奧沙利鉑分別聯(lián)合卡培他濱及5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣治療晚期胃癌的療效觀察

楊 蘭，鄧 穎，胡洪林，姜 愚

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心，四川 成都 610041；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腫瘤科，四川 成都 610072)

奧沙利鉑分別聯(lián)合卡培他濱及5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣治療晚期胃癌的療效觀察

楊 蘭1，2，鄧 穎2，胡洪林2，姜 愚1

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心，四川 成都 610041；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腫瘤科，四川 成都 610072)

目的 比較奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(XELOX)與奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣(FOLFOX4)方案治療晚期胃癌的療效及毒副反應(yīng)。方法 2006年5月至2013年9月經(jīng)病理組織學(xué)確診為轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)晚期胃癌患者75例，采用XELOX方案治療37例(XELOX組)，采用FOLFOX4方案治療38例(FOLFOX4組)。兩組患者均治療2周期以上。觀察兩組療效及毒性反應(yīng)。結(jié)果 兩組有效率、疾病控制率、近期客觀療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。XELOX組惡心嘔吐、血液學(xué)毒性、口腔炎、脫發(fā)、高膽紅素血癥的發(fā)生率低于FOLFOX4組(P< 0.05)，手足綜合征發(fā)生率明顯高于FOLFOX4組(P<0.05)，但程度主要為Ⅰ～Ⅱ度。兩組周圍神經(jīng)毒性和血小板減少發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。結(jié)論 XELOX與FOLFOX4方案治療晚期胃癌療效相近，但XELOX方案用藥更方便，安全性更好，值得臨床一線使用。

卡培他濱；奧沙利鉑；5-氟尿嘧啶；亞葉酸鈣；晚期胃癌

胃癌在世界范圍內(nèi)居腫瘤死亡的第二位。由于胃癌早期診斷率較低.臨床確診時(shí)接近40%的患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)。而且即使行根治術(shù)的患者，術(shù)后又有將近50%左右會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，所以化療是進(jìn)展期胃癌的主要治療手段。我科應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(XELOX)方案和奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV(FOLFOX4)方案治療晚期胃癌共75例，觀察比較兩種方案的療效及毒副反應(yīng)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年5月至2013年9月經(jīng)病理組織學(xué)確診為轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)晚期胃癌患者75例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為XELOX組37例和 FOLFOX4組38例。復(fù)治者既往未用過(guò)奧沙利鉑或卡培他濱，采用氟尿嘧啶為主的化療方案，距末次治療時(shí)間1個(gè)月以上。體力狀況評(píng)分(KPS)> 60分，具有可測(cè)量病灶，治療后用CT評(píng)價(jià)，治療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖正常。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2 治療方法 XELOX組給予卡培他濱1000 mg/m2，早晚兩次餐后半小時(shí)內(nèi)口服，用溫開(kāi)水送服，d 1～ 14+奧沙利鉑130 mg/m2，ivgtt，d 1；q3w，3周為一周期。FOLFOX4組給予氟尿嘧啶(5-FU)，亞葉酸鈣(LV) 聯(lián)合奧沙利鉑方案化療，奧沙利鉑85 mg/m2，ivgtt，d 1+LV 200 mg/m2，靜脈滴注2 h后+5-FU 400 mg/m2，靜脈推注，后續(xù)600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22 h，d 1～2；q2w，4周為1周期。兩組患者均治療2周期以上。兩組患者均接受至少2個(gè)周期的化療，最多6個(gè)周期。化療期間每周復(fù)查血常規(guī)，每周期化療后復(fù)查肝腎功能，每2周期復(fù)查目標(biāo)病灶1次。

表1 兩組一般資料比較 (n)

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、和病情進(jìn)展(PD)。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。按國(guó)際腫瘤通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCICTC 3.0)評(píng)價(jià)毒性反應(yīng)。分0～V 度進(jìn)行評(píng)價(jià)。神經(jīng)毒性按照奧沙利鉑專用的周圍神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：短時(shí)的感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍、下一療程前完全消失為Ⅰ度；感覺(jué)異常，感覺(jué)遲鈍持續(xù)存在于兩療程間歇期為Ⅱ度；感覺(jué)異常與感覺(jué)遲鈍導(dǎo)致功能障礙為Ⅲ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩組計(jì)數(shù)資料比較運(yùn)用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期客觀療效比較 兩組有效率、疾病控制率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組療效比較

2.2 兩組毒副反應(yīng)比較 所有患者均可評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)。XELOX組37例患者共接受148周期化療，F(xiàn)OLFOX4組38例患者共141周期，兩組毒副反應(yīng)以Ⅰ、Ⅱ 度為多，Ⅲ、Ⅳ 度少見(jiàn)。XELOX組白細(xì)胞減少、貧血、惡心嘔吐、腹瀉、高膽紅素血癥、口腔炎、脫發(fā)等毒副反應(yīng)發(fā)生率均低于FOLFOX4組，手足綜合征高于FOLFOX4組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，但多為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)外敷維生素E尿素霜、口服VitB6能夠緩解。周圍神經(jīng)病變和血小板減少發(fā)生率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 XELOX 組與FOLFOX4組毒副反應(yīng)比較

3 討論

胃癌是全球第二位癌癥相關(guān)死因，是中國(guó)男性的第位三癌癥相關(guān)死因，中國(guó)女性的第二位癌癥相關(guān)死因[1]。就診的胃癌患者中，Ⅳ期患者占37%～39%，而Ⅰ～Ⅲ期可切除的胃癌患者中，約有半數(shù)以上術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移?；熓切g(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及不能手術(shù)的Ⅳ期胃癌患者的主要姑息治療手段。近年來(lái)新藥的發(fā)現(xiàn)和新聯(lián)合方案的應(yīng)用，使晚期胃癌的客觀緩解率大多已超過(guò)40%。

胸苷磷酸化酶(TP)是近年來(lái)日益受到重視的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子。此酶又被稱為腫瘤相關(guān)血管生成因子。研究表明，在包括胃癌的多種惡性腫瘤中，TP的活性明顯高于正常組織?？ㄅ嗨麨I是一種新型口服氟尿嘧啶氨甲酸酯類抗腫瘤藥，口服后，通過(guò)肝臟和腫瘤組織內(nèi)羧酸酯酶和胞苷脫氨酶的作用及TP的催化，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fu，生物利用度高，發(fā)揮高度選擇性抗癌作用，具有明顯的細(xì)胞靶向性和模擬持續(xù)5-Fu靜脈滴注的藥動(dòng)學(xué)特性，避免胃腸外給藥的屏障問(wèn)題，這為卡培他濱在胃癌化療中的最佳應(yīng)用提供了特殊的基礎(chǔ)。[2]腫瘤組織的TP過(guò)度表達(dá)，有利于卡培他濱在腫瘤組織內(nèi)選擇性激活，可以提高腫瘤組織內(nèi)的5-Fu濃度，從而在一定程度上增強(qiáng)藥物的靶向聚集和抗腫瘤作用，并且明顯減少了全身的毒性作用。兩個(gè)三期臨床研究的Meta分析顯示接受卡培他濱為基礎(chǔ)化療方案的胃癌患者，優(yōu)于接受5-FU為基礎(chǔ)化療方案者，總體死亡風(fēng)險(xiǎn)下降13%。亞組分析結(jié)果顯示各類患者接受卡培他濱為基礎(chǔ)的方案較5-FU為基礎(chǔ)的方案均具有生存優(yōu)勢(shì)。在亞洲人群中，Meta分析顯示：卡培他濱治療組較5-FU組顯著提高總體反應(yīng)率。并且卡培他濱治療組顯著延長(zhǎng)患者生存(10.7個(gè)月對(duì)比9.5個(gè)月，P= 0.03)。提示卡培他濱針對(duì)亞洲人群，療效同樣優(yōu)于5-FU。在ToGA研究時(shí)，近90%的患者都使用了卡培他濱聯(lián)合鉑類方案[3]。奧沙利鉑作為第三代鉑類抗癌藥，抑制DNA的作用更強(qiáng)更快.并且與PDD和卡鉑(CBP)具有不完全交叉耐藥性，與DNA 結(jié)合不會(huì)被DNA修復(fù)蛋白所識(shí)別，因此跟許多藥物聯(lián)合使用時(shí)可發(fā)揮出良好的協(xié)同作用。奧沙利鉑可上調(diào)腫瘤組織內(nèi)胸苷磷酸化酶的表達(dá)，增強(qiáng)卡培他濱的抗腫瘤效應(yīng)。來(lái)自中國(guó)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)對(duì)XELOX方案作為進(jìn)展期胃癌一線治療方案做了初步評(píng)估。該研究結(jié)果顯示XELOX方案對(duì)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)晚期胃癌患者有效率高且治療耐受性良好。

本項(xiàng)研究顯示，XELOX方案有效率為48.6%，與FOLFOX4方案(42.1%) 相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但XELOX方案安全性更好，中性粒細(xì)胞減少、貧血、惡心嘔吐、腹瀉、口腔炎、脫發(fā)和高膽紅素血癥的發(fā)生率均顯著低于FOLFOX4 方案，兩組神經(jīng)毒性和血小板減少的發(fā)生率相似。XELOX 方案手足綜合征的發(fā)生率稍高，但毒性反應(yīng)較輕，一般為Ⅰ～Ⅱ度，口服VitB6，外敷維生素E尿素霜能夠緩解，患者可耐受。多個(gè)臨床試驗(yàn)的Meta分析顯示針對(duì)亞洲患者，卡培他濱治療組血液毒性和胃腸道毒性的3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率更低。同時(shí)在亞洲人群中卡培他濱組手足綜合征的發(fā)生率高于5-FU組，但雙方?jīng)]有差異[4]。XELOX方案對(duì)胃癌療效較好，且和傳統(tǒng)化療或紫杉類藥物不具交叉抗藥性[5]。對(duì)于晚期胃癌有效率高且耐受性良好，值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，XELOX方案具有相對(duì)靶向性，而且其臨床應(yīng)用方便，療效確切，可以隨時(shí)調(diào)整治療和劑量強(qiáng)度，減少靜脈穿刺的風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥，對(duì)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)晚期胃癌患者顯示了非常好的療效及安全性。因此，以卡培他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案有望成為今后轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)晚期胃癌治療的主要發(fā)展趨勢(shì)。

[1] Ferlay J，Shin HR，Bray F，et al.GLOBOCAN 2008，Cancer incidence and Mortality Worldwide：IARC CancerBase N0.10.Lyon，F(xiàn)rance：International Agency for Research on Cancer，2010[EB/OL].http//globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/stomach.asp(accessed Oct 12，2011).

[2] 谷子.吉西他濱聯(lián)合卡培他濱與順鉑治療耐藥性晚期乳腺癌的近期療效及不良反應(yīng)比較[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2014，11(5)：82-84.

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[4] Luo HY，Xu RH，Wang F，et al.Phase Ⅱ trial of XELOX as first-line treatment for patients with advanced gastric cancer[J].Chemotherapy，2010，56(2)：94.

[5] Ma Y，Tang I，Wang HX，et al.Capecitabine for the treatment for advanced gastric cancer efficacy，safty and ethnicity[J].Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics，2012，37:266-275.

The curative effect of Oxaliplatin combined with capecitabine and Oxaliplatin combined with 5-Fluorouracil and calcium folinate regimens in the treatment of patients with advanced gastric cancer

YANGLan1，2，DENGYing2，HUHong-ling2，JIANGYu1

(1.TumorCenter，WesternChinaMedicalSchool，SichuanUniversity，Chengdu610041，China；2.DepartmentofOncology，SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople’sHospital，Chengdu610072，China)

JIANGYu

Objective To compare the efficacy and toxicity of a regimen of capecitabine combined with oxaliplatin (XELOX) with a regimen of oxaliplatin combined with 5-fluorouracil/leucovorin (5-FU/LV) (FOLFOX4) in the treatment of advanced gastric cancer. Methods Seventy-five patients with metastastic or recurrent gastric cancer were enrolled in this study.Patients were randomly divided into XELOX (n= 37) or FOLFOX4 (n= 38) groups，which were treated with XELOX or FOLFOX4 regimens，respectively.All patients

two or more cycles of the chemotherapy. The efficacy and toxicity were compared between the two groups. Results There was no statistical difference in the efficiency，disease control rate and short-term objective efficiency between the two groups. However，the incidence of nausea，vomiting，hematological toxicity，alopecia and hyperbilirubinemia in the XELOX group was significantly higher than that in the FOLFOX4 group (P< 0. 05). The incidence of hand-foot syndrome was also higher in the XELOX group than that in the FOLFOX4 group (P<0.05)，but the severity was only grade I or II.The incidence of peripheral neurotoxicity and thrombocytopenia was similar between the two groups (P<0.05). Conclusion The efficiency rate is not markedly different between the two regimens. However，XELOX regimen is safer and its use is more convenient than FOLFOX4 regimen.Therefore，XELOX regimen is worth recommending as a first -line therapy for the treatment of advanced gastric cancer patients.

Capecitabine；Oxaliplatin；5-fluorouraci；Leucovorin；Advanced gastric cancer

姜 愚

R735.2

A

1672-6170(2015)02-0079-03

2014-10-22；

2014-12-26)