胃腸間質(zhì)瘤治療的疾病進(jìn)展和治療策略(附385例分析)

吳劍宏 江旭林 來(lái)森艷 徐豐 劉鷺 童宜欣 羅學(xué)來(lái) 高純 胡俊波

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·論 著·(胃腸道腫瘤專題)

胃腸間質(zhì)瘤治療的疾病進(jìn)展和治療策略(附385例分析)

吳劍宏 江旭林 來(lái)森艷 徐豐 劉鷺 童宜欣 羅學(xué)來(lái) 高純 胡俊波

目的 了解胃腸間質(zhì)瘤治療的疾病進(jìn)展特點(diǎn)及相應(yīng)治療結(jié)果。方法 回顧性分析于2004年9月至2013年12月之間納入胃腸間質(zhì)瘤援助項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫(kù)的病人共385例，重點(diǎn)收集腫瘤基本情況、初始治療、疾病進(jìn)展、再次治療策略、基因突變、療效評(píng)估等信息，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較分析疾病進(jìn)展的影響因素及治療效果差異。結(jié)果 胃腸間質(zhì)瘤有較高的疾病進(jìn)展率，疾病進(jìn)展率受危險(xiǎn)度、腫瘤部位、是否破裂、基因突變類型影響較大(P均<0.05)。不同治療策略臨床獲益率不同。結(jié)論 個(gè)體化、精細(xì)化的治療策略對(duì)于胃腸間質(zhì)瘤疾病進(jìn)展后的治療十分重要，應(yīng)積極推薦所有胃腸間質(zhì)瘤病人進(jìn)行基因突變檢測(cè)。

胃腸間質(zhì)瘤；疾病進(jìn)展；治療；基因突變

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)是一類起源于胃腸道間葉組織的腫瘤[1]。隨著治療理念和靶向藥物的發(fā)展，GIST的治療取得了巨大成功。本中心自2004年起，致力于GIST的診斷、治療、隨訪、援助等工作，積累了大量的病例。回顧性分析這些病人的臨床資料，探討GIST尤其是中-高危險(xiǎn)度GIST綜合治療后疾病進(jìn)展的特點(diǎn)及治療策略，為GIST的臨床治療和研究提供有益的參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

于2004年9月至2013年12月之間納入格列衛(wèi)援助項(xiàng)目和索坦援助項(xiàng)目?jī)蓚€(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的病人共385例，其中華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院首診病人298例，中南地區(qū)其他醫(yī)院首診病人87例。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生署(NIH)危險(xiǎn)度分級(jí)系統(tǒng)達(dá)到中-高危病人[2]，進(jìn)行靶向藥物治療(包括術(shù)后輔助治療和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/不可切除的治療)，隨訪時(shí)間大于1年的病人。

二、治療方案

治療方案主要參照“中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤治療指南”[2]。

三、疾病進(jìn)展后治療

對(duì)于確診為疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展的病人，本中心均組織多學(xué)科討論(MDT)以確定治療方案。主要治療方案有[2]：①手術(shù)+原藥物治療；②原藥物治療+手術(shù)+藥物治療；③手術(shù)+藥物調(diào)整治療(藥物調(diào)整包括藥物劑量增加，或換用二線治療藥物)；④藥物調(diào)整治療+手術(shù)+藥物治療；⑤藥物調(diào)整治療；⑥姑息性手術(shù)或急診手術(shù)；⑦藥物維持治療。

四、隨訪及數(shù)據(jù)收集

對(duì)進(jìn)入數(shù)據(jù)庫(kù)的觀察病人每3個(gè)月至少隨訪1次(門(mén)診或電話)，每半年至少進(jìn)行1次影像學(xué)檢查，必要時(shí)可以縮短為3個(gè)月1次。對(duì)復(fù)查結(jié)果可疑的病人進(jìn)行不同檢查手段(CT，MRI和PET)比對(duì)和追蹤。資料收集主要為：腫瘤首發(fā)部位、大小、是否破裂；手術(shù)方式；藥物治療；疾病進(jìn)展時(shí)間；疾病進(jìn)展形式；再次治療策略；基因突變類型；療效評(píng)估采用改良的Choi療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[2-3][分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)，CR+PR+SD之和計(jì)算總獲益率]；生存時(shí)間等資料。

五、統(tǒng)計(jì)方法

結(jié) 果

一、服藥情況

本組385例病人均屬于經(jīng)醫(yī)學(xué)評(píng)估達(dá)到中-高危險(xiǎn)度，經(jīng)援助項(xiàng)目管理方批準(zhǔn)進(jìn)入藥物治療援助的病人，包括術(shù)后輔助治療和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/不可切除的治療病人，其中輔助治療312例(觀察期間復(fù)發(fā)43例再次計(jì)入晚期治療)，晚期治療106例(63例+43例)，行術(shù)前治療10例。

①服藥時(shí)間：服藥時(shí)間1～3年，4例(1%)因無(wú)法耐受副作用服藥時(shí)間少于1年。②藥物選擇：按照一線治療選用伊馬替尼，二線治療選用舒尼替尼的原則；僅有6例病人選擇舒尼替尼為初始治療藥。③藥物劑量：對(duì)于c-kit外顯子9突變的晚期治療病人，均推薦伊馬替尼600 mg/d治療，部分病人因經(jīng)濟(jì)原因或藥物副作用選擇400 mg/d；其他晚期治療和輔助治療病人均推薦伊馬替尼400 mg/d。舒尼替尼方案選擇50 mg/d(4/2，用藥4周，停藥2周)方案或37.5 mg/d連續(xù)服用方案。

二、基因檢測(cè)情況

本中心于2008年起開(kāi)始對(duì)病人標(biāo)本進(jìn)行基因突變檢查。初期采取外送專業(yè)基因公司或北京腫瘤醫(yī)院進(jìn)行檢測(cè)；后期主要由本院研究室及病理科進(jìn)行檢測(cè)[4-5]。目前共進(jìn)行基因突變檢測(cè)127例，基因突變類型與疾病進(jìn)展(病人耐藥)的關(guān)系具體見(jiàn)表1。

表1 基因突變類型與病人耐藥的關(guān)系[例(%)]

注：a.治療期間繼發(fā)耐藥：指治療曾經(jīng)有效，治療持續(xù)期間發(fā)生耐藥；b.停藥后繼發(fā)耐藥：指治療療程結(jié)束后復(fù)發(fā)，采用原藥物治療無(wú)效

三、腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展情況

本組輔助治療312例病人，開(kāi)始服藥時(shí)均達(dá)到中-高危險(xiǎn)度，對(duì)其中疾病進(jìn)展病人觀察結(jié)果見(jiàn)表2，結(jié)果顯示，GIST有較高的疾病進(jìn)展率(包括治療中進(jìn)展率、治療結(jié)束后進(jìn)展率)，疾病進(jìn)展率受危險(xiǎn)度、腫瘤部位、是否破裂、基因突變類型影響較大(P均<0.05)。

四、疾病進(jìn)展后治療結(jié)果

疾病進(jìn)展后治療方案主要有前述7種，各治療方案1年內(nèi)的治療結(jié)果見(jiàn)表3。

討 論

盡管GIST的概念最早由Mazur和Clark在1983年提出[6]，但是GIST治療的飛速發(fā)展開(kāi)始于2001年芬蘭學(xué)者Joensuu發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一篇個(gè)案報(bào)道[7]：伊馬替尼治療的第一例GIST病人獲得了驚人效果。隨后進(jìn)行的數(shù)個(gè)臨床研究均證實(shí)伊馬替尼可以有效治療GIST。GIST靶向治療被《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》認(rèn)定為“腫瘤研究200年”內(nèi)重要的里程碑[8-9]。另一個(gè)靶向藥物舒尼替尼作為二線治療藥物的成功，進(jìn)一步鼓舞了人們治療GIST的信心[10]。

表2 GIST輔助治療疾病進(jìn)展的相關(guān)因素分析

注：*P<0.05

表3 疾病進(jìn)展后治療選擇及結(jié)果[例(%)]

注：a.藥物調(diào)整包括藥物劑量增加，或換用二線治療藥物；“-”示未行手術(shù)，無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)；CR為完全緩解，PR為部分緩解，SD為疾病穩(wěn)定，PD為疾病進(jìn)展

GIST的治療無(wú)疑是成功的，但是隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，GIST的疾病進(jìn)展成為目前面臨的最大難題。疾病進(jìn)展的原因可以分為三類：①原發(fā)耐藥；②繼發(fā)耐藥；③停藥后疾病進(jìn)展(藥物療程可能不足)。GIST疾病進(jìn)展與多種因素相關(guān)，包括臨床特性、基因突變類型、藥物及療程等。

一、GIST疾病進(jìn)展的臨床多因素評(píng)估

我們的數(shù)據(jù)顯示，高危險(xiǎn)度的GIST病人疾病進(jìn)展率遠(yuǎn)高于中度危險(xiǎn)度病人(23.62%比7.03%)，而且初始輔助療程結(jié)束后的進(jìn)展比率，高危病人也表現(xiàn)出較高的進(jìn)展率(20.47%比6.49%)，較短的進(jìn)展間期。在腫瘤發(fā)生部位比較中，我們可以看到結(jié)直腸GIST發(fā)病率低(15/312)，但腫瘤進(jìn)展率比胃、小腸高(P<0.05)；小腸與胃的發(fā)病率相仿，但發(fā)生于小腸病人總的腫瘤進(jìn)展率、治療結(jié)束后腫瘤進(jìn)展率均明顯高于發(fā)生于胃的GIST病人(P<0.05)。以上數(shù)據(jù)提示目前指南推薦高危病人輔助治療3年，可能療程不足，或者需要對(duì)于高危病人進(jìn)行亞組分解，從而采取更個(gè)體化方案，如發(fā)生于小腸，高危險(xiǎn)度可能需要更長(zhǎng)的治療周期。

另外，腫瘤破裂是一個(gè)非常重要的影響預(yù)后的因素，除了明確破裂，手術(shù)還可能包含可疑破裂，如：①盡管腫瘤包膜未見(jiàn)破裂，但有腹腔少量出血表現(xiàn)；②腫瘤與周?chē)M織器官粘連；③術(shù)中腫瘤輕度擠壓；④腫瘤表面粘連分離等情況。我們的數(shù)據(jù)顯示，可疑破裂的情況表現(xiàn)出較高疾病進(jìn)展率(42.86%)。因此，術(shù)中腫瘤破裂評(píng)估需要更加嚴(yán)謹(jǐn)，術(shù)中腫瘤保護(hù)隔離更加重要，這應(yīng)該得到積極關(guān)注[2]。

二、GIST疾病進(jìn)展與基因突變類型的關(guān)系

在對(duì)基因突變檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，我們發(fā)現(xiàn)，除了PDGFRA D842v突變?cè)l(fā)耐藥外，野生型病人有87.50%發(fā)生原發(fā)耐藥。而c-kit外顯子11突變和外顯子9突變發(fā)生原發(fā)耐藥的比率(2.78%，3.45%)均較低。對(duì)于繼發(fā)耐藥，c-kit外顯子11突變和外顯子9突變都可發(fā)生繼發(fā)耐藥(13.89%與10.35%)，外顯子9繼發(fā)耐藥比率略高，但兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于早期基因突變檢測(cè)項(xiàng)目不全，在確定發(fā)生繼發(fā)耐藥的病人中能獲得兩次較完整基因突變檢測(cè)的病例僅11例，未發(fā)現(xiàn)c-kit或PDGFRA基因繼發(fā)突變的現(xiàn)象。這應(yīng)該與數(shù)據(jù)較少有關(guān)。有研究者認(rèn)為：c-kit的13外顯子、17外顯子突變是繼發(fā)性耐藥主要原因。也有研究者認(rèn)為與c-kit基因擴(kuò)增有關(guān)，或者其他信號(hào)傳導(dǎo)途徑(如PI3K，MAPK等)的基因突變有關(guān)，部分研究目前處于實(shí)驗(yàn)室階段[5,11-12]。

按照中國(guó)GIST治療指南要求，對(duì)于晚期GIST病人如果發(fā)生c-kit外顯子9突變應(yīng)該推薦進(jìn)行伊馬替尼增量至600 mg/d治療。在我們的實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，大約70%病人可以耐受600 mg/d，剩下30%會(huì)因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因或副作用原因選擇400 mg/d。兩者在治療效果方面并沒(méi)有表現(xiàn)出顯著差異?？赡芘c樣本量較少，觀察時(shí)間較短有關(guān)。隨著時(shí)間推移，差異或許會(huì)表現(xiàn)出來(lái)。

三、GIST治療疾病進(jìn)展的治療策略

目前仍然以手術(shù)治療及藥物治療兩種方案為主[13-15]。而這兩種方案的組合方式則需要體現(xiàn)出個(gè)體化選擇。目前我們采取的個(gè)體化策略包括：①手術(shù)+原藥物治療，適用于原藥物有效，療程結(jié)束停藥后復(fù)發(fā)，且評(píng)估為局部進(jìn)展的病人；②原藥物治療+手術(shù)+藥物治療，適用于原藥物有效，療程結(jié)束停藥后復(fù)發(fā)，且評(píng)估腫瘤較大或明顯累及周?chē)鞴?，?jīng)原藥物治療再次取得效果的病人；③手術(shù)+藥物調(diào)整治療，適用于病變主要為局部進(jìn)展，術(shù)后基因檢測(cè)為c-kit外顯子9突變病人，或原藥物治療無(wú)效病人，或病人要求更換藥物者；④藥物調(diào)整治療+手術(shù)+藥物治療，適用于原藥物治療無(wú)效，疾病進(jìn)展后藥物調(diào)整治療有效的病人；⑤藥物調(diào)整治療，適用于原藥物無(wú)效，疾病廣泛進(jìn)展，無(wú)法手術(shù)或病人拒絕手術(shù)；⑥姑息性手術(shù)或急診手術(shù)，存在需要外科手術(shù)治療解除并發(fā)癥的病人；⑦藥物維持治療，適用于經(jīng)各種手段均無(wú)法取得滿意療效的病人，采用原先有效治療藥物維持。各種治療策略及其1年內(nèi)的結(jié)果如表3所示。各種治療策略均可以獲益。治療有效率區(qū)別較大，如可以接受手術(shù)的病人總獲益率(CR+PR+SD)為83.72%，單純接受藥物治療的總獲益率為37.83%，單純接受手術(shù)的獲益率18.18%。至于治療順序方面，先手術(shù)后藥物，還是先藥物后手術(shù)，兩者比較差別不顯著(80.00%比88.89%)，先藥物后手術(shù)的獲益率略高，可能與術(shù)前可以進(jìn)行藥物評(píng)估選擇有關(guān)。

綜合以上數(shù)據(jù)和結(jié)果，盡管疾病進(jìn)展是GIST治療面臨的嚴(yán)重問(wèn)題，目前也缺乏新的治療方法。但是根據(jù)病人具體病情采取個(gè)體化治療策略，仍然可以取得較好的治療效果。通過(guò)總結(jié)也有助于我們檢討評(píng)估初始治療的不足，更加精細(xì)化、個(gè)體化的治療是未來(lái)的趨勢(shì)?；蛲蛔儥z測(cè)(不局限于c-kit、PDGFRA)或許將有助于我們獲得新的認(rèn)識(shí)、新的靶點(diǎn)和新的治療指導(dǎo)。推薦所有胃腸間質(zhì)瘤病人均應(yīng)接受基因突變檢測(cè)。

1 Rubin BP, Heinrich MC, Corless CL.Gastrointestinal stromal tumour.Lancet,2007,369:1731-1741.

2 CSCO胃腸間質(zhì)瘤專家委員會(huì).中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)(2013年版).臨床腫瘤學(xué)雜志,2013,11:1025-1032.

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6 Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors: Reappraisal of histogenesis.Am J Surg Pathol,1983,7:507-519.

7 Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science,1998,279:577-580.

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Progression and treatment strategies of gastrointestinal stromal tumor: analysis of 385 patients

WuJianhong,JiangXulin,LaiShenyan,XuFeng,LiuLu,TongYixin,LuoXuelai,GaoChun,HuJunbo.

DepartmentofGastrointestinalSurgery,AffiliatedTongjiHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScience&Technology,Wuhan430030,China

Correspondingauthor:HuJunbo,Email:jbhu@tjh.tjmu.edu.cn

Objective To explore the clinical features and treatment outcomes of progressing gastrointestinal stromal tumor.Methods The clinical data were collected and analyzed retrospectively for a total of 385 patients of progressing gastrointestinal stromal tumor from September 2004 to December 2013. Basic tumor profiles,initial treatment, disease progression, treatment options, gene mutation and curative efficacies, etc. were analyzed statistically.Results Gastrointestinal stromal tumor has a relative high rate of disease progression. And the rate of disease progression is affected by risk degree, tumor location, bursting or not and type of gene mutation. And clinical benefit rates varied for different treatment strategies.Conclusions Individualized treatment strategies are essential for managing gastrointestinal stromal tumor progression. And gene mutation should be detected for optimal outcomes.

Gastrointestinal stromal tumor; Disease progression; Treatment; Gene mutation

國(guó)家自然科學(xué)基金資助(No.81301899)

430030 武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院胃腸外科

胡俊波，Email:jbhu@tjh.tjmu.edu.cn

R735.2

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2015.01.010

2015-01-12)