乙型肝炎病毒相關(guān)肝纖維化非侵入性檢查研究進(jìn)展

閆馨予 綜述 范晶華 審校

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染性疾病科，云南 昆明 650032）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV） 屬嗜肝DNA 病毒科，人體感染后6月以上未被清除被稱為慢性HBV 感染。慢性HBV 感染在我國(guó)乃至全世界都是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，據(jù)WHO 報(bào)道，全球慢性HBV 感染者約有2.57 億，其中因HBV 感染所致肝硬化死亡人數(shù)約為46.1 萬(wàn)人，而在我國(guó)因HBV 感染所致肝硬化約占77%[1]。眾所周知，肝硬化是HBV 相關(guān)性肝癌的主要危險(xiǎn)因素，故而肝纖維化的早期診斷對(duì)預(yù)防HBV 相關(guān)性肝纖維化及對(duì)疾病的預(yù)后有著重要意義。

肝纖維化過(guò)程實(shí)際為一種代償性的修復(fù)反應(yīng)，長(zhǎng)期的肝損傷則易導(dǎo)致肝硬化。慢性HBV 感染者長(zhǎng)期攜帶病毒造成肝細(xì)胞受損，肝細(xì)胞受損時(shí)，一方面鄰近的肝細(xì)胞、Kuppffer 細(xì)胞、竇內(nèi)皮細(xì)胞等通過(guò)旁分泌腫瘤壞死因子等因子激活肝星狀細(xì)胞，從而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的增生和分泌，使得肝纖維化形成及肝內(nèi)結(jié)構(gòu)重建；另一方面，胞外基質(zhì)增多于基底膜和內(nèi)膜下沉積，損傷持續(xù)反復(fù)發(fā)生，初期僅形成小的條索，但未互相連接形成間隔即為肝纖維化；繼續(xù)發(fā)展，條索相互連接成間隔，假小葉形成即為肝硬化[2]。有研究表明，持續(xù)抑制HBV DNA 可以預(yù)防疾病進(jìn)展，甚至可以使得慢性HBV 和肝硬化患者的肝纖維化逆轉(zhuǎn)[3]。但是，肝硬化逆轉(zhuǎn)的前提是正常的肝細(xì)胞能替代纖維化組織，恢復(fù)正常的小葉結(jié)構(gòu)。肝硬化的逆轉(zhuǎn)一般發(fā)生在早期肝硬化，故而，肝纖維化的診斷越早，對(duì)患者的病情的評(píng)估及治療越及時(shí)。

目前，肝活檢依然是診斷纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是，肝活檢是侵入性的，伴隨著疼痛、出血等并發(fā)癥，因此很多患者不能接受此檢查，限制了其臨床應(yīng)用范圍。此外，活檢標(biāo)本可能存在抽樣誤差，且病理醫(yī)生對(duì)鏡下結(jié)果的判讀也會(huì)對(duì)評(píng)判肝纖維化產(chǎn)生影響?；诟位顧z的限制性，越來(lái)越多的科研人員開(kāi)始研究非侵入性檢查在臨床中的應(yīng)用，以求能夠部分替代肝活檢對(duì)肝纖維化及肝硬化的診斷、分期。本文就HBV 相關(guān)性肝纖維化非侵入性檢查進(jìn)行綜述。

1 基于實(shí)驗(yàn)室的相關(guān)檢查

目前診斷肝纖維化的血清學(xué)指標(biāo)包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）與血小板（platelet，PLT） 比值指數(shù)（AST to platelet ratio，APRI）（APRI＝［AST（U/L） /AST 正常值上限（U/L） /PLT（109/L）］×100）、基于四個(gè)因素的纖維化指數(shù)（FIB-4）（FIB-4 ＝［年齡（歲） ×AST（U/L）］/［PLT（109/L） ×√ALT（U/L）］）、其中ALT 為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyl transferase，GGT） 與血小板的比值（GPR）（GPR＝GGT（U/L） /PLT（109/L））、S 指數(shù)（S 指數(shù)＝［1000×GGT（U/L）］/［PLT（109/L）×（Alb（g/L））2］）、其中Alb 為白蛋白（albumin，Alb）、血清肝纖四項(xiàng)［透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）、層粘連蛋白（laminin，LN）、III 型前膠原N端肽（procollagen III peptide，PIIINP）及IV 型膠原（collagen type IV，CIV）］、殼酶蛋白（chitinase-3-like protein 1，CHI3L1） 及血管生成素樣蛋白（Angptl2） 等。Xiao 等對(duì)歐洲、亞洲關(guān)于APRI 及FIB-4 在由慢性HBV 感染所致的肝纖維化中的檢測(cè)作用進(jìn)行了薈萃分析，匯總結(jié)果示APRI 用于預(yù)測(cè)嚴(yán)重的纖維化，晚期纖維化和肝硬化的AUROC值分別為0.74、0.73、0.73，F(xiàn)IB-4 的AUROC 值分別為0.78、0.82、0.84[4]。Desalegn 等通過(guò)對(duì)撒哈拉沙漠以南地區(qū)的慢性HBV 感染者分析發(fā)現(xiàn)，APRI、FIB-4 預(yù)測(cè)肝纖維化及肝硬化的AUROC 分別為0.79、0.86[5]，雖然結(jié)果是優(yōu)于歐洲、亞洲的，但是APRI 與FIB-4 在鑒定與HBV 相關(guān)的明顯肝纖維化和肝硬化方面顯示出的價(jià)值還是有限的[5-6]。Desalegn 等的研究認(rèn)為APRI、FIB-4 對(duì)東非慢性HBV 感染者的肝纖維化和肝硬化具有良好的診斷性能[5]，故在資源缺乏地區(qū)，APRI 仍作為診斷肝硬化的首選非侵入性指標(biāo)[7]。在對(duì)西非慢性HBV感染者的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，GPR 是較APRI 及FIB-4 更為精準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，可以進(jìn)行肝纖維化分期，認(rèn)為在撒哈拉以南非洲地區(qū)，GPR 是可以替代肝活檢的簡(jiǎn)單替代方案[8]。最近有一項(xiàng)薈萃分析顯示，GPR 的診斷準(zhǔn)確性中等，但是其準(zhǔn)確性是隨著纖維化的進(jìn)展而增加，因而GPR 在預(yù)測(cè)HBV 相關(guān)性肝硬化更準(zhǔn)確[9]。而在我國(guó)的一項(xiàng)大型CHB 隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)GPR 在肝纖維化分期優(yōu)于APRI 等，認(rèn)為這些非侵入性指標(biāo)更適合HBeAg 陽(yáng)性患者[10]。但也有報(bào)道稱GPR 與APRI、FIB-4 相比無(wú)任何優(yōu)勢(shì)[11]。左等通過(guò)對(duì)258 例慢性乙型肝炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，S 指數(shù)在明顯纖維化、嚴(yán)重纖維化及肝硬化的AUROC 分別為0.81，0.78，0.77，且均高于APRI、FIB-4 等，同時(shí)指出S 指數(shù)模型的診斷效能高于APRI 等[12]。埃及一項(xiàng)類似的研究也表明S 指數(shù)在纖維化的階段的預(yù)測(cè)性較高，與早期肝纖維化相比，肝硬化的準(zhǔn)確性更高[13]。S 指數(shù)相對(duì)來(lái)說(shuō)診斷準(zhǔn)確性高，但對(duì)早期的纖維化評(píng)估及纖維化的分期不理想。國(guó)內(nèi)研究表明，血清肝纖四項(xiàng)是預(yù)測(cè)乙肝相關(guān)性肝纖維化重要指標(biāo)[14]。Mushtaq 研究發(fā)現(xiàn)，CHI3L1 診斷肝纖維化的平均AUC 為0.97，區(qū)分輕度和嚴(yán)重肝纖維化的最高靈敏度為100%，最高特異性為98.7%[15]。2017年我國(guó)的一項(xiàng)研究表明，Angptl2 與慢性HBV 感染相關(guān)性肝纖維化相關(guān)[16]，2019年SERAG 等通過(guò)對(duì)10名志愿者及80 名處在不同纖維化階段的慢性HBV感染者研究發(fā)現(xiàn)，在丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT） 水平正常時(shí)，隨著肝纖維化程度的升高，血清中Angptl2 的濃度也隨之增加；其次輕度纖維化患者的Angptl2 的濃度與嚴(yán)重纖維化患者的濃度存在明顯差異[17]。

2 基于影像學(xué)的相關(guān)檢查

相對(duì)于肝活檢，影像學(xué)檢查有著無(wú)創(chuàng)、方便、快捷、可多次重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，更易被患者所接受?，F(xiàn)有的檢查如B 超、CT、MR 對(duì)早期肝纖維化診斷的價(jià)值不大，隨著研究人員對(duì)非侵入性檢查的研究，肝彈性成像的影像學(xué)診斷系統(tǒng)已經(jīng)成為主流診斷手段，其中瞬時(shí)彈性成像（transient elastography，TE） 在臨床上更為常用。TE 通過(guò)測(cè)量肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM），從而判斷肝纖維化及肝硬化的分期。2015年，WHO 發(fā)布的慢性HBV 感染預(yù)防指南指出，在有TE 設(shè)備和經(jīng)濟(jì)條件允許地區(qū)，將TE 作為首選的非侵入性診斷手段[7]。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)LSM 值與肝纖維化程度呈正相關(guān)，TE 對(duì)預(yù)測(cè)肝臟纖維化程度有較高準(zhǔn)確性，且顯著優(yōu)于常規(guī)血清學(xué)檢查[12]。Li 等關(guān)于TE 在HBV 相關(guān)性肝纖維化診斷準(zhǔn)確性做了一次薈萃分析，結(jié)果示TE 總體表現(xiàn)良好，匯總后TE 在診斷輕度肝纖維化、重度肝纖維化、肝硬化敏感性AUROC 為0.806、0.819、0.863；特異性為0.824、0.866、0.875[18]。TE 雖然在診斷肝纖維化有一定的優(yōu)勢(shì)，但是也存在著一定的缺點(diǎn)如：TE 需在ALT 正?；蛏卟怀^(guò)正常值5 倍的慢性HBV 感染患者中進(jìn)行纖維化評(píng)估[10]。若ALT 過(guò)高，測(cè)出的LSM 值會(huì)偏高，可能會(huì)導(dǎo)致早期肝纖維化患者診斷為嚴(yán)重肝纖維化甚至肝硬化[19]；患者合并腹水，BMI 過(guò)大或肋間隙過(guò)窄可能會(huì)影響肝臟硬度；肝臟炎癥、膽汁淤積、肝臟淤血及進(jìn)食等可能會(huì)引起結(jié)果出現(xiàn)誤差[20]；操作醫(yī)師的熟練程度會(huì)對(duì)結(jié)果有一定的影響。

綜上來(lái)看，無(wú)論是血清學(xué)相關(guān)檢查還是瞬時(shí)彈性成像診斷系統(tǒng)都存在各自優(yōu)缺點(diǎn)，單一的模型在評(píng)估肝纖維化分期都有著一定的誤差，為盡可能降低這種誤差，現(xiàn)已有利用兩個(gè)或多個(gè)檢查的組合模型來(lái)提高非侵入性檢查的準(zhǔn)確性。有研究表明，當(dāng)Angptl2 與APRI、FIB-4 聯(lián)合用于評(píng)估明顯的纖維化時(shí)，AUROC 明顯增強(qiáng)，Angptl2 和APRI 或FIB-4 組合預(yù)測(cè)明顯的肝纖維化的AUROC 為0.92，顯著優(yōu)于APRI 及FIB-4[17]。左等發(fā)現(xiàn)S 指數(shù)與FibroTouch 聯(lián)合有助于肝纖維化的分型[12]?？傮w評(píng)估下來(lái)，兩個(gè)以上的檢查組合在評(píng)估肝纖維化程度及分期遠(yuǎn)好于單一指標(biāo)，這也為非侵入性檢查提供了一個(gè)新的思路。

肝纖維化的早期診斷對(duì)慢性乙型肝炎患者病情評(píng)估有著重大的作用，隨著母嬰阻斷及疫苗的使用，雖新發(fā)人數(shù)逐年遞減，但現(xiàn)有慢性HBV 感染者還是較多，故而慢性乙型肝炎仍是我們面臨的一項(xiàng)巨大挑戰(zhàn)，雖現(xiàn)有的非侵入性指標(biāo)在評(píng)估HBV 相關(guān)性肝纖維化及肝硬化有著一定的準(zhǔn)確性，但目前還未有明確的指標(biāo)能夠代替肝活檢在診斷肝纖維化的位置。隨著研究的不斷深入，無(wú)創(chuàng)檢查的逐步完善，能使無(wú)創(chuàng)檢查在臨床更加實(shí)用與便利，可更好的評(píng)估患者病情，及時(shí)調(diào)整患者治療方案，改善患者預(yù)后。