遺傳性載脂蛋白A-Ⅰ型淀粉樣變性

梁少姍 范文靜 葛永純 曾彩虹

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·腎活檢·

遺傳性載脂蛋白A-Ⅰ型淀粉樣變性

梁少姍 范文靜 葛永純 曾彩虹

中青年男性患者，慢性病程，臨床表現(xiàn)蛋白尿、輕度低白蛋白血癥及高血壓，腎功能正常，有腎臟疾病家族史。腎活檢組織學(xué)改變?yōu)槟I淀粉樣變性，淀粉樣物質(zhì)僅沉積于腎小球，腎小管間質(zhì)及血管不受累，免疫熒光腎小球載脂蛋白A-Ⅰ染色強(qiáng)陽性。最終該患者診斷為遺傳性載脂蛋白A-Ⅰ型淀粉樣變性。

載脂蛋白A-Ⅰ 淀粉樣變性 腎活檢

病例摘要

現(xiàn)病史 40歲男性患者，因“發(fā)現(xiàn)尿檢異常1年余”于2014-12-30入院。

患者2013年7月飲酒后出現(xiàn)雙腳踝及眼瞼水腫，伴乏力，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血常規(guī)及生化均未見明顯異常(未見報(bào)告)，未行尿液檢查，2～3d后再次就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，測血壓137/80 mmHg(18.26/10.66 kPa)，查血清肌酐(SCr)77 μmol/L，血清白蛋白(Alb)30.5 g/L，尿蛋白定量3.92 g/24h，血免疫球蛋白、血輕鏈定量無明顯異常，心臟超聲示“射血分?jǐn)?shù)(EF)66%，室間隔及心室壁無明顯增厚”，行腎活檢診斷為“腎淀粉樣變性”(未確定分類)。予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)等治療，乏力癥狀及尿蛋白定量無改善。2013年8月患者就診于北京某醫(yī)院，查Alb 31 g/L，尿蛋白定量1.82 g/24h，血κ/λ輕鏈 440/282 mg/dl，血、尿免疫固定電泳均未見單克隆條帶，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示大致正常骨髓像，心臟超聲示“EF 60%，室間隔厚度8 mm”，再次行腎活檢示“腎小球系膜區(qū)大量剛果紅和偏振光陽性的特殊蛋白沉積”，免疫組化染色“A蛋白-，甲狀腺激素結(jié)合蛋白(TTR)-，纖維蛋白原+，溶菌酶(Lys)±”，診斷為“腎淀粉樣變性：遺傳性纖維蛋白原淀粉樣變性可能性大”，予“福辛普利”治療。2014年8月復(fù)查Alb 35.8 g/L，24h尿蛋白1.16 g/L，尿蛋白+++，隱血-。2014年12月患者于我科門診查肝腎功能正常，尿蛋白定量2.44 g/24h，血輕鏈比例、免疫固定電泳未見異常?；颊邽榍筮M(jìn)一步診治入住我科。病程中精神、體力、睡眠一般，食欲正常，體重及二便正常，平時(shí)血壓最高150/90 mmHg(20.0/12.0 kPa)，血壓升高時(shí)有頭暈、脹痛感，目前口服“福辛普利、硝苯地平”降壓，血壓控制可。

既往史 高血壓1年余，平時(shí)易上感，平均每年感冒5～6次；否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)糖尿病史及外傷史，無輸血史及食物藥物過敏史，預(yù)防接種史不詳。

個(gè)人史 生長于原籍，職業(yè)為瓦匠，否認(rèn)油漆、瀝青等接觸史，無毒品接觸史，吸煙史3年余(0.5～1包/d)，偶飲啤酒。

婚育史 已婚，子女體健。

家族史 父親60歲時(shí)因“腎病綜合征”去世。

體格檢查 血壓126/73 mmHg(16.8/9.7 kPa)，右眼鼻側(cè)鞏緣處結(jié)膜異常增厚隆起，其下可見黃白色物質(zhì)沉積,心肺腹體檢未及明顯無異常，雙下肢無水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液 尿蛋白定量2.11 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2萬/ml(多形型)；尿C3 3 mg/L；尿α2-MG 2 mg/L；尿NAG 25.5 U/(g·cr)，RBP 0.5 mg/L，溶菌酶<0.5 mg/L。禁飲13h尿滲量482 mOsm/(kg·H2O)。尿游離輕鏈κ 198.35 mg/L，λ 54.69 mg/L， κ/λ=3.63。

血常規(guī) 血紅蛋白114 g/L，白細(xì)胞6.4×109/L，血小板194×109/L。

血生化 Alb 32.2 g/L，球蛋白16.7 g/L，SCr 84 μmol/L，尿素氮4.9 mmol/L，尿酸430 μmol/L，總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素均正常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶21 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶21 U/L，總膽固醇6.81 mmol/L(參考值3～6 mmol/L)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL)0.41 mmol/L(參考值1～1.8 mmol/L)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL)4.11 mmol/L (參考值1.5～3.12 mmol/L)， 三酰甘油(TG) 1.97 mmol/L (參考值0.28～2.2 mmol/L) ，載脂蛋白(Apo)A-Ⅰ 0.58 g/L (參考值1.00～1.60 g/L)， Apo B 1.25 g/L (參考值0.6～1.00 g/L) ，Apo E 4.02 mg/dl (參考值3～5 mg/dl) ，空腹血糖4.73 mmol/l，電解質(zhì)正常。

免疫學(xué) IgG 4.330 g/L，IgA、IgE、IgM正常，類風(fēng)濕因子及抗鏈球菌溶血素“O”正常，ANA、dsDNA陰性。補(bǔ)體C3 0.8 g/L，C4 0.1 g/L。血游離輕鏈κ 53.94 mg/L，λ 48.98 mg/L，κ/λ=1.10。血清免疫固定電泳未見單克隆免疫球蛋白條帶。

心功能指標(biāo) N-端前腦鈉肽、腦利鈉肽前體、肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I、肌酸激酶MB同工酶、肌酸激酶MB同工酶質(zhì)量均正常。

其他 傳染病四項(xiàng)及糞便常規(guī)未見異常。

輔助檢查

胸片 正常。

心電圖 竇性心動過緩；左心室高電壓； T波改變(Ⅱ、Ⅲ、avF偏低、低平)。

超聲

腎臟 左112 mm×48 mm×56 mm；右110 mm×35 mm×55 mm，腎皮質(zhì)厚度不清，皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，皮髓界限清楚，集合系統(tǒng)正常，左腎上極見一大小約17 mm×17 mm的類圓形無回聲區(qū)，界清，雙腎輪廓規(guī)則，包膜連續(xù)完整，雙腎內(nèi)未見腎盂腎盞擴(kuò)張。

肝膽胰脾 肝略大，脾大。

心臟 房間隔所見考慮卵圓孔未閉；室間隔厚度9 mm，左心室內(nèi)徑49 mm，左室后壁厚度8 mm，EF:54%。

甲狀腺頸部血管 雙側(cè)頸部血管未見異常。

骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查 大致正常骨髓象。

腎活檢病理

光鏡 皮質(zhì)腎組織1條。37個(gè)腎小球，正切腎小球體積增大，面積(71 091.47±12 924.53) μm2[正常值(24 579.00±2 330.10) μm2]，腎小球固有細(xì)胞明顯減少，系膜區(qū)及毛細(xì)血管袢的結(jié)構(gòu)消失，系膜區(qū)及內(nèi)皮下大量HE、PAS均質(zhì)淡染物質(zhì)沉積，呈結(jié)節(jié)分葉性改變，袢腔幾近堵塞(圖1A)，沉積物周圍被完整的基膜包繞(圖1B)，囊壁節(jié)段增厚。PASM-Masson：上述沉積物不嗜銀、Masson嗜亮綠，六胺銀染色下未見上皮側(cè)嗜銀物(圖1B)。腎小管間質(zhì)慢性病變輕度，灶性腎小管萎縮、基膜增厚，管腔內(nèi)見蛋白管型，間質(zhì)灶性單個(gè)核細(xì)胞浸潤。小動脈偶見透明變性。腎組織剛果紅染色：腎小球內(nèi)大量橘紅色物質(zhì)沉積(圖2A)，偏振光下呈蘋果綠雙折光，腎間質(zhì)及腎血管剛果紅染色未見陽性(圖2B)。

圖1 A：腎小球呈結(jié)節(jié)分葉狀，細(xì)胞數(shù)明顯減少，系膜區(qū)及內(nèi)皮下大量PAS均質(zhì)淡染物質(zhì)沉積，袢腔幾近堵塞(PAS，×400)；B：腎小球系膜區(qū)及內(nèi)皮下大量不嗜銀、Masson嗜亮綠物質(zhì)沉積，周圍被完整的基膜包繞(PASM-Masson，×200)

免疫熒光 熒光染色I(xiàn)gG+，散在節(jié)段分布于系膜區(qū)及外周血管袢(圖3A)。IgA、IgM、C3、C1q均陰性。κ輕鏈+、λ輕鏈+，散在節(jié)段分布于IgG陽性處系膜區(qū)及血管袢，系膜區(qū)異常物質(zhì)沉積處陰性。Apo A-Ⅰ ++，呈團(tuán)塊狀彌漫分布于系膜區(qū)(圖3B)。其他淀粉樣物質(zhì)A蛋白、纖維蛋白原、TTR、Lys、β蛋白前體(βPP)、β2微球蛋白(β2-MG)、白細(xì)胞衍生趨化因子2(LECT2)均陰性。

圖2 A：腎小球內(nèi)大量橘紅色物質(zhì)沉積(剛果紅，×400)；B：腎血管及間質(zhì)區(qū)域剛果紅染色陰性(剛果紅，×200)

圖3 A：IgG+，呈顆粒狀散在節(jié)段分布于系膜區(qū)及血管袢；B：ApoA-Ⅰ ++，呈團(tuán)塊狀彌漫分布于系膜區(qū)(IF，×400)

圖4 A：腎小球系膜區(qū)及系膜旁區(qū)高倍鏡下見排列紊亂無分枝的細(xì)纖維絲，直徑為8～14 nm；B：腎小球系膜區(qū)低倍鏡下見無定形的中等偏低電子密度的物質(zhì)，基膜上皮側(cè)散在中-高電子密度、無特殊結(jié)構(gòu)的電子致密物沉積(EM)

電鏡 觀察1個(gè)腎小球。腎小球系膜區(qū)增寬，系膜區(qū)及系膜旁區(qū)低倍鏡下見大量無定形的中等偏低電子密度的物質(zhì)，高倍鏡下見排列紊亂無分枝的細(xì)纖維絲，直徑為8～14 nm(圖4A)。腎小球系膜區(qū)及基膜內(nèi)皮下、上皮側(cè)見散在分布、中-高電子密度的致密物沉積，高倍鏡下無特殊結(jié)構(gòu)(圖4B)。腎小球基膜厚270～580 nm。腎小球足細(xì)胞足突融合50%～60%。

皮膚脂肪及直腸黏膜活檢組織剛果紅染色陰性。

綜合臨床病理，最終診斷為遺傳性Apo A-Ⅰ型淀粉樣變性(累及腎臟、肝臟、球結(jié)膜)。

討 論

臨床病理特點(diǎn)及鑒別診斷 患者為中青年男性，慢性病程，臨床表現(xiàn)蛋白尿、輕度低白蛋白血癥和高血壓，腎功能正常，同時(shí)有腎臟病家族史；腎外存在肝臟腫大及球結(jié)膜下異常物質(zhì)沉積。腎活檢組織學(xué)改變包括腎小球正常結(jié)構(gòu)消失，系膜區(qū)及內(nèi)皮下大量HE、PAS均質(zhì)淡染物質(zhì)沉積，呈結(jié)節(jié)分葉性改變，周圍被完整的基膜包繞，袢腔幾近堵塞，未見腎小管間質(zhì)及血管受累，腎組織剛果紅染色上述均質(zhì)淡染物質(zhì)陽性，電鏡觀察見腎小球內(nèi)直徑8～14 nm、排列紊亂無分支的淀粉絲沉積，因此腎淀粉樣變性診斷明確。

淀粉樣變性的分型診斷對患者的治療和預(yù)后判斷意義重大。淀粉樣蛋白的前體物質(zhì)多達(dá)25種[1]，兩種類型最為常見[2]：(1)輕鏈(AL)、重鏈(AH)或輕重鏈(AHL)型淀粉樣變性，患者腎組織未見單一輕鏈、重鏈沉積，血游離輕鏈比值正常、免疫固定電泳未見單克隆條帶，可以排除；(2)AA型淀粉樣變性(繼發(fā)性淀粉樣變性)，患者腎組織A蛋白染色陰性，臨床上無長期慢性炎癥的證據(jù)，亦不支持。

該患者腎臟病家族史明確，因此，重點(diǎn)排查遺傳性淀粉樣變性。本例患者該患者的組織學(xué)改變與既往報(bào)道的遺傳性纖維蛋白原A-α鏈淀粉樣變性極為相似[3]，即淀粉樣物質(zhì)僅沉積于腎小球，腎小球體積明顯增大，無細(xì)胞結(jié)構(gòu)，僅見基膜樣物質(zhì)包繞沉積物，無腎小管間質(zhì)及血管受累。由于外院活檢腎組織纖維蛋白原染色陽性，曾考慮遺傳性纖維蛋白原淀粉樣變性。但我院重復(fù)活檢行腎小球纖維蛋白原染色陰性不支持遺傳性纖維蛋白原A-α鏈淀粉樣變性。因此對本患者進(jìn)行腎組織多種遺傳性(包括Apo A-Ⅰ、Lys、 TTR)及其他類型(LECT2、βPP、β2-MG)淀粉樣變性前體物質(zhì)染色，僅Apo A-Ⅰ染色腎小球呈強(qiáng)陽性，此時(shí)臨床反饋外院腎活檢標(biāo)本采用激光微分離腎小球行質(zhì)譜檢測發(fā)現(xiàn)高濃度Apo A-Ⅰ，最終該患者診斷為遺傳性Apo A-Ⅰ淀粉樣變性。我們將進(jìn)一步行基因檢測，明確基因突變的類型。該患者的求診過程提示淀粉樣變性初步分型可根據(jù)免疫病理來確定但要求其方法可靠，在有條件的情況下行質(zhì)譜分析，結(jié)合基因診斷。同時(shí)，仔細(xì)詢問家族史，對淀粉樣變性的診斷也能提供一定的線索。

除大量團(tuán)塊狀分布的淀粉樣物質(zhì)外，免疫熒光腎小球中可見少量IgG、κ、λ輕鏈沉積，電鏡下腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下及上皮側(cè)見無淀粉絲結(jié)構(gòu)的電子致密物沉積?；颊吣I外無自身抗體陽性、補(bǔ)體低下、肝炎病毒感染等繼發(fā)病因的證據(jù)，但仍需要進(jìn)一步隨訪觀察是否合并其他腎小球疾病。

遺傳性Apo A-Ⅰ型淀粉樣變性 遺傳性淀粉樣變性種類較多，梅奧醫(yī)院報(bào)道了474例淀粉樣變性患者，遺傳性淀粉樣變性以纖維蛋白原型最為常見(6例，1.3%)，Apo A-Ⅰ、Apo A-Ⅱ、Apo A-Ⅳ型淀粉樣變性各1例[2]。自1969年Van Allen等[4]報(bào)道首例Apo A-Ⅰ型淀粉樣變性以來，迄今為止，文獻(xiàn)共報(bào)道了數(shù)十個(gè)家系及散發(fā)病例[5-10]，主要為白種人，本例患者是我國首例報(bào)道的遺傳性Apo A-Ⅰ型淀粉樣變性。

遺傳性 Apo A-Ⅰ型淀粉樣變性均為常染色體顯性遺傳，外顯率較高。發(fā)病年齡18～65歲，多為中年時(shí)期出現(xiàn)臨床癥狀。多數(shù)患者表現(xiàn)為系統(tǒng)性癥狀，不同基因突變類型主要受累臟器不同，以腎臟、肝臟、心臟最為常見，其他還包括脾臟、外周神經(jīng)、胃腸道、皮膚、喉部、生殖腺、球結(jié)膜等。部分患者可無臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室檢查異常，但活檢或尸檢可見臟器內(nèi)淀粉絲沉積，或通過閃爍掃描術(shù)(131I標(biāo)記的血清淀粉樣P物質(zhì))發(fā)現(xiàn)受累器官[7]。血脂檢測多數(shù)患者HDL和Apo A-Ⅰ顯著下降。腎臟受累主要表現(xiàn)腎功能不全，可伴少量至腎病范圍的蛋白尿、鏡下血尿及高血壓[5-8]。本例患者累及腎臟，以蛋白尿表現(xiàn)突出，但腎功能正常，與文獻(xiàn)報(bào)道不完全一致。此外，經(jīng)腎活檢診斷淀粉樣變性后，仔細(xì)搜尋全身系統(tǒng)受累情況，發(fā)現(xiàn)腎外存在肝臟、球結(jié)膜受累，皮膚脂肪及直腸黏膜活檢未見淀粉樣物質(zhì)沉積，心臟檢查暫未發(fā)現(xiàn)異常。

本例患者腎活檢淀粉樣物質(zhì)沉積僅限于腎小球。Said等[2]比較不同類型的淀粉樣變性的腎臟病理改變發(fā)現(xiàn)，AL/AH/AHL型及AA型淀粉樣變性光鏡下多呈現(xiàn)由于淀粉絲沉積后造成的基膜向上皮側(cè)延伸形成嗜銀物，ApoA-Ⅰ/A-Ⅱ/A-Ⅳ型則無該病變；此外，ApoA-Ⅰ/A-Ⅱ/A-Ⅳ型及LECT2型淀粉樣變性腎間質(zhì)受累較AL/AH/AHL、AA及纖維蛋白原A-α鏈型多見。但其他文獻(xiàn)報(bào)道的Apo A-Ⅰ型淀粉樣變性的腎活檢病理中淀粉絲的沉積部位隨突變位點(diǎn)而不同，1例報(bào)道僅沉積于腎小球中(Ala154fsX47突變)[11]，4篇文獻(xiàn)報(bào)道僅沉積于腎間質(zhì)，且以局限于髓質(zhì)區(qū)間質(zhì)多見(Gly26Arg及Leu75Pro突變)[9,12-14]，1例沉積于腎小球和血管壁中(Glu34Lys突變)[10]，1例沉積于腎小球和間質(zhì)中(His155MetfsX46突變)[15]，2例患者淀粉絲沉積于腎小球、間質(zhì)和血管(1例為Leu64Pro替代突變，另1例未詳述突變類型)[6,16]。

Apo A-Ⅰ由肝臟和小腸合成，負(fù)責(zé)結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)血脂，是HDL的主要成分，腎臟和肝臟是其分解代謝的主要場所。已知Apo A-Ⅰ與淀粉樣變性相關(guān)的變異有19種[10]，以單氨基酸替代突變?yōu)橹鳎渲凶畛Ｒ姷氖荊ly26Arg和Leu75Pro替代突變，亦見缺失和缺失/插入突變。Apo A-Ⅰ作為前體物質(zhì)形成淀粉樣變性的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚。人們發(fā)現(xiàn)變異的 Apo A-Ⅰ與正常相比帶有更多的正電荷，使Apo A-Ⅰ具有形成淀粉絲的傾向，然而無電荷變化的中性突變亦會導(dǎo)致淀粉絲的沉積[17]。絕大多數(shù)致淀粉樣變的Apo A-Ⅰ變異均發(fā)生在 N端，而有的突變則發(fā)生在 C端[18]。Apo A-Ⅰ在結(jié)合和釋放血脂時(shí)的構(gòu)象變化使其分子不穩(wěn)定并易于自我聚集。

關(guān)于Apo A-Ⅰ型淀粉樣變性預(yù)后的報(bào)道中，心臟和肝臟受累家系的患者生存率較差，多數(shù)腎臟受累的病例緩慢進(jìn)展至終末期腎病或死亡[5]。目前尚無特效藥物治療，腎臟、肝臟、心臟移植或聯(lián)合移植取得了一定的療效[7,19,21]，肝臟移植被認(rèn)為從病因上去除了變異的ApoA-Ⅰ生成(“外科性基因治療”)。Gillmore等[7]報(bào)道1例患者肝移植后血漿中變異的ApoA-Ⅰ下降50%，隨訪2年未出現(xiàn)系統(tǒng)癥狀。文獻(xiàn)報(bào)道腎移植患者隨訪2～23年，腎功能正?；蜉p度受損[7,19,21]。

小結(jié):本例患者是國內(nèi)首例報(bào)道的遺傳性 Apo A-Ⅰ型淀粉樣變性，臨床較為罕見，為常染色體顯性遺傳，多在中年起病，以腎臟、肝臟、心臟受累為主。腎臟受累表現(xiàn)為腎功能不全、蛋白尿，可伴鏡下血尿和高血壓。本例患者淀粉樣物質(zhì)僅沉積于腎小球，無腎間質(zhì)和血管的受累。免疫病理、蛋白質(zhì)譜或者基因診斷對淀粉樣變性的分型意義重大。

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(本文編輯 莫 非)

Hereditary apolipoprotein A-Ⅰ related amyloidosis

LIANGShaoshan,FANWenjing,GEYongchun,ZENGCaihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016，China

A 40 year-old man presented with proteinuria，hypoalbuminemia，hypertension， and normal renal function for 17 months.The patient's father died from nephritic syndrome.A renal biopsy showed amyloidosis characterized by obliterative glomerular involvement without interstitial or vascular deposition，in which the amyloid deposits stained only for apolipoprotein A-Ⅰ by immunofluorescense．The final diagnosis was hereditary apolipoprotein A-Ⅰ related amyloidosis．

Apolipoprotein A-Ⅰ amylodosis renal biopsy

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2015-02-05