異步控制Varicol工藝分離愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體過程研究

龔如金，林小建，李平，于建國

（華東理工大學化學工程聯(lián)合國家重點實驗室，上海 200237）

引 言

手性對映體藥物進入生物體后往往在藥效學、藥代動力學等方面呈現(xiàn)很大的差異，因此美國、歐共體、日本等許多國家相繼頒布關于手性藥物生產(chǎn)的法規(guī)，這些舉措極大地促進了手性藥物拆分技術的發(fā)展。獲得光學純度高且毒副作用小的單一對映體已經(jīng)成為醫(yī)藥研究的發(fā)展方向。模擬移動床（SMB）色譜具有成本低、分離效率高、固定相利用率高、流動相循環(huán)使用、自動化連續(xù)操作等優(yōu)勢，已被國際上公認為制備規(guī)模拆分手性藥物的最有效手段[1-4]。

為了提高模擬移動床的分離效率，適應更復雜的分離體系，在傳統(tǒng)的模擬移動床技術基礎上發(fā)展出了一些新的技術，主要包括梯度模擬移動床（溶劑、溫度）[5-6]、超臨界模擬移動床[7]、各區(qū)色譜柱數(shù)量變化Varicol工藝[8]、進料濃度可變的Modicon工藝[9]、流動相流速可變的Powerfeed工藝[10]、 三區(qū)SMB[11]、五區(qū)SMB[12]，此外還有模擬移動床串聯(lián)技術[13]、模擬移動床技術與結晶耦合[14]等。工藝的不斷發(fā)展和創(chuàng)新使得 SMB技術更加完善，在分離技術領域更有競爭力。

Varicol工藝是對傳統(tǒng)SMB技術的一種改進，操作原理基于循環(huán)周期內(nèi)進出口位置的不同步切換。與傳統(tǒng)模擬移動床相比，Varicol工藝各區(qū)中的色譜柱分布隨時間變化，而且柱數(shù)不受整數(shù)的限制，從而提高各區(qū)中固定相的利用率，節(jié)省手性固定相的使用，降低分離成本。與使用相同數(shù)量色譜柱的SMB工藝相比[15]，Varicol工藝分離效果更好，而且在設計和操作上靈活性更高。然而，由于Varicol過程離散的動態(tài)切換對分離區(qū)域有很強的影響，并且該工藝對實驗設備自動化控制要求較高，目前研究工作大多是基于數(shù)值計算，實驗研究相對較少[8,15-21]，而國內(nèi)理論和實驗研究報道更少。黃永東等[22]采用傳統(tǒng)SMB、Varicol、Partial-discard工藝通過實驗分離純化ECG和EGCG，結果表明：同傳統(tǒng)SMB相比，Varicol工藝具有提高產(chǎn)品純度和回收率的優(yōu)點。Lu[23]通過建立異步切換SMB模型，利用文獻數(shù)據(jù)驗證了模擬結果，并理論分析了異步切換過程的優(yōu)勢，模型和數(shù)值方法可以用來確定 Varicol工藝合適的操作條件。肖迪等[24]設計了16種典型的Varicol運行模式，并通過數(shù)值方法從軸向濃度分布曲線分析了Varicol工藝的優(yōu)勢。

在前期工作中[25]，通過實驗和理論計算比較了SMB和Varicol兩種工藝分離愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體的效率，結果發(fā)現(xiàn)Varicol工藝分離效果更好，更適用于手性藥物分離，但是對于Varicol工藝的設計及分離過程并沒有進行詳細的理論研究。本研究采用 Varicol工藝的數(shù)學模型計算了愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體在系統(tǒng)內(nèi)濃度分布的時間進程曲線，分析Varicol工藝的分離過程，并設計了5柱 (1-1.5-1.5-1)構態(tài)的 Varicol工藝分離愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體的操作區(qū)，通過Varicol實驗進行了驗證。

1 數(shù)學模型

模擬移動床以逆流連續(xù)操作方式，通過同步切換物料進出口位置實現(xiàn)吸附劑向下移動而物料向上移動的效果，提高了固定床的生產(chǎn)能力和分離效率，同時避免了移動床中吸附劑移動產(chǎn)生的磨損。而Varicol工藝與SMB工藝區(qū)別在于：

（1）SMB的切換周期為ts，而本研究采用的5柱（1-1.5-1.5-1）Varicol工藝在ts內(nèi)又分為二步，在整個循環(huán)內(nèi)Varicol工藝增加了切換步驟；

（2）SMB工藝在循環(huán)內(nèi)每個區(qū)內(nèi)柱數(shù)不變，而Varicol隨切換過程每個區(qū)內(nèi)的柱數(shù)會發(fā)生改變，提高了SMB的分離效率。

模擬移動床色譜數(shù)學模型是由色譜柱模型和柱與柱之間起銜接作用的節(jié)點模型所構成。模型的基本假設為：

（1）整個過程溫度恒定，沒有熱效應，并且忽略吸附熱對譜帶的影響；

（2）不考慮色譜柱內(nèi)部徑向濃度、速度分布，只考慮軸向上的質(zhì)量、動量傳遞過程；

（3）填料及床層空隙率分布均勻，忽略手性固定相顆粒內(nèi)部的傳質(zhì)過程；

（4）假設色譜柱內(nèi)流動為平推流，忽略流動相的可壓縮性，組分在色譜柱內(nèi)以恒定的線速度運動；

（5）組分在流動相中傳播時，分子擴散和渦流擴散綜合為軸向擴撒，而且擴散系數(shù)恒定。

為了能夠描述分離的動態(tài)過程以及進出口的異步切換，采用模擬移動床模型的建模方法。Varicol工藝使用的模型方程與模擬移動床一樣，區(qū)別在于Varicol工藝考慮了進出口位置的異步切換模式，同時也考慮了軸向擴散和傳質(zhì)阻力的影響，并且采用線性驅(qū)動力模型描述固定相顆粒上的傳質(zhì)過程[18,19,26-28]，模型方程見表1。

2 數(shù)學模型求解

在實際操作中 5柱（1-1.5-1.5-1）Varicol工藝的運行方式為：0～0.5ts時間內(nèi)按照SMB（1-1-2-1）運行，0.5ts～ts時間內(nèi)按照 SMB（1-2-1-1）運行，如圖1所示。所以在數(shù)值求解過程中一個切換周期可以看成 SMB（1-1-2-1）和 SMB（1-2-1-1）的耦合。

表1中的偏微分方程和代數(shù)方程構成了Varicol工藝過程的數(shù)學模型。Varicol工藝過程中，由于進出口位置的異步切換，每根色譜柱在切換周期內(nèi)表現(xiàn)為不同的功能區(qū)，節(jié)點位置處的邊界條件也隨之發(fā)生改變。在gPROMS編程環(huán)境下，通過直線數(shù)值方法對Varicol工藝數(shù)學模型進行數(shù)值求解。以時間作為連續(xù)變量，采用有限元正交配置法對空間變量進行離散，沿色譜柱軸向方向?qū)⒋矊臃譃?50個單元，每個單元采用3個配置點，將偏微分方程組轉化為常微分方程組。兩相鄰有限元通過相鄰配置點的連續(xù)條件關聯(lián)得到，邊界條件上的配置點代入邊界條件。使用DASOLV求解器對常微分方程組和代數(shù)方程組進行求解，迭代過程中絕對誤差限為10?5。此外, 對比有限元正交配置法和有限元差分法發(fā)現(xiàn)離散方法對模擬結果影響不大。

表1 Varicol工藝數(shù)學模型方程Table 1 Mathematical model equations for Varicol process

圖1 Varicol（1-1.5-1.5-1）工藝分離過程的數(shù)值求解方法Fig.1 Numerical solution method of Varicol process（1-1.5-1.5-1）

3 結果討論

前期工作[29]已經(jīng)測定了愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體（R-GUA，S-GUA）在Chiralcel OD固定相上的吸附平衡以及模型參數(shù)（表 2），其中組分 R-GUA為弱保留組分，組分 S-GUA為強保留組分，流動相為正己烷/乙醇=70:30（體積比），柱溫為25℃。本研究采用的Varicol工藝由5根色譜柱串聯(lián)，填充的固定相粒徑為20 μm，柱構態(tài)為1-1.5-1.5-1，進料質(zhì)量濃度為 4 mg·ml?1。

3.1 進出料口異步切換對多柱內(nèi)R-GUA和S-GUA濃度分布的影響

本研究通過數(shù)值方法考察初始循環(huán)內(nèi) Varicol工藝異步切換模式對R-GUA和S-GUA濃度分布的影響，如圖2所示，模型參數(shù)和工藝條件見表2。橫坐標反映了 Varicol工藝進出料口在循環(huán)內(nèi)異步切換的過程。從初始狀態(tài)開始需要總共經(jīng)過 10步切換，才能完成一次5柱（1-1.5-1.5-1）Varicol工藝完整的循環(huán)。在系統(tǒng)進料前，吸附分離過程尚未開始，所有色譜柱處在初始狀態(tài)即濃度為零（t=0）。隨后系統(tǒng)通過進料口開始連續(xù)不斷地進料，組分在床層內(nèi)發(fā)生吸附脫附過程，在第一次切換之前系統(tǒng)內(nèi)瞬態(tài)內(nèi)部濃度曲線如圖所示(t=0.5ts)。隨著進出料口位置的不斷切換，強吸附組分 S-GUA逐漸移動到萃取液口位置，而弱吸附組分 R-GUA逐漸移動到萃余液口位置，兩組分實現(xiàn)分離。

表2 Varicol工藝操作條件和模型參數(shù)Table 2 Operating conditions and model parameters of Varicol process

在表 2的操作條件下，通過數(shù)學模型預測 20個循環(huán)內(nèi)愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體內(nèi)部濃度曲線，如圖3所示。經(jīng)過5次循環(huán)后循環(huán)開始趨于穩(wěn)定，此時內(nèi)部濃度曲線隨循環(huán)數(shù)增加不再發(fā)生變化。結果表明Varicol工藝分離R-GUA和S-GUA對映體時系統(tǒng)能夠快速達到穩(wěn)定狀態(tài)。此外，通過數(shù)學模型還預測了萃取液和萃余液兩個出口中溶質(zhì)的濃度曲線隨時間的變化，如圖4所示。在一次切換周期內(nèi)，萃余液出口 R-GUA組分濃度隨時間增大，萃取液出口 S-GUA組分濃度隨時間降低，并且在一個循環(huán)內(nèi)呈周期性變化。

圖2 初始循環(huán)階段Varicol工藝的柱內(nèi)R-GUA和S-GUA瞬間濃度分布Fig.2 Transient internal concentration profile for R-GUA and S-GUA in first cycle of Varicol process

3.2 分離區(qū)設計及實驗驗證

通過在數(shù)學模型中考慮進出料口位置的異步切換模式，三角形操作區(qū)可以指導Varicol工藝的分離過程[17,30]。為了保證 1區(qū)內(nèi)強吸附組分 S-GUA從吸附劑上全部脫附，同時在4區(qū)內(nèi)保證弱吸附組分R-GUA全部被吸附，m1和m4必須滿足一定的約束條件。對于Langmuir型吸附等溫線，一種簡化的方法可以用來確定m的約束值[31-32]，見式(1)和式(2)。本實驗設計中選取m1=5.79，m4=1.61。通過數(shù)值方法，在滿足99.0%產(chǎn)品純度要求的前提下設計的Varicol工藝分離操作區(qū)如圖5所示，設計條件以及模型參數(shù)見表 2。在理論上認為此區(qū)域內(nèi)均能獲得至少99.0%的產(chǎn)品純度。

圖3 不同循環(huán)內(nèi)Varicol工藝內(nèi)部濃度曲線（操作條件見表2）Fig.3 Internal concentration profile of Varicol process at half switch time with different cycles (operating conditions shown in Table 2)

圖4 Varicol工藝15個循環(huán)內(nèi)產(chǎn)品流出曲線Fig.4 Concentration profile of Varicol process for 15 cycles in raffinate stream and extract stream (top left corner is outlet streams during the 10th cycle)

圖5 Varicol工藝（1-1.5-1.5-1）分離愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體的操作區(qū)Fig.5 Separation region of 1-1.5-1.5-1 Varicol process for guaifenesin enantiomers

參數(shù)mj為液相凈流速和固相凈流速之比，定義見式(3)。

為了驗證設計的分離操作區(qū)，在其內(nèi)部選取實驗操作條件，在 MICRO-VARICOL儀器上進行Varicol實驗。相應的實驗操作條件和實驗結果見表3[25]。比較實驗和模擬結果，雖然實驗結果略低于理論預測的純度，但是仍然滿足設計的99.0%純度要求。數(shù)學模型能夠較好地預測Varicol工藝分離過程，而且設計的分離操作區(qū)可以用來指導 Varicol(1-1.5-1.5-1)工藝分離愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體的設計與優(yōu)化。

表3 Varicol工藝各區(qū)的流速及分離愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體的實驗和模擬結果比較Table 3 Flow rates in each zone of Varicol process and comparison of separation results between experiment and simulation for separation of guaifenesin enantiomers

選擇實驗點居于三角形區(qū)域中心主要是考慮到此位置相對于區(qū)域邊緣部分的抗干擾性較強，選擇這樣的操作點對于初始設計能夠獲得比較理想的實驗結果。理論上，三角形頂點位置的分離性能最好，產(chǎn)率最高，并且溶劑消耗量最低。但是在實際分離中，由于死體積以及模型參數(shù)等因素的影響，該操作點的最佳分離性能往往難以實現(xiàn)，因而操作點往往會選擇靠近該頂點的位置。

在實際過程中除了擴散作用還有傳質(zhì)阻力的影響，這些都影響三角分離區(qū)的變化。Pais等[31]報道了傳質(zhì)阻力對模擬移動床操作分離區(qū)的影響，結果證明隨傳質(zhì)阻力增大操作分離區(qū)的區(qū)域減小。另外，系統(tǒng)死體積會引起三角操作區(qū)位置的偏移[33]。針對本研究選擇的分離體系，吸附分離因子較大，約為 2.6。當進料濃度較低時，非線性競爭型Langmuir吸附作用不強，設計的三角形操作區(qū)域較大，如圖5所示，采用Varicol工藝很容易分離愈創(chuàng)木酚甘油醚。增加進料濃度，非線性作用變強，實際的操作區(qū)域變得越窄，愈創(chuàng)木酚甘油醚分離操作條件選擇越嚴格。

4 結 論

針對Chiralcel OD為手性固定相、乙醇/正己烷為流動性相的 Varicol工藝分離愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體體系，建立了異步切換的Varicol過程的數(shù)學模型，采用有限元正交配置法對模型進行數(shù)值求解。該模型能夠較好地預測愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體在模擬移動床多個色譜柱內(nèi)的濃度曲線分布。隨著進出料口位置的不斷切換，強吸附組分（S）-對映體（S-GUA）逐漸移動到萃取液口位置，弱吸附組分（R）-對映體（R-GUA）逐漸移動到萃余液口位置。當多次循環(huán)操作（如10次）后，系統(tǒng)達到穩(wěn)定狀態(tài)，優(yōu)化工藝條件，在萃取液口位置能夠回收高純度的S-GUA，在萃余液口位置能夠回收高純度的R-GUA。

由動態(tài)切換的 Varicol工藝的數(shù)學模型計算愈創(chuàng)木酚甘油醚分離操作區(qū)，選擇高純度對映體（99%R-GUA和99% S-GUA）分離條件?；谠O計的操作條件，進行5柱Varicol工藝（1-1.5-1.5-1）的分離愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體實驗。結果表明，S-GUA和 R-GUA兩個組分實現(xiàn)了 99.0%的高純度的分離結果，滿足設計要求，與理論預測基本吻合。因此建立的數(shù)學模型能夠較好地預測愈創(chuàng)木酚甘油醚對映體的Varicol工藝分離過程，為工業(yè)化設計提供基礎理論依據(jù)。

符 號 說 明

ci,k——組分i在第k根色譜柱中的液相質(zhì)量濃度，kg·m?3

Dax,i——軸向擴散系數(shù)，m2·s?1

F——相比[F= ( 1 ?εT)/εT]，m2·s?1

j——區(qū)數(shù)（j=1，2，3，4）

KL——傳質(zhì)系數(shù)，m·s?1

k——柱子數(shù)目（k=Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ）

Lk——第k根色譜柱長度，m

mj——第j區(qū)凈流速比

qeq,i,k——組分在固相中的質(zhì)量濃度，kg·m?3

——與液相濃度平衡時的固相質(zhì)量濃度，kg·m?3

t——時間，s

ts——切換時間，s

u——線速度，m·s?1

Vc——色譜柱體積，m3

v1，v2，v3，v4——1～4 區(qū)內(nèi)的間隙流速，m·s?1

z——軸向坐標，m

εT——總孔隙率

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