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    纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑擇時(shí)用藥對(duì)非杓型高血壓患者血壓晝夜節(jié)律的影響

    2015-06-09 14:25:43欒家杰劉曉云許金紅王安才宋建國
    中國藥理學(xué)通報(bào) 2015年3期
    關(guān)鍵詞:節(jié)律氨氯地平纈沙坦

    欒家杰,劉曉云,張 文,許金紅,邢 文,王安才,宋建國

    (1. 皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院,2. 皖南醫(yī)學(xué)院藥理教研室,安徽 蕪湖 241001;3. 中國人民解放軍海軍安慶醫(yī)院,安徽 安慶 246003)

    纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑擇時(shí)用藥對(duì)非杓型高血壓患者血壓晝夜節(jié)律的影響

    欒家杰1,劉曉云1,張 文1,許金紅2,3,邢 文1,王安才1,宋建國2

    (1. 皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院,2. 皖南醫(yī)學(xué)院藥理教研室,安徽 蕪湖 241001;3. 中國人民解放軍海軍安慶醫(yī)院,安徽 安慶 246003)

    目的 考察晝夜不同時(shí)間用藥,纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑對(duì)非杓型高血壓患者降壓作用的差異及其對(duì)血壓晝夜節(jié)律的影響。方法 非杓型高血壓住院患者12例,均衡隨機(jī)分2組。分別于8 ∶00及20 ∶00口服纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑。于用藥前及用藥后d 3、d 7連續(xù)監(jiān)測患者血壓。用藥前及用藥7 d后取血測定血漿腎素(renin,Ren)、血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)水平。結(jié)果 非杓型高血壓患者的血壓呈“晝高夜低、雙峰一谷”現(xiàn)象,兩峰值分別見于10 ∶00及18 ∶00;谷值見于2 ∶00。但患者晝夜血壓差值縮小,杓型值僅為(4.10±1.74)%,呈明顯非杓型特征。兩時(shí)間點(diǎn)用藥,均有良好的降壓作用,用藥后可使收縮壓與舒張壓的晝、夜均值、24 h均值明顯下降(P<0.01)。但20 ∶00用藥對(duì)患者夜間血壓降低作用較快也較強(qiáng),能明顯改善患者的非杓型血壓節(jié)律(P<0.01);相反8 ∶00用藥則使非杓型血壓節(jié)律有加重的傾向。用藥7 d后患者血漿Ren、AngⅡ及ET-1水平升高。結(jié)論 晝夜不同時(shí)間用藥,纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑對(duì)非杓型高血壓患者的降壓作用無明顯差異,但對(duì)血壓的晝夜節(jié)律有顯著影響。休息期用藥,可使高血壓患者非杓型血壓節(jié)律明顯改善。

    氨氯地平;纈沙坦;擇時(shí)用藥;非杓型高血壓;晝夜節(jié)律;余弦曲線

    高血壓是常見慢性病,也是心腦血管病最主要危險(xiǎn)因素之一。合理地應(yīng)用降壓藥物,長期、有效地控制血壓,對(duì)于降低高血壓患者心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率十分重要。但目前我國仍有約75%接受藥物治療的患者尚未達(dá)到《中國高血壓防治指南》(2010版)所推薦的目標(biāo)血壓。對(duì)于大部分2、3級(jí)高血壓患者,血壓水平較高、并發(fā)多種代謝異常和靶器官損害者,需要聯(lián)合用藥才能獲得理想療效。聯(lián)合用藥已成為降壓療法的基本趨勢,并為臨床廣泛接受[1]。

    血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinⅡreceptor blocker,ARB)與二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑(calcium channel blocker,CCB)均屬于WHO/國際高血壓學(xué)會(huì)所推薦的五類一線降壓藥物,可用于各類高血壓患者的治療。兩藥聯(lián)用,是優(yōu)選聯(lián)合降壓方案之一,現(xiàn)已有首個(gè)纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑上市[1]。

    晝夜節(jié)律是生物界最常見的生物節(jié)律。人體許多心血管系統(tǒng)功能參數(shù)如血壓、心率等均呈晝夜節(jié)律波動(dòng),以適應(yīng)晝夜不同活動(dòng)水平的需求。正常生理狀態(tài)下,人的血壓晝夜節(jié)律表現(xiàn)為:清晨4 ∶00~5 ∶00開始上升,6 ∶00~8 ∶00達(dá)到全天的最高峰后平穩(wěn)下降;16 ∶00~18 ∶00再次出現(xiàn)一個(gè)次高峰,其后血壓緩慢持續(xù)下降至0 ∶00~2 ∶00達(dá)低谷并維持到4 ∶00~5 ∶00。全天血壓呈現(xiàn)“晝高夜低、雙峰一谷”的特點(diǎn)。根據(jù)夜間血壓的下降情況,可將血壓節(jié)律分為四種類型:①杓型:夜間血壓較白晝降低10%~20%;②非杓型:夜間血壓較白晝降低0~10%;③超杓型:夜間血壓較白晝降低>20%;④反杓型:夜間血壓不降低甚至高于白晝水平。除杓型外,其他3種模式均為異常血壓節(jié)律。血壓的杓型節(jié)律有益于適應(yīng)機(jī)體活動(dòng)規(guī)律并保護(hù)心臟的結(jié)構(gòu)和功能。異常血壓節(jié)律與高血壓靶器官的損害及心血管事件發(fā)生率明顯相關(guān),是獨(dú)立于血壓水平之外的重要致病因素。具有非杓型血壓節(jié)律的高血壓患者被認(rèn)為是易并發(fā)心腦血管疾病的高危群體[2]。

    近年學(xué)界提出,全面的高血壓治療策略是在控制血壓的同時(shí)恢復(fù)患者血壓的正常晝夜節(jié)律[3,4]。不同藥物或同一藥物在不同時(shí)間用藥,對(duì)患者血壓及其晝夜節(jié)律可能產(chǎn)生不同的影響。因此,根據(jù)患者的生活規(guī)律合理選藥,是提高降壓藥療效、降低不良反應(yīng)的重要途徑之一。

    纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑每日用藥1次即可有效地降低患者血壓,但何時(shí)用藥才能產(chǎn)生最佳治療效果,迄今尚未見報(bào)道。本研究旨在探討該藥于晝夜不同時(shí)間給藥對(duì)高血壓患者血壓晝夜節(jié)律的影響,分析擇時(shí)用藥的利弊,為臨床制定合理的用藥方案提供參考。

    1 材料與方法

    1.1 研究對(duì)象2013年9月~2013年12月我院收治入院的非杓型原發(fā)性高血壓患者12例。

    1.2 藥品與試劑纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑(每片含氨氯地平5 mg,纈沙坦80 mg;商品名:倍博特),北京諾華制藥有限公司;腎素酶聯(lián)免疫檢測試劑盒:上海源葉生物科技有限公司;血管緊張素II酶聯(lián)免疫檢測試劑盒:武漢華美生物工程有限公司;內(nèi)皮素酶聯(lián)免疫檢測試劑盒:上海源葉生物科技有限公司。

    1.3 方法

    Tab 1 Physical signs in non-dipper hypertension ±s,n=12)

    1.3.2 血壓測定 兩組患者分別于給藥前及給藥后d 3、7采用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測儀測定24 h血壓,記錄每2 h測定值。監(jiān)測期間患者日?;顒?dòng)不受限,但應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng)、情緒激動(dòng)、焦慮,排除夜間睡眠差者。

    1.3.3 生化指標(biāo)測定 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ, AngⅡ)、血漿內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)、血漿腎素(plasma renin,PRA)水平,具體測定方法按各試劑盒說明書操作。

    1.3.4 血壓的時(shí)間生物學(xué)分析 統(tǒng)一患者作息時(shí)間, 06 ∶00~20 ∶00定為白晝,20 ∶00~6 ∶00(次日)定為夜間。主要分析指標(biāo):24 h平均收縮壓和舒張壓(24 h mSBP、24 h mDBP),白晝平均收縮壓及舒張壓(dmSBP、dmDBP),夜間平均收縮壓和舒張壓(nSBP、nDBP),杓型值。以余弦法擬合患者晝夜節(jié)律曲線并求算節(jié)律參數(shù)振幅(amplitude,A)、中值(median,M)及峰值相位Φ。

    2 結(jié)果

    2.1 患者血壓的晝夜節(jié)律特征非杓型高血壓患者的收縮壓及舒張壓均呈晝夜節(jié)律性變化。白晝血壓高于夜間,并呈“雙峰一谷”現(xiàn)象。收縮壓的兩峰值分別見于10 ∶00 [(153.17±3.19) mmHg]及18 ∶00[(154.00±2.52) mmHg];谷值見于2 ∶00[(140.50±6.24) mmHg]。峰谷值血壓差異有顯著性(P<0.01)。舒張壓的峰、谷值模式與收縮壓基本相似,12例患者最佳余弦曲線,收縮壓為y(t)=147.44+4.45cos(15t-166.73°),舒張壓為y(t)=91.55+3.41cos(15t-137.97°)(Fig 1)。

    2.2 擇時(shí)給藥對(duì)患者血壓晝夜節(jié)律的影響無論是8 ∶00給藥還是20 ∶00給藥,倍博特均能顯著降低非杓型高血壓患者的血壓,且對(duì)收縮壓降低更為明顯。隨著用藥時(shí)間的延長,倍博特降壓效果逐漸增強(qiáng),用藥3 d即可產(chǎn)生良好的療效,使患者血壓穩(wěn)定在正常血壓范圍內(nèi)。但用藥時(shí)間不同,對(duì)患者晝夜節(jié)律峰相位的影響很大(P<0.01)。8 ∶00用藥使峰相位前移;20 ∶00用藥則使峰相位后移(Tab 2、3及Fig 2)。

    2.3 擇時(shí)給藥對(duì)降壓效果的影響兩組患者用藥后d 3,SBP和DBP的晝夜均值及24h均值均下降(P<0.01), 并隨用藥持續(xù)降低,至d 7達(dá)到較理想的控制水平。但20 ∶00用藥組,于用藥d 3對(duì)nSBP及24 h mSBP的降低作用明顯大于8 ∶00用藥組(P<0.01),且于用藥d 7對(duì)nSBP及nDBP的降低作用仍大于8 ∶00用藥組(P<0.05)。提示在相同劑量下,20 ∶00用藥對(duì)夜間血壓影響較大,且作用產(chǎn)生也較快。兩時(shí)間點(diǎn)用藥,對(duì)血壓節(jié)律影響有極大差異,20 ∶00用藥可以明顯改善患者非杓型血壓(P<0.01);而8 ∶00用藥,則使患者非杓型血壓有進(jìn)一步加重傾向(Tab 3)。

    Fig 1 Average cosine curves of blood pressure circadian rhythm in non-dipper hypertension ±s,n=12)

    Fig 2 Average cosine curves of blood pressure circadian rhythm in non-dipper hypertension ±s,n=6)

    A1-A2:8 ∶00 group dosing for 3d; B1-B2:20 ∶00 group dosing for 3 d;C1-C2:8 ∶00 group dosing for 7 d; D1-D2:20 ∶00 group dosing for 7 d;1 mmHg=0.133 kPa

    Fig 3 Influence of Exforge dosing time on plasma renin,angiotension Ⅱ and ET-1 levels in non-dipper hypertension patients ±s,n=6)

    ##P<0.01vs0d

    Tab 2 Influence of Exforge dosing time on blood pressure rhythm parameters in non-dipper hypertension ±s,n=6)

    #P<0.05,##P<0.01vs0 d(intra-group comparison);*P<0.05,**P<0.01vs8 ∶00 group(comparison between groups);1 mmHg=0.133 kPa

    Tab 3 Influence of Exforge dosing time on blood pressure parameters in non-dipper hypertension ±s,n=6)

    ##P<0.01vs0 d;*P<0.05,**P<0.01vs8 ∶00 group;1 mmHg=0.133 kPa

    2.4 擇時(shí)給藥對(duì)RAAS系統(tǒng)的影響給藥后7 d,患者血漿腎素、血管緊張素Ⅱ及內(nèi)皮素-1水平均明顯升高(P<0.01)。但8 ∶00組與20 ∶00組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,Fig 3)。

    3 討論

    血壓的杓型晝夜節(jié)律對(duì)適應(yīng)機(jī)體活動(dòng)規(guī)律及保護(hù)心血管結(jié)構(gòu)與功能必不可少,但許多原發(fā)性高血壓患者血壓的晝夜節(jié)律呈非杓型改變,即夜間血壓下降不足10%,甚至高于日間白晝,出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)[6]。血壓杓型節(jié)律的減弱或消失使患者的心、腦、腎等靶器官長時(shí)間處于高水平血液壓力下,增加了靶器官受損害的風(fēng)險(xiǎn),與心、腦、腎不良事件的發(fā)生率有密切關(guān)系[7]。

    清晨時(shí)段是心腦血管病事件如心絞痛、心肌梗死、腦卒中等的高發(fā)期,血壓的晨峰現(xiàn)象也被認(rèn)為是誘發(fā)惡性心腦血管事件的重要因素之一。因此,能有效地抑制晨峰現(xiàn)象的降壓治療方案,可使多數(shù)心血管事件發(fā)生率大幅度下降[8]。

    為更有效地改善高血壓病患者的預(yù)后,近年來許多學(xué)者提出,全面的高血壓治療策略是在控制血壓的同時(shí)恢復(fù)高血壓患者血壓正常的節(jié)律,并有效抑制清晨時(shí)段血壓的快速上升[4,9]。因此,在選擇合理降壓藥物的同時(shí),應(yīng)選擇合適的給藥時(shí)間,使降壓藥物作用效應(yīng)與高血壓發(fā)生節(jié)律相一致,并能24 h 全程穩(wěn)定地控制血壓,恢復(fù)正常的杓型血壓節(jié)律,減小血壓節(jié)律的變異,從而減輕靶器官損害,降低心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生率。

    研究顯示,不同的降壓藥物,如利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑及鈣通道阻滯劑,用藥時(shí)間不同對(duì)血壓晝夜節(jié)律的影響也不相同[10]。RAAS系統(tǒng)抑制藥及CCB類降壓藥,是臨床上應(yīng)用較為廣泛的降壓藥物?;仡櫺匝芯拷Y(jié)果顯示,睡前給予尼群地平和雷米普利可將患者的非杓型血壓晝夜節(jié)律調(diào)整為杓型模式,即適度降低患者夜間血壓,并減少心血管事件的發(fā)生[11]。 MAPEC研究表明,睡前給予多種降壓藥物聯(lián)合治療,能更有效地控制血壓,逆轉(zhuǎn)非杓型血壓的晝夜節(jié)律,降低心血管事件的發(fā)病率與死亡率[12]。然而,對(duì)于氨氯地平/纈沙坦復(fù)方制劑的時(shí)間藥效學(xué)研究迄今尚未見報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn),非杓型高血壓患者收縮壓及舒張壓雖然也呈“晝高夜低、雙峰一谷”的晝夜節(jié)律性變化,但晝夜血壓變化幅度減小,血壓振幅較低,表現(xiàn)為夜晚進(jìn)入休息期血壓仍維持較高水平,與白晝活動(dòng)期相近。不同時(shí)間給藥,倍博特降低非杓型高血壓患者的血壓的效果無明顯差異,但8 ∶00給藥使血壓節(jié)律峰相位前移,20 ∶00給藥則使峰相位后移。特別值得注意的是,對(duì)非杓型高血壓患者,20 ∶00用藥對(duì)夜間血壓降低作用更強(qiáng)、更快,且可以使非杓型節(jié)律發(fā)生明顯改善,使其逆轉(zhuǎn)為接近杓型節(jié)律;而8 ∶00用藥,則有使非杓型血壓進(jìn)一步加重趨勢。因此,對(duì)于呈非杓型血壓節(jié)律模式的高血壓患者,于夜間休息期給藥,可以獲得良好的降壓作用,同時(shí)有望糾正異常的非杓型血壓節(jié)律,達(dá)到治療的最佳效果。

    目前關(guān)于血壓晝夜節(jié)律的形成機(jī)制尚未完全闡明?,F(xiàn)有資料表明,多種體液因子的晝夜變化對(duì)血壓的晝夜節(jié)律有重要調(diào)節(jié)作用,其中主要包括血管內(nèi)皮系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)。已知由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)包括內(nèi)皮依賴性舒張因子和收縮因子兩大類。其中, ET-1與一氧化氮(nitrogen monoxide,NO)分別具有強(qiáng)大的收縮和擴(kuò)張血管功能。在生理情況下,NO和ET-1呈動(dòng)態(tài)平衡,共同調(diào)節(jié)血管的舒縮運(yùn)動(dòng),從而調(diào)控血壓的變化。正常成人血漿中的ET-1和NO水平呈典型的晝夜節(jié)律變化。高血壓患者非杓型血壓節(jié)律的形成過程中,常由于血管舒張因子如NO合成或釋放障礙,同時(shí)伴有縮血管因子如ET-1水平上調(diào);而ET-1水平升高又能促使血壓的非杓型程度加重。血漿ET-1與各時(shí)間段舒張壓高低呈顯著正相關(guān),與夜間舒張壓的相關(guān)性最為顯著[13-14]。RAAS本身亦具有明顯的晝夜節(jié)律特征,并對(duì)血壓的晝夜節(jié)律具有重要調(diào)節(jié)作用。RAAS過度活躍是轉(zhuǎn)基因高血壓大鼠模型血壓節(jié)律異常的病理基礎(chǔ),表現(xiàn)為血漿血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性明顯升高,并呈現(xiàn)與正常大鼠相反的節(jié)律,24h血漿醛固酮和腎素含量分別是正常大鼠的4倍和7倍,白晝血漿皮質(zhì)酮含量是正常大鼠的2倍,提示AngⅡ節(jié)律的反相紊亂是血壓晝夜節(jié)律顛倒的主要病理基礎(chǔ),而白晝高水平的血漿皮質(zhì)酮和腎素活性也參與血壓晝夜節(jié)律的顛倒[15]。為觀察血管緊張素對(duì)血壓晝夜節(jié)律的作用,Schiffer等[16]將AngⅡ注入束縛應(yīng)激的大鼠,發(fā)現(xiàn)注入AngⅡ期間血壓的24h節(jié)律被顛倒,從而為AngⅡ參與血壓晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)提供最直接的證據(jù)。

    本研究發(fā)現(xiàn),在實(shí)驗(yàn)研究周期內(nèi),不同時(shí)間給予倍博特均使AngⅡ、ET-1及腎素濃度增高,這可能是由于用藥時(shí)間較短,倍博特所含纈沙坦抑制AngⅡ受體,短期內(nèi)產(chǎn)生應(yīng)激負(fù)反饋?zhàn)饔?,使腎素、AngⅡ生成增多所致。若繼續(xù)延長用藥時(shí)間,應(yīng)能降低AngⅡ、ET-1和腎素濃度。 此外,已有研究表明,血壓晝夜節(jié)律與體內(nèi)生物鐘調(diào)控密切相關(guān)。生物體內(nèi)各生物鐘基因之間的相互作用形成一個(gè)相對(duì)保守的以轉(zhuǎn)錄-翻譯為基礎(chǔ)的自身調(diào)控反饋環(huán)路。Nonaka等[17]發(fā)現(xiàn),小鼠的主動(dòng)脈中Per2、Bmal1生物鐘基因有明顯的節(jié)律振蕩,短暫給予AngⅡ可引起Per2基因的強(qiáng)烈表達(dá),亦可引起生物鐘其它成分呈同步周期性振蕩,且這一作用受AT1受體介導(dǎo)(阻斷該受體,Per2高表達(dá)現(xiàn)象消失)。同時(shí),在離體培養(yǎng)的主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞中,添加AngⅡ也能夠誘導(dǎo)Per2、Bmal1等生物鐘基因的表達(dá)。用AT1受體拮抗劑預(yù)孵育血管平滑肌1h,這種增強(qiáng)作用完全被抑制,說明AngⅡ受體拮抗劑可以抑制生物鐘基因的表達(dá)。以上結(jié)果提示,AngⅡ可能參與其靶器官如主動(dòng)脈、心臟、腎臟中生物鐘基因表達(dá)的調(diào)節(jié),以應(yīng)答體內(nèi)外環(huán)境的改變,這些改變可能導(dǎo)致血壓晝夜節(jié)律失調(diào)。另外,有研究表明,AngⅡ與AT1受體結(jié)合后可激活蛋白激酶,通過MAPK信號(hào)通路致心肌肥大,而激活的磷酸化ERK可能通過影響PER2的表達(dá)來影響整個(gè)心肌細(xì)胞內(nèi)時(shí)鐘基因的晝夜節(jié)律性表達(dá),進(jìn)而引起細(xì)胞肥大,且AngII誘發(fā)的變化均可被替米沙坦所抑制[18]。因此,氨氯地平/纈沙坦復(fù)方制劑改善血壓晝夜節(jié)律的分子機(jī)制與調(diào)節(jié)生物鐘基因表達(dá)可能相關(guān),但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

    [1] Waeber B, Ruilope L M. Amlodipine and valsartan as components of a rational and effective fixed-dose combination [J].VascHealthRiskManag, 2009, 5(1):165-74.

    [2] Takeda N, Maemura K. Circadian clock and cardiovascular disease [J].JCardiol, 2011, 57(3):249-56.

    [3] Julius S, Kjeldsen S E, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial [J].Lancet,2004,363(9426):2022-31.

    [4] Allemann Y, Fraile B, Lambert M, et al. Efficacy of the combination of amlodipine and valsartan in patients with hypertension uncontrolled with previous monotherapy: the Exforge in Failure after Single Therapy (EX-FAST) study [J].JClinHypertens(Greenwich), 2008,10(3):185-94.

    [5] 劉力生.中國高血壓防治指南修訂委員會(huì).中國高血壓指南2010[J]. 中華心血管病雜志, 2011, 39(7):579-615.

    [5] Liu L S. Writing Group of 2010 Chinese Guidelines for the Management of Hypertension. 2010 Chinese guidelines for the management of hypertension[J].ZhonghuaXinXueGuanBingZaZhi, 2011, 39(7):579-615.

    [6] De la Sierra A, Redon J, Baneqas J R, et al. Prevalence and factors associated with circadian blood pressure patterns in hypertensive patients [J].Hypertension, 2009, 53(3):466-72.

    [7] Bastos J M, Bertoquini S, Silva J A, et al. Relationship between ambulatory blood pressure monitoring values and future occurrence of ischemic cerebrovascular and coronary events in hypertensive patients [J].RevPortCardiol, 2006, 25(3):305-16.

    [8] Rakugi H1, Kario K, Enya K, et al. Effect of azilsartan versus candesartan on morning blood pressure surges in Japanese patients with essential hypertension. [J].BloodPressMonit, 2014, 19(3):164-9.

    [9] Zeng J, Jia M, Ran H, et al. Fixed-combination of amlodipine and diuretic chronotherapy in the treatment of essential hypertension: improved blood pressure control with bedtime dosing-a multicenter, open-label randomized study[J].HypertensRes,2011,34(6):767-72.

    [10] Mahabala C1, Kamath P, Bhaskaran U, et al. Antihypertensive therapy: nocturnal dippers and nondippers. Do we treat them differently? [J].VascHealthRiskManag, 2013, 9:125-33.

    [11] Lonn E, Shaikholeslami R, Yi Q, et al. Effects of ramipril on left ventricular mass and function in cardiovascular patients with controlled blood pressure and with preserved left ventricular ejection fraction: a substudy of the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) trial [J].JAmCollCardiol, 2004, 43(12):2200-6.

    [12] Portaluppi F, Smolensky M H. Perspectives on the chronotherapy of hypertension based on the results of the MAPEC study [J].ChronobiolInt, 2010, 27(8):1652-67.

    [13] Elherik K, Khan F, McLaren M, et al.Circadian variation in vascular tone and endothelial cell function in normal males [J].ClinSci,2002,102(5):547-52.

    [14] Parra D A, Lim D S, Buller C L, et al.Endothelial dysfunction and circadian blood pressure rhythmicity in young heart transplant recipients [J].PediatrCardiol, 2007, 28(1):1-7.

    [15] Lemmer B, Witte K, Enzminger H, et al. Transgenic TGR (mREN-2)27 rats as a model for disturbed circadian organization at the level of brain, the heart, and the kidneys [J].ChronobiolInt, 2003, 20(4):711-38.

    [16] Schiffer S, Pummer S, Witte K, et al. Cardiovascular regulation in TGR(mREN-2)27 rats:24h variation in plasma catecholamines, angiotensin peptides, and telemetric heart rate variability[J].ChronobiolInt,2001,18(3):461-74.

    [17] Nonaka H, Emoto N, Ikeda K, et al. AngiotensinⅡinduces Circadian gene experssion of clock genes in cultured Vascular smooth muscle cells[J].Circulation,2001,104(15):1746-8.

    [18] Cheng B1, Song J, Zou Y, et al. Responses of vascular smooth muscle cells to estrogen are dependent on balance between ERK and p38 MAPK pathway activities. [J].IntJCardiol, 2009, 134(3):356-65.

    Influence of dosing time of valsartan/amlodipine compound preparation on circadian rhythm of blood pressure in non-dipper hypertension patients

    LUAN Jia-jie1, LIU Xiao-yun1, ZHANG Wen1, XU Jing-hong2,3, XING Wen1, WANG An-cai1, SONG Jian-guo2

    (1.YijishanHospitalofWannanMedicalCollege,WuhuAnhui24100,China; 2.DeptofPharmacologyWannanMedicalCollege,WuhuAnhui24100,China; 3.thePLANavyAnqingHospital,AnqingAnhui246003,China)

    Aim To investigate the effect of dosing time of valsartan/amlodipine compound preparation on the circadian rhythm of blood pressure and antihypertensive efficacy in non-dipper hypertension patients.Methods Twelve hospitalized patients with non-dipper hypertensive were randomly divided into two groups, and were orally administered valsartan/amlodipine compound preparation at 8 ∶00 or at 20 ∶00. Blood pressure was monitored on 0, 3 and 7 day. Plasma levels of Ren, AngⅡ, and ET-1 were analyzed on 0 and 7 day after medication.Results Blood pressures in non-dipper hypertension patients were higher during the daytime than those during the night. There appeared two peak values at 10:00, 18 ∶00 respectively and one valley value at 2:00. The difference of blood pressure between daytime and nighttime decreased, with the dipper value 4.10±1.74% and showed a significant non-dipper characteristic. There was no significant difference in antihypertensive effect between the two groups, and dSBP, dDBP, nSBP, nDBP, 24hmSBP and 24hmDBP were significantly decreased (P<0.01) after medication. However, the effect on nocturnal blood pressure was more significant and the non-dipper circadian rhythm was improved greatly when dosing at 20 ∶00 than that dosing at 8 ∶00 (P<0.01). By contrast, it made the dipper value decrease dosing at 8 ∶00. Levels of Ren, AngⅡ, ET-1 in plasma were increased 7days after medication. Conclusions There is no significant difference in the antihypertensive effects of valsartan/amlodipine compound preparation in non-dipper hypertension patients when dosing at different times of a day. However, dosing time could greatly affect the circadian rhythms of blood pressure. Medication during the rest period could change normal circadian rhythm of blood pressure and might improve non-dipper rhythm characteristics in hypertension patients.

    amlodipine; valsartan; chrono-medication; non-dipper hypertension; circadian rhythm; cosine curve

    時(shí)間:2015-3-3 11:08 網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150303.1108.016.html

    2014-10-08,

    2014-12-23

    安徽高校省級(jí)自然科學(xué)研究項(xiàng)目重點(diǎn)項(xiàng)目(No KJ2014A262);安徽省“十二五”臨床重點(diǎn)??茖W(xué)科建設(shè)基金(No 01Z35);安徽省高校青年優(yōu)秀人才支持計(jì)劃(2014);皖南醫(yī)學(xué)院校重點(diǎn)科研項(xiàng)目培育基金項(xiàng)目(No WK2013ZF02);皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院引進(jìn)人才科研基金資助項(xiàng)目(YR201204)

    欒家杰(1975- ),男,博士,副主任藥師,研究方向:臨床藥理學(xué),E-mail:luanjiajie757@163.com; 宋建國(1949- ),男,教授,研究方向:時(shí)間藥理學(xué)與定量藥理學(xué),通訊作者,Tel:0553-5739512,E-mail:cpyjsyy@126.com

    10.3969/j.issn.1001-1978.2015.03.016

    A

    1001-1978(2015)03-0375-07

    R544;R544.105.3;R972.4

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