長期抗病毒治療對慢性乙型肝炎療效的Meta分析

唐亞寧，吳 波，唐 文,2，趙 艷，楊梅媚,2

(1.成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川 成都 610091；2.成都市第五人民醫(yī)院，四川 成都 611130)

長期抗病毒治療對慢性乙型肝炎療效的Meta分析

唐亞寧1，吳 波1，唐 文1,2，趙 艷1，楊梅媚1,2

(1.成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川 成都 610091；2.成都市第五人民醫(yī)院，四川 成都 611130)

目的：系統(tǒng)評價長期抗病毒治療[干擾素和核苷(酸)類藥物]對防止慢性乙型肝炎(慢乙肝)進展到肝癌和死亡的療效。方法：檢索PubMed、Cochrane圖書館、Web of Science、EMbase、CBM-disc和CNKI等數(shù)據(jù)庫中關(guān)于抗病毒治療治療慢乙肝的隨機對照研究(RCT)。截止時間設(shè)定為2014年11月。評價指標(biāo)包括肝癌和死亡率。結(jié)果：納入16篇RCT，共1 814名慢乙肝患者。Meta分析結(jié)果表明，抗病毒治療可以降低肝癌發(fā)生率(OR=0.57,95%CI=0.35～0.92)和死亡發(fā)生率(OR=0.52,95%CI=0.34～0.80)。亞組分析結(jié)果表明核苷(酸)類藥物比干擾素的效果更明顯。各個Meta分析中不存在顯著的異質(zhì)性和發(fā)表偏倚。結(jié)論：長期抗病毒治療對降低肝癌發(fā)生率和死亡率有顯著療效，核苷(酸)類藥物效果可能比干擾素的效果更好。

抗病毒治療；乙型肝炎；肝癌；死亡；Meta分析

全世界大約有20億人感染了乙型肝炎病毒。乙型肝炎病毒可能導(dǎo)致肝癌、肝硬變和肝功能衰竭，每年大約有60萬人死于肝炎[1]。在引發(fā)死亡的癌癥中，肝癌在男性中排第5位，女性中排第6位[2-3]。雖然疫苗確實能減少乙型肝炎的發(fā)病率[4-5]，但是由于慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者發(fā)病率高，乙型肝炎病毒引起的肝癌、肝硬變所導(dǎo)致的死亡率卻在上升[6]。目前，推薦的抗病毒治療方法有干擾素和核苷(酸)類藥物[7]，其目的就是防止慢乙肝患者進展到肝癌及死亡[8]。但是，既往臨床研究和Meta分析對這兩種治療方式療效的結(jié)論并不一致[9-10]。有Meta分析認(rèn)為抗病毒治療能降低肝病相關(guān)的死亡率[11],而有的隨機對照試驗則認(rèn)為其對防止肝癌和死亡的發(fā)生并無顯著效果[12-13]。本研究利用Meta定量分析已有的隨機對照試驗，客觀評價抗病毒治療方式對防止慢乙肝患者走向肝癌和死亡的療效，為臨床提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 通過計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、EMbase和Web of Science等外文數(shù)據(jù)庫和中國知識基礎(chǔ)設(shè)施工程(China national knowledge infrastructure，CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(China biomedical literature database，CBM)等中文數(shù)據(jù)庫，截止時間設(shè)為2014年11月。文獻檢索中，英文檢索詞為hepatitis B或者h(yuǎn)epatitis B virus或者HBV與antiviral therapy或者interferon或者nucleos(t)ide analogues的組合，中文檢索詞為乙型肝炎或者乙型肝炎病毒與抗病毒治療或者干擾素或者核苷(酸)類的組合。為了避免遺漏相關(guān)文獻，對會議摘要和納入文獻的參考文獻進行檢查。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 該研究主要分析抗病毒治療[干擾素或者核苷(酸)類藥物]對慢乙肝療效的隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)，因此實驗組患者必須是接受干擾素或者核苷(酸)類藥物治療，對照組患者接受常規(guī)治療，同時對照組患者屬于未接受任何抗病毒治療的患者。只納入RCT是為了使得到的結(jié)論更可靠，所以符合以下條件之一的文獻將會被排除：(1)使用同一數(shù)據(jù)的重復(fù)文獻；(2)病例報道和系統(tǒng)評價；(3)回顧性研究。另外，由于有些文獻在納入患者時并沒有對患者進行超聲波檢測，可能疏忽有些患者已經(jīng)存在小范圍肝癌的事實，故選擇12個月作為截止時間點，隨訪未達12個月的文獻也將會被排除。同時12個月也將作為長期治療的截止時間點。

1.3 文獻質(zhì)量評價 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的評估方法對初步納入的文獻質(zhì)量及方法學(xué)進行評估[14]。評價內(nèi)容主要包括涉及實驗內(nèi)部真實性的指標(biāo)，如所用的是否隨機、是否使用盲法(單盲或雙盲)、是否說明失訪或退出的人數(shù)及理由、2組患者的基線資料是否匹配等。有2項及2項以上存在高風(fēng)險的初步納入文獻也將被排除。納入文獻的質(zhì)量評價由2位研究者獨立完成，并相互驗證，達成一致后決定文獻最終的納入排除。

1.4 數(shù)據(jù)提取 2名評價者根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，獨立篩選所有候選文獻，評估納入文獻的質(zhì)量并提取數(shù)據(jù)。篩選提取過程中產(chǎn)生的任何爭議，與第3方討論解決。對于不能直接提取所需數(shù)據(jù)的文獻，將通過郵件與文獻作者聯(lián)系取得，或查看引用該文獻的文獻中是否提及所需數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的提取包括：每組總?cè)藬?shù)，納入患者的人口學(xué)資料和臨床資料，主要評價指標(biāo)肝癌人數(shù)，次要評價指標(biāo)死亡人數(shù)，患者治療后是否患肝癌的診斷使用推薦標(biāo)準(zhǔn)[15]。

1.5 數(shù)據(jù)分析 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析采用RevMan 5.1軟件。使用該軟件中的I2和Q檢驗進行異質(zhì)性檢驗，如果I2<50%且P>0.10，則認(rèn)為無異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型，否則選用隨機效應(yīng)模型。如果存在異質(zhì)性且無法判斷異質(zhì)性的來源，則不進行Meta分析，采用描述性分析。風(fēng)險比率(odds ratio,OR)和95%置信區(qū)間(confidence interval, CI)作為計數(shù)數(shù)據(jù)的模型效應(yīng)參數(shù)。采用倒漏斗圖對潛在的發(fā)表偏移進行評估。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選 最初檢索到2 134篇文獻，其中中文468篇、外文1 666篇。依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)文章標(biāo)題排除1 228篇文獻，根據(jù)摘要排除634篇，根據(jù)全文排除256篇文獻，最后只有16篇RCT被初步納入[16-29,12-13]，其中8篇中文、8篇英文。所有步驟由2位研究者獨立完成，篩選提取過程中產(chǎn)生的爭議，與第3方討論解決。

2.2 納入文獻的特征 詳見表1(其中I為干預(yù)組，C為對照組。下同)。納入的16篇RCT文獻隨訪時間從1～11年，其中6篇使用干擾素治療，10篇使用核苷(酸)類藥物治療。

表1 納入文獻的特征資料

2.3 納入患者的基線資料 詳見表2。納入文獻共有1 814例慢乙肝患者，其中接受抗病毒治療1 165例，接受常規(guī)治療方式的有649例。納入文獻中患者男性比例45%～100%；患者年齡19～67歲；納入時已有肝硬變的患者比例0%～100%。初步納入的16篇RCT文獻都使用了隨機分組，且沒有存在2項或2項以上高風(fēng)險的文獻，因此最終納入Meta分析的RCT文獻有16篇。

表2 納入患者的基線資料

2.4 肝癌率的Meta分析 肝癌率的Meta分析包括10篇RCT文獻，共1 517名慢乙肝患者，其中治療組的974名患者中有41名確診為肝癌，對照組的543名患者中有39名確診為肝癌。固定效應(yīng)模型得到的OR值為0.57 (95%CI=0.35～0.92)，這表明在防止肝癌發(fā)生率方面，抗病毒治療的有效率顯著性高于常規(guī)治療方式。經(jīng)檢驗，各個研究之間無異質(zhì)性存在(I2=0%,P=0.93)。同時，倒漏斗圖基本對稱，說明結(jié)果沒有明顯的發(fā)表偏倚，表明該Meta分析的結(jié)果未受到發(fā)表偏倚的影響。

2.5 死亡率的Meta分析 包括13篇RCT文獻，共1 578名慢乙肝患者。其中，治療組的1 026名患者中有47名最終死亡，對照組的552名患者中有48名最終死亡。固定效應(yīng)模型得到的OR值為0.52 (95%CI=0.34～0.80)，表明在防止死亡率方面，抗病毒治療的有效率顯著性高于常規(guī)治療方式。經(jīng)檢驗，各個研究之間無異質(zhì)性存在(I2=2%,P=0.43)。同時，倒漏斗圖基本對稱，說明結(jié)果沒有明顯的發(fā)表偏倚，表明該Meta分析的結(jié)果未受到發(fā)表偏倚的影響。

2.6 亞組分析 推薦的抗病毒治療方法有干擾素和核苷(酸)類藥物2種。亞組分析結(jié)果顯示，干擾素組的肝癌和死亡發(fā)生率方面較常規(guī)治療組低，但無顯著性差異，OR值分別為0.49(95%CI=0.13～1.38)和0.75(95%CI=0.34～1.67)；核苷(酸)類組的肝癌和死亡發(fā)生率方面較常規(guī)治療組低，且有顯著性差異，OR值分別為0.58(95%CI=0.35～0.97)和0.44(95%CI=0.26～0.74)。

3 討 論

慢乙肝嚴(yán)重危害人的身體健康，給個人及家庭乃至社會造成沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。在中國大約有2億人感染了乙型肝炎病毒，其中約15%～20%發(fā)展成慢乙肝。慢乙肝反復(fù)發(fā)作，肝纖維逐漸增生，如不能及時有效地治療，最終可能會導(dǎo)致患者患上肝癌甚至死亡。

目前，有效的抗乙肝病毒的藥物非常有限，推薦的抗病毒治療方法主要是干擾素和核苷(酸)類藥物。干擾素治療可以減少血清中的乙肝病毒脫氧核糖核酸，并改善患者的臨床及肝功能。干擾素并不直接抑制或殺死病毒，而是通過產(chǎn)生抗病毒蛋白來抑制病毒的復(fù)制，同時提高機體的免疫功能。臨床應(yīng)用中須注意干擾素的療效與療程成正比關(guān)系，一般療程為1年，但在某些特殊情況下，延長治療時間能獲得更滿意的療效。核苷(酸)類藥物已經(jīng)漸漸成為慢性乙肝的首要治療措施，主要有拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋。長期接受核苷(酸)類藥物治療可持續(xù)抑制乙肝病毒的復(fù)制，能夠有效防止慢性乙肝進展到肝癌和相關(guān)的死亡，從而改善患者的生活質(zhì)量，延長患者的生存時間。

干擾素不良反應(yīng)的幾種常見類型及處理方法有：流感樣不良反應(yīng)可服用解熱鎮(zhèn)痛藥；中性粒細(xì)胞和血小板減少可選擇降低干擾素劑量，待恢復(fù)后增加至原劑量；食欲下降、乏力、體質(zhì)量減輕及脫發(fā)無須特殊處理；精神異?？蛇x擇抗抑郁藥，若嚴(yán)重則停用干擾素；皮膚反應(yīng)須注意觀察，若較嚴(yán)重甚至全身皮疹則須立即停藥。核苷(酸)類藥物抗病毒治療時須關(guān)注發(fā)生乳酸酸中毒的潛在風(fēng)險，同時耐藥是影響這類藥物療效的重要障礙。臨床實踐中，主要通過檢測HBV復(fù)制水平、肝臟生化指標(biāo)以及隨訪等方式監(jiān)測耐藥性。另外，了解患者的既往治療情況、選擇強效及高耐藥基因屏障的藥物作為初始用藥、避免單藥隨意序貫等方式都能有效防止耐藥性的發(fā)生[30]。

必須指出，該研究也存在局限性：(1)未分析抗病毒治療的短期療效；(2)尚不清楚結(jié)果是否適用于青少年患者；(3)納入文獻數(shù)量有限，無法確定最佳的治療時間；(4)相關(guān)文獻較少，沒有分析不同核苷(酸)類藥物對防止肝癌及死亡發(fā)生的療效。

綜上所述，長期抗病毒治療可以降低慢乙肝進展到肝癌和死亡的概率，核苷(酸)類藥物效果可能比干擾素的效果更好。該研究結(jié)果有助于臨床醫(yī)師為慢乙肝患者制定優(yōu)化的治療方案，提高患者的生活質(zhì)量和生存時間，值得臨床推廣。

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Long-term Effect of Interferon and Nucleotide Analogues on Treating Chronic Hepatitis B:A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials

TANG Yaning1, WU Bo1, TANG Wen1,2, ZHAO Yan1, YANG Meimei1,2

(1.Chengdu Women’s & Children’s Center Hospital,Sichuan Chengdu 610091,China;

2.Chengdu Fifth People’s Hospital,Sichuan Chengdu 611130,China)

Objective:To evaluate the long-term effect of antiviral therapy with nucleotide analogues and interferon for prevention of hepatocellular carcinoma(HCC) and mortality in chronic hepatitis B through meta-analysis.Methods:A comprehensive literature search(including PubMed,CCTR,Web of Science,Embase,CBM-disc,and CNKI) was conducted dating until Augest 2014.Two researchers independently reviewed studies and abstracted data according to inclusion/exclusion criteria. HCC incidence and mortality were the outcome measures.Results:Data were obtained from 16 RCTs with 1 814 patients.The analysis found antiviral therapy could significantly decease the risk of HCC (OR=0.57,95%CI=0.35～0.92) and the risk of mortality(OR=0.52,95%CI=0.34～0.80).Significant heterogeneity and potential publication bias did not exist.Conclusion:The long-term treatment of antiviral therapy on chronic hepatitis B can significantly decreased the risk of HCC and mortality and was worthy of clinical popularization.

antiviral therapy;hepatitis B;hepatocellular carcinoma;mortality

唐亞寧，1547075061@qq.com

R512.6+2

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2015.03.007

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20150507.1718.015.html

2015-01-08)