急性腎損傷的治療新途徑：免疫細(xì)胞及細(xì)胞干預(yù)性治療

何 旭 綜述 龔德華 審校

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急性腎損傷的治療新途徑：免疫細(xì)胞及細(xì)胞干預(yù)性治療

何 旭 綜述 龔德華 審校

免疫應(yīng)答的炎癥反應(yīng)在急性腎損傷(AKI)中扮演著重要角色,其中，中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞是參與AKI炎癥反應(yīng)的重要免疫細(xì)胞。以免疫細(xì)胞為治療靶點(diǎn)，通過藥物干預(yù)和體外循環(huán)干預(yù)，有望從源頭調(diào)節(jié)病理狀態(tài)下的炎癥反應(yīng)，從而給AKI的治療帶來突破。本文就參與AKI的重要免疫細(xì)胞的功能及細(xì)胞干預(yù)性治療進(jìn)展做一綜述。

急性腎損傷 免疫細(xì)胞 細(xì)胞療法 選擇性粒細(xì)胞吸附 多黏菌素B血液灌流吸附

急性腎損傷(AKI)是由于缺血缺氧、藥物中毒和膿毒癥等原因?qū)е碌哪I功能在短期內(nèi)急劇下降的一類疾病,是住院患者尤其是危重癥患者死亡率升高的主要原因，其中，需要行腎臟替代治療(RRT)的嚴(yán)重AKI死亡率高達(dá)50%[1]。當(dāng)原發(fā)性因素導(dǎo)致腎功能損傷后，免疫細(xì)胞的活化及其后續(xù)反應(yīng)是導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步惡化及持續(xù)存在的重要因素[2]。因此,研究AKI中免疫細(xì)胞活化及對(duì)腎損傷的作用不僅有助深入了解AKI的病理生理過程，還可能為AKI的防治提供新的途徑，即細(xì)胞干預(yù)性治療。本文擬就參與AKI的重要免疫細(xì)胞的功能及針對(duì)免疫細(xì)胞的體外循環(huán)和藥物治療進(jìn)展做一綜述。

參與AKI的重要免疫細(xì)胞

AKI發(fā)生后有多種免疫細(xì)胞[如中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC)、巨噬細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞、NKT細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Tregs)等]被活化，參與其中引起腎臟炎癥反應(yīng)，其中起重要作用的包括中性粒細(xì)胞、DC和Tregs。

中性粒細(xì)胞 有不少證據(jù)表明中性粒細(xì)胞參與到AKI過程。AKI患者腎組織病理檢查中性粒細(xì)胞的聚集是常見表現(xiàn)。在小鼠缺血-再灌注損傷(IRI)和順鉑AKI模型中發(fā)現(xiàn)，損傷早期即有中性粒細(xì)胞聚集，且持續(xù)存在，去除中性粒細(xì)胞或阻斷其作用可減輕腎臟損傷程度[3]。損傷腎組織的趨化作用是中性粒細(xì)胞聚集的重要因素。Herter等[4]研究了小鼠膿毒癥AKI模型發(fā)現(xiàn)，損傷的腎臟上調(diào)E選擇素、P選擇素和細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)的表達(dá)，加速招募中性粒細(xì)胞，阻斷CD1b、淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1(LFA-1)、E選擇素、P選擇素則可減輕膿毒癥腎損傷。聚集在損傷腎臟的中性粒細(xì)胞通過兩方面作用進(jìn)一步加重腎臟損傷：(1)活化的中性粒細(xì)胞向腎臟受損部位聚集，局部血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及活化，導(dǎo)致其在腎臟管周毛細(xì)血管中淤滯，中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用導(dǎo)致血管通透性增加，使液體從血管內(nèi)滲漏至組織間隙，發(fā)展為低血容量，同時(shí)使腎組織間隙靜水壓升高，進(jìn)一步影響其血供；(2)激活的中性粒細(xì)胞釋放蛋白酶顆粒、活性氧(ROS)、干擾素γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素17(IL-17)、趨化因子CXCL1等多種促炎細(xì)胞因子，進(jìn)一步加重腎臟損傷[5]。因此中性粒細(xì)胞是AKI免疫功能紊亂發(fā)生、發(fā)展的主要參與者。

樹突狀細(xì)胞(DC) DC 不僅參與固有免疫應(yīng)答，還作為最強(qiáng)大的抗原提呈細(xì)胞激發(fā)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，起到放大AKI后炎癥反應(yīng)的作用。研究表明,DC在IRI后釋放IL-12和IL-23，通過下游效應(yīng)分子IFN-γ 和IL-17活化招募巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，起到放大免疫反應(yīng)作用[5]。Dong等[6]發(fā)現(xiàn)IRI后腎臟DC釋放細(xì)胞因子和趨化因子，包括腫瘤壞死因子(TNF)、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)，預(yù)先去除DC可減輕IRI后腎臟TNF的表達(dá)。IRI前去除DC可減輕腎臟損傷和功能障礙，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[7]。DC還可表達(dá)共刺激分子CD40，通過非經(jīng)典主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ(MHCⅠ類分子)激活NKT細(xì)胞[8]。

DC表面存在腺苷受體A2AR，激活后可抑制DC活化，干擾DC進(jìn)一步通過CD1d激活NKT細(xì)胞，從而減輕炎癥反應(yīng)。腺苷是ATP和AMP的降解產(chǎn)物，有抗炎作用，其生成增加或降解減少均可抑制DC活化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，阻斷小鼠DC表面A2AR后腎臟損傷加重，使用選擇性A2AR激動(dòng)劑ATL313后則起組織保護(hù)作用[9]。

調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Tregs) Tregs是AKI病理過程中起抗炎作用的免疫細(xì)胞，它能減輕AKI腎臟損傷程度，并促進(jìn)損傷后修復(fù)。Tregs以細(xì)胞因子依賴和非細(xì)胞因子依賴兩種機(jī)制發(fā)揮免疫負(fù)調(diào)節(jié)作用。Tregs抗炎機(jī)制：(1)分泌IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、IL-35等抗炎因子，抑制腎臟IRI早期固有免疫應(yīng)答，IL-10基因敲除后Tregs腎保護(hù)作用消失；(2)通過淋巴細(xì)胞活化基因3(LAG-3)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)等表面分子與DC細(xì)胞接觸，抑制DC活化[10]。Monteiro等[11]發(fā)現(xiàn)預(yù)先祛除Tregs，加重72h后小鼠IRI，而補(bǔ)充外源性Tregs則可減輕小鼠缺血再灌注和順鉑AKI[12]。Tregs還可促進(jìn)腎損傷恢復(fù)，Gandolfo等[13]發(fā)現(xiàn)去除Tregs導(dǎo)致AKI損傷修復(fù)延遲，死亡率增加，IRI 24h后補(bǔ)充外源性Tregs可促進(jìn)AKI大鼠腎功能恢復(fù)。理論上，提高Tregs功能或者增加Tregs數(shù)量均可減輕AKI腎損傷。

細(xì)胞干預(yù)性治療的應(yīng)用進(jìn)展

如前文所述，免疫細(xì)胞活化及其所引發(fā)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)在AKI中起重要作用。針對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示可減輕或加重腎臟損傷。這也為AKI的臨床治療提供了新的途徑。目前有望用于臨床的細(xì)胞干預(yù)性治療主要兩種手段，一是通過藥物干預(yù)免疫細(xì)胞功能，二是通過體外循環(huán)方法干預(yù)。

藥物治療 堿性磷酸酶(ALP)是一種著眼于促進(jìn)腺苷生成、用于膿毒癥AKI治療的新型藥物。它通過將細(xì)胞在低氧和應(yīng)激狀態(tài)下釋放的ATP和AMP(促炎介質(zhì))降解為腺苷來發(fā)揮抗炎作用；此外還可使脂多糖(LPS)脫磷酸化來降低其毒性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床Ⅱ期實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，ALP可改善膿毒癥AKI的腎功能[14]。Pickkers等[15]報(bào)道了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的ALP臨床Ⅱa期研究，納入膿毒癥或膿毒癥休克同時(shí)合并AKI的危重癥患者36例，發(fā)現(xiàn)ALP治療組內(nèi)生肌酐清除率更高，腎功能改善更明顯，腎臟替代時(shí)間更短，同時(shí)C反應(yīng)蛋白(CRP)，IL-6、脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)等系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)更低，尿液中AKI標(biāo)記物KIM-1、IL-18水平更低。

基于Tregs的腎臟保護(hù)作用，很多研究以Tregs為靶點(diǎn)致力于治療AKI的藥物開發(fā)。目前已有研究證實(shí)補(bǔ)充外源性體外擴(kuò)增Tresg的安全性和可行性，并嘗試將此項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于AKI的臨床治療。除了外源性補(bǔ)充Tregs，理論上，促進(jìn)內(nèi)源性Tregs增殖、活化和向損傷部位轉(zhuǎn)運(yùn)均可發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。鞘氨醇激酶抑制劑(DMS)可使Tregs在小鼠IRI后迅速遷移至損傷組織起腎臟保護(hù)作用，這種作用通過CTLA-4下調(diào)DC的共刺激分子來實(shí)現(xiàn)，阻斷CTLA-4后作用消失[16]。

雖然目前尚無以免疫細(xì)胞為靶點(diǎn)治療AKI的藥物通過最終的臨床驗(yàn)證，但仍將是治療AKI藥物研發(fā)的熱點(diǎn)和希望所在。

體外循環(huán)細(xì)胞干預(yù)性治療 通過體外循環(huán)方法，針對(duì)活化免疫細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，以達(dá)到減輕受損組織損傷程度的治療目的。目前應(yīng)用于臨床的包括以下兩種方法。

選擇性粒細(xì)胞吸附(SCD) SCD技術(shù)產(chǎn)生于生物型人工腎相關(guān)研究中。生物型人工腎在傳統(tǒng)血液濾過裝置的基礎(chǔ)上串聯(lián)含腎小管上皮細(xì)胞的生物反應(yīng)器，稱為腎小管輔助裝置(RAD)[17]。在一項(xiàng)RAD的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),與傳統(tǒng)的血液濾過相比，RAD顯著提高28d生存率；但在隨后的一項(xiàng)Ⅱb期臨床試驗(yàn)的中期分析卻發(fā)現(xiàn),使用不含細(xì)胞的RAD的對(duì)照組生存率遠(yuǎn)高于RAD組，試驗(yàn)隨即叫停[18]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種不含細(xì)胞的RAD裝置可滯留、吸附循環(huán)中的粒細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)固有免疫改善預(yù)后，并將之稱為SCD。至此根據(jù)是否含有腎臟細(xì)胞，RAD分裂為2項(xiàng)技術(shù)：細(xì)胞治療和細(xì)胞加工，分別以SCD和生物型人工腎臟上皮細(xì)胞系統(tǒng)(BRECS)為代表。

SCD在CRRT基礎(chǔ)上增加了一個(gè)空心纖維濾器，串聯(lián)在CRRT濾器后，使用枸櫞酸抗凝(圖1)。與傳統(tǒng)濾器中血液在空心纖維內(nèi)流動(dòng)不同，SCD中血液是在空心纖維外流動(dòng)，在內(nèi)流動(dòng)的是濾液[18]，這種改變使得血流的剪切力較在空心纖維內(nèi)流動(dòng)時(shí)的剪切力100 dyne/cm2極大降低，至接近于毛細(xì)血管(<1 dyne/cm2)水平；在低剪切力條件下，活化中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞更易結(jié)合在空心纖維膜的外壁。同時(shí)使用的枸櫞酸抗凝使得濾器血液中離子鈣<0.4 mmol/L，從而進(jìn)一步抑制中性粒細(xì)胞激活，且中性粒細(xì)胞隨后以凋亡狀態(tài)返回至全身循環(huán)中[19]。據(jù)認(rèn)為SCD即通過這種吸附和滅活粒細(xì)胞作用，來達(dá)到調(diào)節(jié)固有免疫功能，減輕器官損傷的治療效應(yīng)。

圖1 選擇性粒細(xì)胞吸附示意圖

SCD治療模式的相對(duì)簡(jiǎn)單、可實(shí)現(xiàn)性及可能的治療效應(yīng)激起了人們對(duì)其進(jìn)一步研究的興趣。近期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道，在大腸桿菌誘導(dǎo)豬的膿毒癥AKI模型中，SCD聯(lián)合枸櫞酸降低了全身中性粒細(xì)胞活化，減少活化的白細(xì)胞在肺中的聚集，減輕了全身毛細(xì)血管的滲漏和腎臟損害，有利于維持心輸出量和平均動(dòng)脈壓，延長(zhǎng)生存時(shí)間[20]。臨床研究亦有3項(xiàng)評(píng)估了SCD治療AKI的效果。2010年，Humes等[18]的隨機(jī)對(duì)照研究觀察到采用枸櫞酸抗凝的SCD治療較肝素抗凝明顯降低的死亡率，從而提示使用枸櫞酸抗凝造成的體外循環(huán)局部低離子鈣環(huán)境是SCD調(diào)節(jié)免疫功能改善預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。2011年，Ding等[21]報(bào)道一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)對(duì)照的單中心研究，納入9例AKI合并多器官功能障礙(MODS)的患者，將SCD面積從1.0 m2增至1.4 m2，治療時(shí)間也從72h延長(zhǎng)至7d。采用PICARD研究中配對(duì)患者作歷史對(duì)照(死亡率78%)，發(fā)現(xiàn)SCD組死亡率明顯降低(22%)，治療7d尿量明顯增加，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。隨后美國(guó)發(fā)起了一項(xiàng)關(guān)于SCD的多中心研究[22]，采用歷史對(duì)照，評(píng)估SCD治療ICU中AKI的安全性和有效性。SCD的聚砜纖維面積增至2.0 m2。納入35例患者，平均SOFA評(píng)分為11.5，其中膿毒癥AKI占80%。這組患者28d、60d死亡率分別為20%和31%，與傳統(tǒng)RRT相比，死亡率降低約50%。與既往傳統(tǒng)RRT相比，這組患者24h內(nèi)呼吸功能改善率增加、48h內(nèi)升壓藥物用量減少，72h內(nèi)尿量增加，RRT治療時(shí)間縮短為4.3d(傳統(tǒng)治療RRT時(shí)間>7d)。

這些探索性的研究顯示SCD安全性好，臨床療效突出，無白細(xì)胞減少和持續(xù)的血小板減少癥發(fā)生。當(dāng)然，SCD的有效性還有待于更大規(guī)模的多中心隨機(jī)對(duì)照研究來驗(yàn)證。

多黏菌素B血液灌流吸附(PMX-DHP) PMX-DHP針對(duì)內(nèi)毒素進(jìn)行吸附的治療，在膿毒癥休克患者治療中取得較好效果。而對(duì)其療效機(jī)制的研究則發(fā)現(xiàn)，它的主要作用并非完全由于內(nèi)毒癥吸附從而降低細(xì)胞因子水平，更多可能還在于對(duì)活化免疫細(xì)胞的去除。治療后循環(huán)中活化的中性粒細(xì)胞表面分子發(fā)生改變， C-X-C化學(xué)因子受體1 (CXCR1)和CXCR2表達(dá)上調(diào)，同時(shí)下調(diào)CD64，CD11b表達(dá)。一項(xiàng)研究顯示PMX-DHP并不改變膿毒癥患者細(xì)胞因子IL-6、IL-8、IL-10及高遷移率族蛋白B1(HMGB1)水平，但在采用膿毒癥患者的血進(jìn)行體外PMX-DHP灌流120 min后，中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞下降78%，70%及10%。流式細(xì)胞儀檢測(cè)顯示，活化中性粒細(xì)胞(伴高水平CD11b、CD64表達(dá)及低水平CXCR1、CXCR2表達(dá))大量黏附在吸附柱上。經(jīng)過灌流處理的血液分離出的中性粒細(xì)胞對(duì)體外培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞損害較小，而其吞噬Ecoli的能力則未受影響[23]。顯示其選擇性清除血液中活化中性粒細(xì)胞，減輕其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞損害，改善系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。

相較于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中所述藥物干預(yù)完全去除某種細(xì)胞的方式，體外循環(huán)細(xì)胞干預(yù)性治療選擇性清除活化免疫細(xì)胞，保留了正常非活化細(xì)胞，有助于保持患者必要的正常免疫功能，避免從免疫亢進(jìn)變?yōu)槊庖叩拖?。由于此?xiàng)技術(shù)處于起步階段，主要是針對(duì)活化中性粒細(xì)胞的干預(yù)，今后研究方向?qū)⑹茄兄漆槍?duì)其他活化的免疫細(xì)胞的干預(yù)性治療措施。

小結(jié)：既往血液凈化治療更多著眼于從循環(huán)中清除溶質(zhì)以改善預(yù)后，隨著人們對(duì)AKI，特別是膿毒癥相關(guān)AKI中免疫細(xì)胞作用的認(rèn)識(shí)深入，一種新的血液凈化概念被提出，即體外循環(huán)細(xì)胞干預(yù)性治療，同時(shí)相關(guān)的一些臨床實(shí)踐及研究也已開展，初步結(jié)果顯示了較好的效果及潛在的應(yīng)用價(jià)值。這些新的理念及治療方法的提出，也可能改變目前AKI治療中單純支持及替代治療的窘境，有望開啟AKI治療的新局面。

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(本文編輯 逸 沐)

Novel approaches for acute kidney injury:immune cells and cell-based technologies

HEXu，GONGDehua

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210002，China

Inflammation plays a central role in acute kidney injury (AKI)， involves cells of both the innate and adaptive immune systems, in which neutrophil, dendritic cells and regulatory T cells contribute to the systematic inflammation.So to take the immune cells as the target with the medicine therapy and the extracorporeal approach will improve the prognosis of patients with AKI.In this view, both immune cells and associated treatment will be discussed.

acute kidney injury immune cells cell-based technologies selective cytopheretic inhibitory device direct hemoperfusion through Polymyxin B

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81470992)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2015-01-13