伊立替康聯(lián)合鉑類方案應用于初治及復發(fā)小細胞肺癌患者的療效分析

胡興勝，王子平，梁向偉，李峻嶺，郝學志，林 琳，劉雨桃，石遠凱

(1.中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021；2.北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100122)

伊立替康聯(lián)合鉑類方案應用于初治及復發(fā)小細胞肺癌患者的療效分析

胡興勝1，王子平1，梁向偉2，李峻嶺1，郝學志1，林 琳1，劉雨桃1，石遠凱1

(1.中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021；2.北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100122)

目的 分析伊立替康聯(lián)合鉑類方案應用于初治及復發(fā)小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)患者的療效及不良反應。方法 52例初治廣泛期SCLC患者中，采用伊立替康聯(lián)合順鉑方案(IP組)52例，同期復發(fā)的SCLC患者50例采用伊立替康聯(lián)合奈達鉑方案(IN組)，兩組均至少進行2周期的化療。分析比較兩組療效及不良反應。結(jié)果 IP組客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)、1年及2年生存率明顯優(yōu)于IN組，腹瀉發(fā)生率明顯高于IN組，差異均有統(tǒng)計學意義(P< 0.05)。結(jié)論 伊立替康聯(lián)合鉑類方案在初治及復治SCLC中療效較好，初治方案好于復治方案，不良反應均可耐受，值得臨床進一步推廣。

伊立替康；小細胞肺癌；鉑類；臨床療效；不良反應

小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)的發(fā)生率占肺癌的15%～20%，惡性程度高，確診時多伴有遠處轉(zhuǎn)移。目前，《NCCN指南》推薦伊立替康聯(lián)合順鉑方案(IP)或足葉乙甙聯(lián)合順鉑方案(EP)作為廣泛期SCLC的一線治療方案。小細胞癌一線化療后維持時間較短，易出現(xiàn)耐藥和病情進展，目前治療復發(fā)SCLC，尚無公認的標準方案。我們采用伊立替康聯(lián)合奈達鉑(IN)方案作為治療復發(fā)的SCLC二線治療方案，并與伊立替康聯(lián)合順鉑方案治療初治及復治SCLC的療效和不良反應進行分析比較，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年1月至2013年12月在本院經(jīng)IP方案初治的ED-SCLC患者52例，男性40例，女性12 例；年齡35～79歲，中位年齡58.4歲。同期資料完整的復發(fā)SCLC患者50例，均為一線經(jīng)依托泊苷聯(lián)合順鉑(EP)方案或依托泊苷聯(lián)合卡鉑(CE)方案化療4～6周期，化療或放療后出現(xiàn)復發(fā)者，采用IN方案治療。其中男性38例，女性12例；年齡35～73歲，中位年齡52.8歲；一線治療時局限期19例，廣泛期31例，一線采用PE方案26例，CE方案24例；一線治療療效CR 2例，PR 33例，SD 6例，PD 9例；一線治療期間無放射治療患者27例，進行胸部放射治療患者18例，經(jīng)胸部放療和腦部放療治療患者5例。兩組患者一般情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)，具有可比性，見表1。

1.2 治療方法 IP組采用伊立替康 65 mg/m2靜脈滴注，d1、8，順鉑 25 mg/m2靜脈滴注，d2、3、4。IN組采用伊立替康 65 mg/m2靜脈滴注，d1、8，奈達鉑 80 mg/ m2靜脈滴注，d2。 以上方案均以21天為1周期，至少2個周期。最多化療6個周期。所有患者于化療結(jié)束后每兩個月隨訪一次，末次隨訪日期至2014年6月。

1.3 觀察指標 客觀療效按照RECIST 1.0評價標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)?？傆行?ORR)= CR+PR；疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。毒副反應參照NCI-CTC 3.0標準分為0～4級。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行處理。計數(shù)資料組間比較用卡方檢驗。利用Kaplan-Meier方法對無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)的分布情況進行統(tǒng)計。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 兩組患者入組時臨床特征比較 [n(%)]

2 結(jié)果

2.1 近期療效 IP組ORR和DCR明顯高于IN組，差異有統(tǒng)計學意義(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組化療周期及療效比較 [n(%)]

2.2 遠期療效 IP組中位PFS為6.9個月，中位OS為15.4個月，1年生存率69.2%，2年生存率25.2%。IN組中位PFS為3.3個月，中位OS為6.1個月；1年生存率為23.3%，2年生存率為11.1%。兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P< 0.05)，見表2。

2.3 兩組不良反應比較 見表3。IP組患者中惡心、嘔吐及腹瀉發(fā)生率高于IN組，血小板降低發(fā)生率低于IN組，差異均有統(tǒng)計學意義(P< 0.05)。

表3 兩組患者不良反應比較 [n(%)]

3 討論

SCLC增殖快，較早發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，目前化療是ED-SCLC的標準治療方法。研究顯示，局限期患者中位生存期為14～20個月，廣泛期患者中位生存時間為9～11個月，臨床上發(fā)現(xiàn)超過70%的局限期患者可能出現(xiàn)復發(fā)或疾病進展[1]。目前EP方案是ED-SCLC的一線標準化療。緩解率達60%～80%，但是復發(fā)率較高，中位生存期僅為8～13個月[2]。主要原因為大量敏感癌細胞死亡后會促使不敏感癌細胞增生，從而造成耐藥。為解決耐藥性問題，新型化療藥物不斷涌現(xiàn)。伊立替康是喜樹堿半人工合成衍生物，在機體內(nèi)可經(jīng)羧酸酯酶水解作用轉(zhuǎn)化成有生物活性的7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)，SN-38具有強力抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅰ活性，可作用于細胞分裂間期，抑制DNA單鏈斷裂后的修復，干擾DNA復制和轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮抑制和殺死腫瘤細胞活性的作用。日本臨床腫瘤協(xié)會的JCOG9511研究[3]比較了伊立替康聯(lián)合順鉑與依托泊苷聯(lián)合順鉑治療ED-SCLC的療效，入組154例患者。結(jié)果顯示IP組療效明顯優(yōu)于EP組，血液學毒性低于EP組，腹瀉發(fā)生率高于EP組。因此，研究認為對于ED-SCLC，伊立替康聯(lián)合順鉑療效優(yōu)于傳統(tǒng)的依托泊苷聯(lián)合順鉑。Hanna等[4]進行的III期臨床研究同樣比較了IP與EP治療ED-SCLC的效果，但卻未能得出與JCOG9511相似的結(jié)論，原因可能為試驗方案和治療時間不同，或者是患者的藥物基因?qū)W和人群特征差異。本研究顯示:IP組疾病控制率為80.8%，中位生存期為15.4個月，1年生存率為69.2%，這與姚南等[5]做的Meta分析結(jié)果相似；分析還發(fā)現(xiàn)，IP方案發(fā)生的并發(fā)癥如3/4級腹瀉較高。

眾所周知，SCLC一線化療有效后復發(fā)率高、預后差，尤其是在ED-SCLC中更為常見。一線化療有效且無治療間期大于90天為復發(fā)敏感者，二線療效較好；一線治療有效但無治療間期小于90天為耐藥復發(fā)者，二線療效較差。目前復發(fā)SCLC的標準治療方案處于探索階段。CAV可用于ED-SCLC的二線化療。隨著新藥的不斷研發(fā)及相關(guān)臨床研究的實踐，療效更好的藥物及方案逐漸應用于二線化療。2012年P(guān)ietanza等[6]報道了替莫唑胺治療復發(fā)或難治的SCLC，有效率為22%，中位生存時間達5.8個月。拓撲替康是目前唯一被美國FDA批準允許用于治療ED-SCLC化療后復發(fā)的藥物，但療效并不理想。Von Pawel等[7]比較了單藥拓撲替康與環(huán)磷酰胺、阿霉素聯(lián)合長春新堿治療ED-SCLC復發(fā)者，結(jié)果顯示緩解率單藥拓撲替康為24%，而環(huán)磷酰胺、阿霉素聯(lián)合長春新堿為18%；中位生存期單藥拓撲替康為25周，而環(huán)磷酰胺、阿霉素聯(lián)合長春新堿為24.7周。單藥拓撲替康副反應低，患者耐受性好。相比之下，含伊立替康的方案有較強優(yōu)勢，土耳其的試驗，入組了46例復發(fā)的SCLC患者，接受伊立替康單藥治療，有效率為17.5%[8]，毒副反應可耐受。

相關(guān)研究表明，伊立替康治療SCLC效果顯著，并且與足葉乙甙、順鉑沒有交叉耐藥，有研究證實伊立替康與順鉑能協(xié)同增效[9，10]，其臨床應用一直受到重視。奈達鉑(NDP)主要與核苷反應，生成核苷-鉑結(jié)合物，抑制DNA復制，從而達到抗腫瘤作用。且奈達鉑的溶出度是順鉑的10倍，故臨床常用[11]。Ohe等研究表明[12]，伊立替康聯(lián)合奈達鉑二線治療SCLC RR為75.0%，DCR為100%，中位OS為11.1個月，1年生存率為50%，效果顯著。于舒飛等報道[13]IN方案治療復發(fā)SCLC 34例，RR為29%，PFS為5.4個月，OS為14.3個月，6個月生存率為70.6%，1年生存率為26.5%，血小板減少發(fā)生率較高，療效較好。我們選擇伊立替康聯(lián)合奈達鉑(IN)方案作為二線方案觀察其療效和不良反應。本研究結(jié)果顯示治療復發(fā)SCLC，IN方案有效率ORR 36.0%，DCR 60.0%，PFS為3.3個月，中位OS為6.1個月；1年生存率為23.3%，2年生存率為11.1%，研究結(jié)果和于舒飛等報道[13]的結(jié)果相似。

IP組的消化道反應及腹瀉發(fā)生率高于IN組，有統(tǒng)計學差異(P= 0.028)；IN組的血小板降低較重，但大多數(shù)可以經(jīng)過白介素-11的治療得以糾正，不影響后續(xù)治療，IP組和IN組其他安全性相似，提示IN方案是治療復發(fā)SCLC安全有效方案。

廣泛期SCLC的治療，一線IP方案及二線IN方案均是安全有效的方案，伊立替康聯(lián)合鉑類一線應用在療效及生存期方面好于復治患者，主要是因為一線治療患者耐藥比例低。兩方案均值得臨床進一步研究。

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The curative effect and experience of irinotecan combined with platinum in the initial and recurrent treatment of patients with small cell lung cancer

HU Xing-sheng1，WANG Zi-ping1，LIANG Xiang-wei2，LI Jun-ling1，HAO Xue-zhi1，LIN Lin1，LIU Yutao1，SHI Yuan-kai1

(1.Department of Medical Oncology，Cancer Hospital &Institute，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100021，China；2.Department of Medical Oncology，Sanhuan Cancer Hospital，Chaoyang District，Beijing 100122，China)

Objective To observe the efficacy and safety of irinotecan combined with platinum in the initial and recurrent treatment of small cell lung cancer (SCLC).Methods Fifty-two patients with previously-untreated extensive-stage SCLC were treated with a regimen of irinotecan and cisplatin (IP) for at least two cycles.Fifty recurrencent SCLC patients were treated with a regiment of irinotecan and nedaplatin (IN). The efficacy and toxicity were evaluated after the treatment.Results For the initial treatment of patients，the overall response rate (ORR)，disease control rates (DCR)，the median PFS，median OS，one-year and two-year survival rate was significant higher than that in the IN group，meanwhile，the diarrhea incidence was obviously higher than that in the IN group (P< 0.05).Conclusion Regimen of irinotecan plus platinum is effective and tolerable in the initial and recurrent treatment of SCLC.The IP regimen is better than the IN regimen.

Irinotecan；SCLC；Platinum；Clinical efficacy；Toxicity

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院科研課題(編號:LC2010B36)

R734.2

A

1672-6170(2015)04-0075-04

2014-03-12；

2015-05-15)