沖洗腹腔；術(shù)中控制輸液量；術(shù)中可不放置腹腔引流管，如放置引流管需于術(shù)后48～72 h內(nèi)拔除；術(shù)后給予以非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥為主的多模式鎮(zhèn)痛治療；術(shù)后4 h飲水、12 h進(jìn)食流質(zhì)；早期下床活動(dòng)；爭取術(shù)后4～7 d出院等。

1.2.2術(shù)后輔助化療措施① 實(shí)驗(yàn)組：首次輔助化療不超過術(shù)后2周，方案為XELOX 3周化療方案，第1天靜脈滴注奧沙利鉑130 mg/m2，第1～14天口服卡培他濱(商品名希羅達(dá))1 000 mg/m2，每天2次。并常規(guī)輔以止吐、抑酸、保肝、升白細(xì)胞等治療。② 對(duì)照組：術(shù)后4周開始首次輔助化療，化療方案及輔助治療措施與實(shí)驗(yàn)組相同。

1.2.3安全保障措施① 惡心嘔吐：采用5-羥色胺3型(5-HT3)受體拮抗劑、甲氧氯普胺及地塞米松等藥處理。② 白細(xì)胞減少：選用生血寧(武漢聯(lián)合藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字 220030088，規(guī)格0.25 g)、地榆升白片(成都地奧集團(tuán)天府藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 Z20026497，規(guī)格0.1 g)及粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)支持，白細(xì)胞嚴(yán)重降低患者實(shí)行隔離。如體溫持續(xù)超過38 ℃，外周血中性粒細(xì)胞<1.0×109/L，聯(lián)合應(yīng)用廣譜抗生素。③ 周圍神經(jīng)毒性：避免進(jìn)冷食、冷飲及勿接觸冷水等，同時(shí)應(yīng)用復(fù)合維生素B片。中醫(yī)藥(如參麥注射液)等處理。④ 腹瀉：進(jìn)低纖維素、高蛋白食物，補(bǔ)液及調(diào)整電解質(zhì)水平，口服蒙脫石散等止瀉藥，腹瀉1天超過5次或有血性腹瀉者停用有關(guān)化療藥物。⑤ 血小板減少：皮下注射重組人白細(xì)胞介素-11(IL-11)，必要時(shí)輸注血小板。

表2　術(shù)后康復(fù)效果比較

表3　術(shù)后輔助化療不良反應(yīng)對(duì)照情況[例(%)]

1.3觀察指標(biāo)

記錄并比較兩組患者手術(shù)后情況及首次化療后不良反應(yīng)。其中，實(shí)驗(yàn)組2例于術(shù)后出院前即開始首次輔助化療，故將實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組的術(shù)后情況加以對(duì)比。術(shù)后情況包括：切口感染率、術(shù)后住院天數(shù)、術(shù)后恢復(fù)排氣及排便時(shí)間等。首次化療后不良反應(yīng)包括：周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐、腹瀉及骨髓抑制等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1術(shù)后康復(fù)效果情況比較

兩組患者均未出現(xiàn)吻合口瘺、腹腔感染；術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)排氣排便時(shí)間、術(shù)后恢復(fù)半流質(zhì)時(shí)間、停止補(bǔ)液時(shí)間及術(shù)后住院時(shí)間，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。試驗(yàn)組出現(xiàn)切口感染1例，對(duì)照組切口感染2例。

2.2術(shù)后化療不良反應(yīng)情況比較

兩組患者全部完成輔助化療，均未出現(xiàn)化療藥物過敏反應(yīng)，不良反應(yīng)主要有惡心嘔吐、周圍神經(jīng)毒性癥狀、腹瀉及骨髓抑制等。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后第1個(gè)周期惡心嘔吐(均為Ⅰ度)、白細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)毒性癥狀、腹瀉及血小板減少等情況詳見表3。兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中，因腹瀉和血小板減少樣本量少，故采用Fisher精確概率法，差異同樣無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3　討論

近年來，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年上升，2012年約有33.1萬新發(fā)病例，占惡性腫瘤發(fā)病率的第4位，同年全世界約有136萬新發(fā)病例，居世界惡性腫瘤發(fā)病率的第3位[1]。國外研究顯示，手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后化療等輔助治療，能顯著降低結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長生存時(shí)間[7]。

在結(jié)直腸癌治療中，加速康復(fù)外科得到越來越多醫(yī)務(wù)工作者及患者的認(rèn)同。其基本理念是減少手術(shù)對(duì)機(jī)體的應(yīng)激，盡可能使機(jī)體生理功能保持穩(wěn)定，迅速從被手術(shù)擾亂的不平衡中恢復(fù)，減少并發(fā)癥，縮短術(shù)后康復(fù)時(shí)間[8]。研究顯示，應(yīng)用加速康復(fù)外科有減少患者創(chuàng)傷應(yīng)激、促進(jìn)快速康復(fù)、縮短住院時(shí)間、減少治療費(fèi)用等優(yōu)點(diǎn)，在結(jié)直腸癌患者術(shù)后康復(fù)中發(fā)揮重要作用[9]。應(yīng)用加速康復(fù)外科可縮短術(shù)后住院時(shí)間、更快恢復(fù)腸道功能，實(shí)現(xiàn)術(shù)后2周內(nèi)開始早期輔助化療。

結(jié)直腸癌手術(shù)并不能完全清除體內(nèi)癌細(xì)胞，癌細(xì)胞會(huì)通過微轉(zhuǎn)移、術(shù)中脫落或游離等進(jìn)入血循環(huán)造成殘留，術(shù)后輔助化療可有效殺滅微轉(zhuǎn)移灶，降低復(fù)發(fā)率[10]。目前主張對(duì)有高危因素的Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療。但術(shù)后開始輔助化療的最佳時(shí)間仍未確定。2015版中國結(jié)直腸癌治療指南建議，對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后應(yīng)8周內(nèi)進(jìn)行化療等輔助治療[11]。也有研究證實(shí)，原發(fā)灶切除后7 d內(nèi)，殘留癌細(xì)胞對(duì)化療最敏感，是進(jìn)行化療的理想時(shí)間，化療越早對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)影響越大[12]。Biagi等[13]對(duì)10項(xiàng)共納入15 410例患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌術(shù)后延遲輔助化療的起始時(shí)間與患者預(yù)后不良有明顯相關(guān)性。理論上結(jié)直腸癌輔助化療應(yīng)于術(shù)后盡早進(jìn)行。應(yīng)用加速康復(fù)外科理念，在縮短腸道功能恢復(fù)時(shí)間、減少術(shù)后住院天數(shù)的基礎(chǔ)上，能夠盡早開始術(shù)后輔助化療對(duì)高危Ⅱ期及Ⅲ期的結(jié)直腸癌患者意義重大。

目前臨床治療結(jié)直腸癌的化療方案較多且各有特點(diǎn)。其中，奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶(5-FU)類是目前結(jié)直腸癌一線化療方案之一。卡培他濱為腫瘤內(nèi)激活的5-FU前體藥物，其特點(diǎn)為選擇特異性靶向化療，它不僅提高了腫瘤內(nèi)藥物濃度，發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，還明顯降低了正常組織的藥物濃度，減少了不良反應(yīng)[14]。已有Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，卡培他濱用于治療結(jié)直腸癌的療效不低于5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣(5-FU/LV)，耐受性優(yōu)于5-FU/LV方案[15]。奧沙利鉑屬于第3代鉑類抗腫瘤藥物，當(dāng)奧沙利鉑進(jìn)入體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生烷化結(jié)合物，具有抑制腫瘤DNA復(fù)制、合成的功效。許倫等[16]報(bào)道，XELOX方案、奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案均可有效治療晚期結(jié)直腸癌，但XELOX方案不良反應(yīng)更輕、安全性更高，故本試驗(yàn)采用XELOX輔助化療方案。

本研究顯示，應(yīng)用加速康復(fù)外科程序使高危Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后2周內(nèi)開始早期輔助化療安全可行，不會(huì)明顯增加術(shù)后并發(fā)癥及惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)毒性等化療不良反應(yīng)。我們希望能在安全可行的基礎(chǔ)上開展結(jié)直腸癌術(shù)后早期化療，進(jìn)一步研究早期輔助化療對(duì)患者無進(jìn)展生存期、2年生存率及復(fù)發(fā)率的影響。本研究尚存在不足，一是研究對(duì)象僅60例，樣本量相對(duì)較少，可能導(dǎo)致研究結(jié)果有一定的偏差；二是在加速康復(fù)的基礎(chǔ)上行早期化療對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的研究尚不完善，對(duì)高危Ⅱ期及Ⅲ期結(jié)直腸癌患者長期生存情況是否存在差異尚不明確，有待更長時(shí)間的隨訪研究。