降纖酶治療對血栓閉塞性脈管炎患者凝血功能的影響

賈艷霞，鄭向萍，程景民

血栓閉塞性脈管炎（thromboangitis obliterans，TAO）是臨床常見累及血管的慢性閉塞性疾病。多見于亞洲人，在我國常見于寒冷的北方地區(qū)，多發(fā)于有吸煙史的男性青壯年。發(fā)病率約為8／10萬，病變主要累及四肢遠(yuǎn)端的中、小動脈，伴行靜脈和淺表靜脈也可累及。病理變化為血管壁的節(jié)段性、非化膿性炎癥伴腔內(nèi)血栓形成，動脈內(nèi)膜損傷、血液高凝、微循環(huán)障礙，患者動脈閉塞后所產(chǎn)生的組織缺血、劇烈疼痛和酸性代謝產(chǎn)物等還會引起肢體血管痙攣，加重患者的缺血程度而形成惡性循環(huán)。由于管腔阻塞引起肢體缺血而產(chǎn)生疼痛，病變絕大多數(shù)發(fā)生在下肢，其特征性癥狀為肢端疼痛，病程呈周期性發(fā)作，最后肢端發(fā)生潰瘍、壞疽。目前，血栓閉塞性脈管炎作為一種周圍血管的慢性閉塞性炎癥疾病，其發(fā)病機(jī)制研究還處于探索階段。血栓閉塞性脈管炎可能是一種以某些遺傳因素為基礎(chǔ)的自身免疫性疾病，吸煙、感染、寒冷、外傷等可引起機(jī)體免疫功能紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能低下，加之血管活性物質(zhì)、激素神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙的關(guān)聯(lián)，加速了疾病的發(fā)生。有文獻(xiàn)報(bào)道，吸煙、寒凍、性激素及免疫因素綜合干涉人體可導(dǎo)致更多的血栓性閉塞性脈管炎的發(fā)生。但是，這些研究都只是初步的探索研究，尚沒能形成一個確切的結(jié)論。因此，這就對治療該病提出更高的挑戰(zhàn)。血栓閉塞性脈管炎尤其易發(fā)生在下肢血管，因其病程長，反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重時肢端潰爛、壞疽導(dǎo)致截肢，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［1］，為進(jìn)一步提高治療效果和患者的生活質(zhì)量。本院于2012年6月—2013年4月，開始應(yīng)用降纖酶治療血栓閉塞性脈管炎，療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在本院住院患者中隨機(jī)抽取25例血栓閉塞性脈管炎患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，在進(jìn)行治療之前均未服用過任何有關(guān)影響凝血功能的藥物，也未發(fā)現(xiàn)其患有血液系統(tǒng)疾病。

1.2 儀器與試劑 山西亞森公司制造的FB－40半自動血凝儀，上海太陽生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的血凝試劑。

1.3 治療方法 所有患者均給予降纖酶治療，用藥前1 d抽血檢查凝血四項(xiàng)，用藥當(dāng)天將10 BU降纖酶溶解于100 mL的生理鹽水中靜脈輸注1 h以上，隔日使用1次，共用3次后靜脈抽血查凝血四項(xiàng)。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者分別于治療前、治療后，在空腹?fàn)顟B(tài)下按標(biāo)準(zhǔn)取血樣，進(jìn)行凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）檢測。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用配對t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

降纖酶治療前后PT、APTT、TT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），F(xiàn)IB治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 治療前后PT、APTT、FIB、TT檢測結(jié)果比較（x±s）

3 討 論

血栓閉塞性脈管炎又稱血栓閉塞性血管炎，簡稱脈管炎，是常見多發(fā)的周圍血管慢性閉塞性疾病之一。本病多見于亞洲，歐洲少見［2］，絕大多數(shù)發(fā)生在青壯年男性［3］，女性少見。其病因到目前為止還不是特別清楚，多數(shù)研究認(rèn)為血栓閉塞性脈管炎的病因主要是受幾個因素的影響：①寒冷、潮濕、外傷。我國血栓閉塞性脈管炎的發(fā)病率以比較寒冷的北方為高，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，80%的血栓閉塞性脈管炎患者發(fā)病前有受寒和受潮史，部分患者有外傷史，可能這些因素引起血管痙攣和血管內(nèi)皮損傷，并導(dǎo)致血管炎癥和血栓閉塞。②感染、營養(yǎng)不良。根據(jù)臨床觀察顯示，許多血栓閉塞性脈管炎患者有反復(fù)的霉菌感染史，大多數(shù)患者的飲食中缺乏蛋白質(zhì)，尤其是必需氨基酸，還有人在進(jìn)行大鼠實(shí)驗(yàn)時發(fā)現(xiàn)，飲食中缺乏維生素B1和維生素C可誘發(fā)大白鼠的血管炎，因此，蛋白質(zhì)、維生素B1和維生素C缺乏可能與本病有關(guān)。③激素紊亂。血栓閉塞性脈管炎患者絕大多數(shù)為男性（80%～90%），而且都在青壯年時期發(fā)病，前列腺作用的前列腺素減少可能使功能紊亂或前列腺液丟失過多導(dǎo)致本病。④遺傳。血栓閉塞性脈管炎患者中1%～5%有家族史。⑤血管神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙。自主神經(jīng)系統(tǒng)對內(nèi)源性或外源性刺激的調(diào)節(jié)功能紊亂，可使血管容易處于痙攣狀態(tài)，長期血管痙攣可使管壁受損，肥厚，容易形成血栓導(dǎo)致血管閉塞。⑥自身免疫功能紊亂。近10余年，自身免疫因素在血栓閉塞性脈管炎發(fā)病中所起的作用日益受到重視，多數(shù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血栓閉塞性脈管炎患者血清中IgG、IgA和IgM明顯增加，而形成的免疫復(fù)合物沉積于血管導(dǎo)致血管炎癥反應(yīng)和血栓形成。⑦吸煙。綜合國內(nèi)外資料，血栓閉塞性脈管炎患者中吸煙者占60%～95%，根據(jù)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，戒煙能使血栓閉塞性脈管炎患者病情緩解，再度吸煙又會使病情惡化，但吸煙者中發(fā)生血栓閉塞性脈管炎畢竟還是少數(shù)，部分血栓閉塞性脈管炎患者亦無吸煙史。因此，吸煙可能是血栓閉塞性脈管炎發(fā)病的一個重要因素，但不是唯一的病因。吸煙等因素可改變血管抗原性，產(chǎn)生自身抗動脈抗體，由此形成的病變主要累及血管全層，導(dǎo)致腔內(nèi)血栓形成以致管腔狹窄或閉塞［4］，病理變化為血流緩慢，中小血管持續(xù)性痙攣，血管壁營養(yǎng)障礙，最后導(dǎo)致血管閉塞，局部組織缺血，肢體末端壞死。

降纖酶是一種具有溶解血栓、抗凝、降纖、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、降低血黏度作用的蛋白水解酶［5］。降纖酶的抗凝、溶栓作用強(qiáng)，所以用于治療血栓閉塞性脈管炎溶栓越早，效果越好。人體的凝血過程是由一系列凝血因子參與的復(fù)雜酶促反應(yīng)，以凝血酶生成為中心，以纖維蛋白原形成而告終［6］。

凝血系統(tǒng)包括外源性凝血系統(tǒng)和內(nèi)源性凝血系統(tǒng)［7］。PT、APTT、FIB、TT合稱凝血四項(xiàng)，是常用的一組凝血因子的篩選試驗(yàn)［8］，在出血性疾病診斷、抗凝治療監(jiān)測中具有重要作用。PT是檢查外源性凝血系統(tǒng)的一種過篩實(shí)驗(yàn)，用來證實(shí)先天性或獲得性凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的缺陷或抑制物的存在。APTT是內(nèi)源凝血系統(tǒng)較敏感和常用的篩選試驗(yàn)，用來檢測先天性或獲得性凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅺ的缺陷或是否存在他們的抑制物，同時APTT也可用來檢測凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ、Ⅻ、激肽釋放酶原和高分子量激肽釋放酶原是否缺陷。TT是反映共同凝血途徑的試驗(yàn)，即FIB轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白的過程中是否存在FIB異常，以及是否發(fā)生纖溶和存在抗凝物的情況，它是反映血漿內(nèi)FIB水平及體內(nèi)的纖溶狀態(tài)，也能直接反映血漿中肝素和類肝素抗凝物質(zhì)，是病情預(yù)后的敏感性指標(biāo)［9］。FIB是從長白山白眉蝮蛇蛇毒中提純的具有單一成分的蛋白水解酶［10］。FIB即凝血因子Ⅰ，是血液中含量最高的凝血因子，也是人體血漿中相對分子量最大的，既是凝血酶作用的底物又是高濃度纖溶酶的靶物質(zhì)，是機(jī)體中一種重要的凝血因子，在機(jī)體的凝血過程中發(fā)揮著重要作用，是內(nèi)外凝血途徑最終的共同途徑［11］。血液中凝血酶、凝血因子和纖維蛋白原含量增加，抗凝功能和纖溶功能減弱，會使血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，血液循環(huán)更加緩慢，瘀滯是血栓形成的重要原因之一，血管內(nèi)血栓形成，造成微循環(huán)障礙是血栓閉塞性脈管炎發(fā)病的基本病理特點(diǎn)。因此血液的凝血功能及纖溶功能也會隨著病情的發(fā)展出現(xiàn)相應(yīng)的變化。本研究發(fā)現(xiàn)，血栓閉塞性脈管炎患者均有不同程度凝血功能障礙，特別是血漿中FIB明顯增高，促使血小板聚集，血黏度增高，血液流動性差，致使患肢血流量減少，加重患肢缺血程度，而經(jīng)降纖酶治療后，挽救了缺血區(qū)瀕死細(xì)胞，使臨床癥狀明顯改善，因此FIB是凝血功能障礙較敏感的指標(biāo)。降纖酶可降低纖維蛋白、血黏度，使血液流動明顯改善，進(jìn)而改善患肢血流。

綜上所述，通過使用降纖酶治療血栓閉塞性脈管炎，因降纖酶的使用對患者PT、APTT影響不明顯，即在使用降纖酶治療后結(jié)果也幾乎沒變化。而TT主要是用來檢測纖維蛋白原在體內(nèi)的溶解狀態(tài)，以及在轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白的過程中是否存在纖維蛋白原的異常，也可以檢測出血漿內(nèi)纖維蛋白原的含量水平。在使用降纖酶治療之后由于纖維蛋白原的含量明顯降低，所以TT值也隨之發(fā)生了變化。由于降纖酶的作用主要是降低纖酶蛋白原，所以FIB在整個治療的過程中是變化最明顯的一個指標(biāo)，它的降低使得血栓閉塞性脈管炎患者的血液從高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榈湍隣顟B(tài)，抑制了血小板的聚集，從而加快了血液流動性。因此FIB是凝血功能障礙中較敏感的指標(biāo)，表明用降纖酶治療血栓閉塞性脈管炎療效顯著。

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