腎移植術(shù)后糖尿病的診治進(jìn)展

倪雪峰 綜述 程東瑞 審校

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·腎臟移植·

腎移植術(shù)后糖尿病的診治進(jìn)展

倪雪峰 綜述 程東瑞 審校

移植后糖尿病是腎移植術(shù)后一種常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，其危險(xiǎn)因素包括高齡、種族、免疫抑制方案等。目前亟須安全有效措施來減少移植后糖尿病的發(fā)病率。

腎移植術(shù)后 糖尿病 危險(xiǎn)因素 治療

腎移植術(shù)是治療終末期腎病(ESRD)最好的方法，但受者血糖調(diào)節(jié)功能受損或移植后糖尿病(PTDM)，會降低移植術(shù)后人腎存活率和受者的生活質(zhì)量，從而削弱腎移植的優(yōu)勢[1]。

據(jù)統(tǒng)計(jì)PTDM發(fā)病率高達(dá)30%，與不伴PTDM的受者相比，PTDM受者移植腎失功、心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)均有不同程度增加[2]。依據(jù)美國糖尿病協(xié)會(ADA)2015年制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，PTDM定義為：(1)糖化血紅蛋白≥6.5%，或(2)空腹血糖≥7 mmol/L，或(3)口服糖耐量試驗(yàn)中(OGTT)口服75g葡萄糖后2h血糖≥11.1 mmol/L，或(4)典型高血糖癥狀或高血糖危象，合并隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L[3]。

PTDM的危險(xiǎn)因素主要包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、種族、丙型肝炎病毒(HCV)感染及免疫抑制治療等(表1)[2]。這些遺傳或后天獲得的因素通過影響胰島素活性及β細(xì)胞功能導(dǎo)致血糖升高。

PTDM的預(yù)測

由于PTDM有降低患者生活質(zhì)量、增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、影響移植腎及受體存活等多種弊端，預(yù)測PTDM顯得格外重要。下面介紹幾個近期發(fā)現(xiàn)的可能預(yù)測PTDM的因子。

表1 移植術(shù)后糖尿病的危險(xiǎn)因素

鋅離子轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC30A8 胰島素以鋅-胰島素結(jié)晶儲存于胰島β細(xì)胞。鋅離子是胰島素分泌過程中的重要組成部分，并調(diào)節(jié)胰島素的分泌。鋅離子轉(zhuǎn)運(yùn)體-8(SLC30A8)只表達(dá)于胰島β細(xì)胞，是β細(xì)胞鋅離子的調(diào)節(jié)器。有研究發(fā)現(xiàn)SLC30A8的基因多態(tài)性與2型糖尿病相關(guān)[4]。Rs13266634是一種非同義的單核苷酸多態(tài)性，引起325位點(diǎn)精氨酸(R)突變?yōu)樯彼?W)。Kang等[5]用實(shí)時聚合酶鏈反應(yīng)方法，對174例PTDM患者SLC30A8基因多態(tài)性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，W等位基因的數(shù)量與PTDM的發(fā)病率呈正相關(guān)(P=0.07)；SLC30A8 rs13266634基因多態(tài)性與預(yù)防PTDM的發(fā)生相關(guān)。

纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)基因型 PAI-1在啟動子區(qū)675位點(diǎn)的基因多態(tài)性影響血漿PAI-1的濃度。有研究證實(shí)，PAI-1 5G等位基因的純合子與孕婦正常糖耐量相關(guān)[8]。Chang等[9]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)5G等位基因純合子對PTDM的發(fā)生有保護(hù)作用。

低鎂血癥 低鎂血癥是腎移植術(shù)后早期常見的并發(fā)癥，尤其是在合并使用鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(CNI)時，其機(jī)制為CNI影響了遠(yuǎn)端腎小管瞬時電位感受器-6的轉(zhuǎn)錄水平。有研究證實(shí)低鎂血癥可導(dǎo)致胰島細(xì)胞毒性及胰島素基因表達(dá)的抑制，并導(dǎo)致以CNIs為基礎(chǔ)的免疫抑制方案的腎移植受者PTDM發(fā)病率增加[10]。Van等[11]研究發(fā)現(xiàn)，PTDM組受者術(shù)后第一個月內(nèi)，所有血鎂檢測的平均值低于非PTDM組；與術(shù)后1個月內(nèi)血鎂均值高于1.9 mg/dl的患者相比，血鎂均值低于1.9 mg/dl的受者發(fā)生PTDM的速度更快；低鎂血癥是PTDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Fok1維生素D受體(VDR)基因多態(tài)性 維生素D可增加胰島素敏感性和胰島素分泌。維生素D及其類似物通過VDR發(fā)揮作用，VDR屬于激素受體超家族。VDR TaqI t 等位基因是PTDM的一個危險(xiǎn)因素。有研究表明，F(xiàn)ok1 VDR基因多態(tài)性與1型糖尿病和某些自身免疫性疾病相關(guān)。Yao等[12]對105例腎移植受者Fok1 VDR基因多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)，PTDM組和非PTDM組患者3個基因型和2個等位基因有顯著差異。多因素回歸分析顯示年齡超過40歲、VDR Fok1 f等位基因及他克莫司治療是與PTDM相關(guān)的危險(xiǎn)因素。

腹膜透析與PTDM Madziarska等[13]對72例(其中術(shù)前腹膜透析者17例，血液透析55例)PTDM受者進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)，受者高齡、糖尿病陽性家族史、因高血壓腎損害致ESRD、術(shù)前BMI、腹膜透析治療、供者高齡，PTDM的發(fā)病率高；在多變量分析中發(fā)現(xiàn)，受者高齡、糖尿病陽性家族史、腹膜透析治療具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但該作者并未給出腹膜透析者PTDM發(fā)病率升高的原因。

丙型病毒性肝炎 在流行病學(xué)研究中，丙型病毒性肝炎是2型糖尿病及PTDM的一個危險(xiǎn)因素。早在1999年就發(fā)現(xiàn)在腎移植受者中，PTDM與HCV感染相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)前應(yīng)用干擾素治療的14例患者與40例非治療患者相比，治愈組PTDM的發(fā)生率低[14]。在另一項(xiàng)隊(duì)列研究中，16例HCV感染患者術(shù)前接受干擾素治療，病毒學(xué)持續(xù)有反應(yīng)，腎移植術(shù)后平均隨訪時間為22.5個月，無一例發(fā)生PTDM[15]。因此術(shù)前成功治療HCV感染，可減少PTDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但目前除發(fā)現(xiàn)胰島β細(xì)胞分泌的胰島素不足以代償胰島素抵抗外，HCV引起PTDM的確切因素尚不清楚。

腎移植術(shù)后早期評估血糖 人們很早就認(rèn)識到，術(shù)后早期高血糖是腎移植術(shù)后多種并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。組織暴露于高血糖環(huán)境中，可增加缺血時炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度，增強(qiáng)同源性抗原和共刺激因子的表達(dá)，增加內(nèi)皮細(xì)胞、黏連素、白細(xì)胞介素趨化因子的活性，進(jìn)而導(dǎo)致器官排斥反應(yīng)。Wyzgal等[16]對單中心腎移植受者的血糖進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)高血糖(術(shù)后7d內(nèi)空腹血糖>140 mg/dl)的患者發(fā)生PTDM的風(fēng)險(xiǎn)增加(RR 75%，57/76)，而術(shù)后早期血糖控制好的患者，患PTDM的風(fēng)險(xiǎn)僅為8%。Kuypers等[17]對359例初次接受腎移植的受者，于術(shù)后第5天進(jìn)行OGTT發(fā)現(xiàn)，OGTT作為獨(dú)立預(yù)測因子，具有很高的靈敏度(93.4%)和特異度(71.9%)，其陰性預(yù)測值可達(dá)97.6%。盡管該作者將PTDM定義為患者術(shù)后需要至少3個月的降糖治療，OGTT作為可操作的預(yù)測因子，有利于腎移植術(shù)后受者的隨訪治療。

PTDM的防治

2013年在維也納召開了一項(xiàng)旨在解決PTDM診斷與治療難題的國際會議，專家組建議對于PTDM的預(yù)防與治療，應(yīng)在調(diào)節(jié)免疫抑制方案的基礎(chǔ)上，遵循調(diào)整生活方式、口服降糖藥物、胰島素治療的階梯治療方案[18]。

調(diào)節(jié)免疫抑制方案

糖皮質(zhì)激素 自19世紀(jì)50年代初，就已作為腎移植的免疫抑制劑開始使用。KDIGO腎移植指南中指出：如果在腎移植后潑尼松應(yīng)用時間超過1周，就應(yīng)該繼續(xù)維持，而不是停藥[19]。但激素可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括胃腸道疾病、感染、血脂異常、體重增加和庫興貌、兒童生長發(fā)育受限、骨病、骨壞死和糖代謝紊亂等。

糖皮質(zhì)激素可增加外周胰島素抵抗、促進(jìn)肝臟合成葡萄糖、阻止胰島素分泌，進(jìn)而引起PTDM。而停激素后，更易控制血糖。對于腎移植受者而言，減少或避免使用激素非常必要。人們嘗試了多種方法：(1)完全或部分避免激素應(yīng)用；(2)應(yīng)用毒副作用小的激素替代藥物；(3)調(diào)整激素應(yīng)用方案。

地夫可特是一種潑尼松的甲基惡唑啉衍生物，其應(yīng)用可減輕腎移植術(shù)后糖代謝紊亂，降低體重增加、柯興貌及額外骨量丟失的風(fēng)險(xiǎn)[20]。但該藥也可影響糖皮質(zhì)激素儲存調(diào)節(jié)功能，且尚無大型臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)其免疫抑制作用。

鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(CNI) 可通過胰島素抵抗和影響胰島素分泌而導(dǎo)致糖尿病。在老鼠模型中，CNI可抑制T細(xì)胞活化核因子、調(diào)節(jié)CREBP2感受器和磷脂酰肌醇3激酶/Akt信號通路的活性，對胰島β細(xì)胞存活不利。另外鈣調(diào)蛋白在胰島β細(xì)胞表達(dá)，CNI在基因表達(dá)水平上，影響胰島β細(xì)胞的功能[21]。已有大量研究證實(shí)應(yīng)用環(huán)孢素A或他克莫司的受者PTDM發(fā)病率高[22]。

mTOR抑制劑 mTOR是一個廣泛表達(dá)的細(xì)胞因子，在淋巴細(xì)胞增殖活化中起重要作用。最初，人們認(rèn)為腎移植術(shù)后應(yīng)用mTOR抑制劑可避免PTDM。但后來研究發(fā)現(xiàn)：(1)與環(huán)孢素A+西羅莫司組比較，西羅莫司組PTDM的發(fā)病率未下降[23]；(2)環(huán)孢素A+西羅莫司組，與單用環(huán)孢素A組比較，PTDM發(fā)病率更高[24]；(3)將環(huán)孢素A切換為西羅莫司，或者在他克莫司聯(lián)合西羅莫司方案中停他克莫司，仍有胰島素敏感性下降、胰島β細(xì)胞毒性和口服糖耐量下降[25]，人們認(rèn)識到西羅莫司有可能導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。其機(jī)制包括：(1)西羅莫司抑制胰島素介導(dǎo)的肝糖原合成；(2)西羅莫司引起三酰甘油異位沉積，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗；(3)西羅莫司對胰島β細(xì)胞的直接毒性作用[26]。

調(diào)整生活方式 調(diào)整生活方式包括減少產(chǎn)生脂肪飲食的攝入、每天適度的身體鍛煉、減輕體重等，在DPP研究中，通過調(diào)整生活方式減輕體重組與只告知患者飲食控制、體育鍛煉組相比，2型糖尿病發(fā)病率降低了58%[27]。調(diào)整生活方式介入時間非常關(guān)鍵。體重中肌肉含量越高，透析患者的生存時間越長。移植術(shù)前在減少身體脂肪的同時增加肌肉含量，可降低PTDM的發(fā)病率和包括切口感染、移植腎功能延遲恢復(fù)等并發(fā)癥[28]，延長移植物和受者的存活時間。但這些結(jié)論仍需要臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

口服降糖藥 因腎移植術(shù)后受者的移植腎負(fù)擔(dān)大，常伴移植腎功能不全，對一些口服降糖藥物清除效果差，機(jī)體對于低血糖的代償能力下降，易導(dǎo)致低血糖，因此在應(yīng)用口服降糖藥物控制血糖時，除考慮其本身毒副作用外，尚需結(jié)合受者實(shí)際情況尤其是評估其腎功能，予個體化治療，避免低血糖反應(yīng)。

二甲雙胍因?yàn)榫哂卸喾N效果及安全性，目前仍是治療2型糖尿病的首選口服藥物，但由于其增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，禁用于慢性腎臟病(CKD)患者(女性血清肌酐>124 μmol/L，男性血清肌酐>133 μmol/L)[29]。

噻唑烷二酮類藥物可增加外周胰島素敏感性，增強(qiáng)胰島β細(xì)胞功能，減輕血糖對血管的損傷，進(jìn)而有助于糖尿病患者控制血糖的同時預(yù)防心血管事件[30]，腎功能不全時其劑量無需調(diào)整。但噻唑烷二酮類藥物也有多種副作用，包括體重增加、充血性心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增大、骨質(zhì)疏松癥及膀胱癌等，因此其應(yīng)用于2型糖尿病患者尚有爭議。

盡管如此，羅格列酮和匹格列酮已經(jīng)用于PTDM的治療，兩者安全有效，而且對CNI劑量影響較小。Werzowa等[31]對腎移植術(shù)后血糖代謝紊亂的受者進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)也得出一致結(jié)論，但目前仍缺乏遠(yuǎn)期的隨訪結(jié)果。

磺脲類和非磺脲類促泌劑能增加胰島素的分泌，但其缺點(diǎn)是不能防止胰島細(xì)胞的凋亡、低血糖風(fēng)險(xiǎn)大，尤其是在患者合并CKD時。在PTDM患者中，磺脲類及非磺脲類促泌劑可加速胰島細(xì)胞的凋亡[32]。

二肽激肽酶4(DPP-4)抑制劑可以穩(wěn)定胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)等腸促胰島素，從而改善代謝狀況、降低餐后血糖。DPP-4抑制劑在腎移植受者中使用是安全有效的[33]。但胰腺炎是DPP-4抑制劑的副作用之一，應(yīng)常規(guī)密切監(jiān)測受者的胰腺炎癥狀，且在移植腎功能不全時，需減量使用DPP-4抑制劑。

胰島素 盡管在2型糖尿病及PTDM受者治療中，專家建議最后應(yīng)用胰島素[18]。但有研究證明在2型糖尿病的治療中，早期積極應(yīng)用胰島素控制高血糖可保護(hù)胰島β細(xì)胞。在一般人群中，早期使用胰島素短期治療3周，2型糖尿病誘導(dǎo)緩解率高于口服降糖藥組[34]。手術(shù)創(chuàng)傷、大劑量皮質(zhì)激素及CNI的應(yīng)用，使胰島β細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)，腎移植術(shù)后早期高血糖的發(fā)病率很高。2012年，Hecking等[35]對非糖尿病受者進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，治療組應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素(甘精胰島素，17 IU/d)，目標(biāo)為夜間血糖控制在110～120 mg/dl。對照組應(yīng)用短效胰島素或口服降糖藥物，隨機(jī)血糖>180 mg/dl時應(yīng)用。治療組PTDM發(fā)病率較對照組低73%，可能機(jī)制是早期應(yīng)用胰島素保護(hù)了胰島β細(xì)胞。所以早期應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素使胰島β細(xì)胞休息并嚴(yán)密控制血糖，可減少患者術(shù)后的糖耐量受損及PTDM的發(fā)生。但胰島素治療并不適用于血糖中度升高或拒絕注射胰島素的患者。應(yīng)用胰島素時還應(yīng)注意體重增加及低血糖等并發(fā)癥。

小結(jié)：作為治療ESRD最好的方案，腎移植可提高受者生活質(zhì)量，但PTDM削弱了腎移植的優(yōu)勢。PTDM的診斷與治療，顯得非常重要。目前已知PTDM有多種因素參與，術(shù)前應(yīng)對腎移植等待名單進(jìn)行篩選，早期篩查出PTDM高危受者并合理調(diào)整免疫抑制方案，以降低PTDM的發(fā)病率。一旦PTDM發(fā)生，應(yīng)根據(jù)受者整體情況，采取調(diào)節(jié)免疫抑制劑、調(diào)整生活方式、口服降糖藥物或者注射胰島素等個體化治療方案。

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(本文編輯 心 平)

Advances of diagnosis and treatment in posttransplantation diabetes mellitus

NIXuefeng，CHENGDongrui

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210002，China

Posttransplantation diabetes mellitus (PTDM) is a common, serious complication of kidney transplantation.Many clinical risk factors for PTDM include the advanced age, ethnicity, and immunosuppressive regimens.The safe and effective interventions to reduce the incidence of PTDM are critically needed.

posttransplantation diabetes mellitus risk factors treatment

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2015-04-20