二氧化鈦納米顆粒與重金屬聯(lián)合毒性研究進(jìn)展

王晶晶，王希楠，代慧，劉赟，許安,*

1. 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué) 環(huán)境科學(xué)與光電技術(shù)學(xué)院，合肥 230026 2. 中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院 中國科學(xué)院&安徽省離子束生物工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗室，合肥 230031

二氧化鈦納米顆粒與重金屬聯(lián)合毒性研究進(jìn)展

王晶晶1,2，王希楠2，代慧2，劉赟2，許安2,*

1. 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué) 環(huán)境科學(xué)與光電技術(shù)學(xué)院，合肥 230026 2. 中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院 中國科學(xué)院&安徽省離子束生物工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗室，合肥 230031

二氧化鈦納米顆粒(TiO2-NPs)在廣泛使用的同時也帶來了潛在的環(huán)境污染、生態(tài)和健康風(fēng)險。隨著TiO2-NPs的廢棄量逐年上升，其與環(huán)境中重金屬的聯(lián)合毒性特別是對生態(tài)環(huán)境的影響逐漸引起國內(nèi)外研究者重視。結(jié)合近幾年國內(nèi)外對二者相互作用的研究，重點(diǎn)綜述TiO2-NPs與鉛(Pb)、鎘(Cd)和砷(As)之間的聯(lián)合毒性，并對存在的問題和今后的關(guān)注重點(diǎn)進(jìn)行探討。

二氧化鈦納米顆粒；重金屬；鉛；鎘；砷；聯(lián)合毒性

納米技術(shù)被譽(yù)為是21世紀(jì)三大支柱技術(shù)之一。據(jù)推算，從2011年到2020年，全球納米物質(zhì)的工業(yè)生產(chǎn)總量將從400 t增長到58 000 t[1]，到2015年，該領(lǐng)域的產(chǎn)值將達(dá)到1萬億美元[2]。在眾多納米材料中，二氧化鈦納米顆粒(TiO2-NPs)由于具有納米尺度效應(yīng)、表面效應(yīng)、量子尺寸效應(yīng)、宏觀量子隧道效應(yīng)、光催化效應(yīng)、吸收紫外線能力強(qiáng)等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于各個領(lǐng)域[3]，如日化用品，抗菌材料，涂料，陶瓷，污水處理等。

研究發(fā)現(xiàn)，TiO2-NPs在生產(chǎn)、使用和廢棄的過程中將不可避免地進(jìn)入環(huán)境和生態(tài)系統(tǒng)，從而引發(fā)多種生物學(xué)效應(yīng)。目前，TiO2-NPs的毒性研究多限于單一TiO2-NPs在實(shí)驗室條件下的毒性作用，然而在實(shí)際自然環(huán)境中，TiO2-NPs與多種污染物往往同時存在并發(fā)生相互作用。TiO2-NPs相對于宏觀顆粒物具有更大的比表面積，一旦進(jìn)入環(huán)境中，可顯著影響和改變環(huán)境中污染物的環(huán)境行為，或?qū)е挛廴疚锷镉行院投拘孕?yīng)的改變[4]。TiO2-NPs因其比表面積高和獨(dú)特的表面化學(xué)性質(zhì)常作為吸附劑來處理水環(huán)境中的重金屬以及有機(jī)污染物，同時水體也被認(rèn)為是TiO2-NPs在環(huán)境中循環(huán)積聚的最終場所，因此其可與重金屬充分接觸，并有可能吸附大量重金屬，如Pb、Cd和As，成為毒物載體，增大其在水生生物體內(nèi)總量，進(jìn)而放大毒性作用。目前，關(guān)于重金屬與TiO2-NPs載體之間相互作用的研究尚處起步階段，其聯(lián)合毒性亟待深入研究。

本文回顧了我國幾種重金屬污染現(xiàn)狀，并以此為基礎(chǔ)結(jié)合近年來國內(nèi)外研究狀況，重點(diǎn)探討TiO2-NPs與Pb、Cd和As的聯(lián)合毒性以及其對于生態(tài)和人類健康的影響，并總結(jié)目前研究中尚存的問題以及今后應(yīng)關(guān)注的焦點(diǎn)。

1 TiO2-NPs的單一毒性(Individual toxicity ofTiO2-NPs)

隨著越來越多的TiO2-NPs的合成及使用，其中部分納米顆粒將會被有意或者無意地釋放到環(huán)境中，并在環(huán)境中擴(kuò)散[5-6]。資料顯示，在瑞士多個地區(qū)的流經(jīng)城市建筑物表面的雨水和附近河流[7]、美國亞利桑那州中部的污水處理廠的污泥中[8]已檢測出TiO2-NPs等。鑒于納米材料對生態(tài)環(huán)境的潛在威脅，其毒性研究已引起學(xué)術(shù)界的關(guān)注。

圍繞TiO2-NPs對環(huán)境及健康的影響已開展一系列研究工作。流行病學(xué)研究顯示，生產(chǎn)TiO2-NPs的工人和普通人相比更易患肺癌[9]。盡管后期有相關(guān)實(shí)驗表明TiO2-NPs暴露與肺癌之間并沒有顯著相關(guān)性[10]，但其潛在危害及促進(jìn)作用不可否認(rèn)。動、植物研究顯示，5 g·kg-1體重的TiO2-NPs暴露劑量會對老鼠體內(nèi)組織產(chǎn)生明顯的損傷[11]。TiO2-NPs可使雌性小鼠卵巢損傷導(dǎo)致生殖功能障礙[12]。TiO2-NPs可顯著影響秀麗隱桿線蟲生長發(fā)育，如導(dǎo)致發(fā)育遲緩和畸形等[19]。TiO2-NPs可以通過減少導(dǎo)水率抑制植物生長；另有研究發(fā)現(xiàn)，TiO2-NPs可通過加強(qiáng)葉的光合作用和根部固氮作用來提高植物生長[13]。水生態(tài)環(huán)境研究顯示，環(huán)境中的生物，尤其是直接與環(huán)境交換物質(zhì)的水生生物如藻類、水溞、魚類等，被認(rèn)為更容易受到TiO2-NPs的損傷。研究發(fā)現(xiàn)，在自然水中，低濃度的TiO2-NPs(16 mg·L-1)便可抑制藻類生長[14]。TiO2-NPs可在水溞體內(nèi)富集[15]，可通過鰓進(jìn)入魚體內(nèi)，而一旦進(jìn)入血液系統(tǒng)，TiO2-NPs便可以轉(zhuǎn)移至體內(nèi)其他器官[16]。TiO2-NPs處理虹鱒后，鰓和腸道中Na+K+-ATPase的活性顯著性下降，魚鰓中谷胱甘肽水平顯著性上升等[17]。TiO2-NPs通過吸附、攝食等途徑積累在水生生物體內(nèi)并通過食物鏈層層放大，不可避免的影響到人類健康[18]。TiO2-NPs的尺寸、形狀、聚集程度、表面修飾、化學(xué)組成等多種物理化學(xué)因素都會影響其毒性[2,9,19]。

大量針對TiO2-NPs毒性的研究結(jié)果表明，對納米材料安全應(yīng)用的考慮應(yīng)得到重視，而目前對于TiO2-NPs環(huán)境行為的具體機(jī)制及其對整個生態(tài)系統(tǒng)的影響尚未清楚，有待進(jìn)一步研究。

2 TiO2-NPs與Pb的聯(lián)合毒性(Combined toxicityof TiO2-NPs and Pb)

Pb是已知危害最大的重金屬污染物之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報告數(shù)據(jù)顯示，Pb污染造成的疾病負(fù)擔(dān)在總疾病負(fù)擔(dān)中占0.9%，位列全部疾病負(fù)擔(dān)分類的第16位，且高發(fā)于不發(fā)達(dá)國家[20]。我國環(huán)?？偩?jǐn)?shù)據(jù)表明：我國近海2/3的海域Pb超過國家標(biāo)準(zhǔn)，大約1/5的耕地受到Pb化合物污染。在開采、冶煉、水泥制造、煤、汽油燃燒等過程中，Pb會大量釋放到環(huán)境中。Pb具有很強(qiáng)的積累作用及不可逆特性，在環(huán)境中性質(zhì)穩(wěn)定，不易消除，對環(huán)境生物和人體健康具有嚴(yán)重危害。針對各類人群的研究表明，兒童是低劑量慢性Pb暴露的敏感人群，Pb暴露會對兒童的智力、生長發(fā)育造成不可逆的損害[21]。對成人而言，Pb表現(xiàn)出腎毒性，可導(dǎo)致腎功能衰竭、痛風(fēng)和高血壓等疾病的發(fā)生，血鉛水平與血壓呈正相關(guān)關(guān)系[22]，進(jìn)而可能引發(fā)心血管疾病[23]。在環(huán)境中，Pb對多種海洋單細(xì)胞藻類有毒性作用[24]。鑒于TiO2-NPs的廣泛使用和排放及嚴(yán)重Pb污染，探討TiO2-NPs與Pb對生態(tài)及人類健康的聯(lián)合毒性也顯得尤為重要。

TiO2-NPs比表面積大，具有很強(qiáng)的吸附能力和很高的化學(xué)活性，常作為吸附劑，固相萃取河水以及海水中的Pb，使其可與重金屬充分接觸并相互作用，最后不可避免地釋放到水環(huán)境中，其中直接與環(huán)境交換物質(zhì)的水生生物最容易受到其影響。納米材料存在于水生態(tài)系統(tǒng)中增加了各種潛在風(fēng)險，不僅在于納米材料本身，更在于它們可能會通過吸附等作用結(jié)合重金屬，隨著納米材料的攝入而增加重金屬暴露、積聚并導(dǎo)致毒性增強(qiáng)。Hu等[25-26]研究了水體中的Pb在TiO2-NPs存在下對網(wǎng)紋溞的毒性變化，發(fā)現(xiàn)在TiO2-NPs低濃度(低于200 mg·L-1)時，單獨(dú)處理對網(wǎng)紋溞沒有致死性，但可明顯增加Pb的毒性，因為在TiO2-NPs與Pb共同作用時，Pb的半數(shù)致死濃度(LC50)由單獨(dú)作用時的606 μg·L-1降為98 μg·L-1。Hu還指出，不論是否含有納米材料，降低溶液的pH可以更大的促進(jìn)Pb的毒性，這可能是由Pb2+離子形成以及Pb2+在納米顆粒物上吸附位的改變引起的。

TiO2-NPs因其特殊的表面性質(zhì)，容易催化產(chǎn)生活性氧類物質(zhì)，對機(jī)體造成氧化損傷，Du等[27]研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的TiO2-NPs與PbAc相互作用可產(chǎn)生不同的毒性反應(yīng)。在無光催化條件下，TiO2-NPs與PbAc混合后作用于L-02細(xì)胞24 h，與1‰二甲基亞砜(DMSO)陰性對照組相比，TiO2-NPs和PbAc聯(lián)合暴露誘導(dǎo)了活性氧(ROS)水平、細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽(GSH)水平、DNA加合物8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)水平、DNA損傷修復(fù)酶8-羥基鳥苷DNA糖苷酶同源物(OGG1)表達(dá)水平以及細(xì)胞毒性的增加，但是TiO2-NPs和PbAc單獨(dú)處理，這些因素都沒有明顯變化。TiO2-NPs和PbAc低濃度混合物聯(lián)合作用可誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激促進(jìn)ROS釋放和DNA損傷，上升的氧化應(yīng)激觸發(fā)了細(xì)胞保護(hù)防御的正調(diào)節(jié)作用，OGG1應(yīng)激性增高以修復(fù)DNA損傷，這時細(xì)胞還擁有一定的抗氧化能力從而阻礙進(jìn)一步的氧化損傷；而高濃度混合物時，則觸發(fā)了負(fù)調(diào)節(jié)作用，即持續(xù)增加的DNA損傷會使OGG1水平下降[28]，ROS水平持續(xù)增加，最后導(dǎo)致SOD及GSH活性降低，抗氧化能力下降，細(xì)胞活力下降[29]。Du等[30]又用同樣的實(shí)驗劑量進(jìn)一步證明了，TiO2-NPs和PbAc聯(lián)合作用可增強(qiáng)誘導(dǎo)L-02細(xì)胞凋亡，并協(xié)同增強(qiáng)細(xì)胞晚期凋亡水平，而Caspase-3在細(xì)胞凋亡作用中起著關(guān)鍵作用。相似的，Zhang等[31]用成年小鼠研究不同粒徑TiO2顆粒和PbAC的聯(lián)合毒性。對照組和處理組經(jīng)口灌胃，處理小鼠7 d后，用乙醚麻醉后處死。肝功能和腎毒檢測數(shù)據(jù)表明，混合懸液處理組有嚴(yán)重的肝和腎損傷，導(dǎo)致肝腎功能下降，其中，肝的ROS水平明顯增加，皮層和海馬的SOD及谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活力降低。雖然沒有產(chǎn)生協(xié)同急性毒性，但PbAC可能在其他方面增加了TiO2顆粒的毒性，其潛在的毒性機(jī)制可能與上述Du等[27]指出的氧化損傷有關(guān)。

然而，當(dāng)TiO2-NPs和Pb單獨(dú)處理都可產(chǎn)生毒性效應(yīng)時，二者之間的相互作用方式便成為研究的重點(diǎn)。范傳剛等[32]利用大腸桿菌研究了TiO2-NPs與PbAc之間的相互作用：TiO2-NPs吸附PbAc，減少其有效濃度；PbAc誘導(dǎo)TiO2-NPs聚集，影響其粒徑大小及表面性質(zhì)。實(shí)驗所用的TiO2-NPs與PbAc分別單獨(dú)作用時對大腸桿菌生長、抗氧化酶類、蛋白質(zhì)、DNA均有毒性作用，而當(dāng)二者聯(lián)合作用時，產(chǎn)生不同于單獨(dú)處理的毒性變化，即二者聯(lián)合作用低于二者毒性的相加作用，交互作用證實(shí)為拮抗作用，在一定程度上減弱了二者的聯(lián)合毒性作用。

3 TiO2-NPs與Cd的聯(lián)合毒性(Combined toxicityof TiO2-NPs and Cd)

Cd于1993年被國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)定為IA級致癌物[33]。世界衛(wèi)生組織(WHO)將Cd作為優(yōu)先研究的食品污染物。我國環(huán)境保護(hù)部和國土資源部2014發(fā)布的《全國土壤污染狀況調(diào)查公報》顯示，我國無機(jī)污染物超標(biāo)情況中Cd位列首位[34]。Cd污染主要由礦資源不合理開采以及含Cd污水無組織排放所引起。Cd是一種可在人體和環(huán)境中長期蓄積的有毒重金屬物質(zhì)，在人體內(nèi)的半衰期長達(dá)10～35 a，日本的痛痛病即為慢性Cd中毒的典型病癥，表現(xiàn)為全身疼痛、多發(fā)性骨折、肌肉萎縮和其他并發(fā)癥，最終導(dǎo)致病人死亡[35]。作為機(jī)體生長發(fā)育非必需元素，微量Cd進(jìn)入人體即可通過生物積累，對腎、肺、肝、睪丸、腦、骨骼以及血液系統(tǒng)產(chǎn)生一系列損傷[36]。Cd的遺傳毒性作用十分復(fù)雜，因為Cd既可與DNA又可與蛋白質(zhì)相互作用。Cd可降低DNA聚合酶保真性，抑制DNA修復(fù)的某些途徑[37]，顯著增加哺乳動物細(xì)胞基因突變率[38-39]；通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性等誘發(fā)癌癥[40]，還可通過氧化應(yīng)激刺激線粒體誘發(fā)凋亡[41]。

水生藻類與攝食性水生生物不同，不需要研究其體內(nèi)攝入物的暴露毒性，而只與所處介質(zhì)的污染物濃度、毒性相關(guān)，TiO2-NPs的吸附作用可降低水中自由Cd濃度，從而減輕Cd對藻類的毒性作用。

表1 TiO2-NPs與Pb聯(lián)合毒性Table 1 Combined toxicity of TiO2-NPs and Pb

Yang等[42-43]研究了Cd2+吸附于聚丙烯酸鈉包裹的TiO2-NPs后對萊茵衣藻毒性的影響，發(fā)現(xiàn)Cd2+可快速吸附于TiO2-NPs并在30 min內(nèi)達(dá)到飽和，且被吸附的Cd2+含量隨時間延長而增加，符合假一級動力學(xué)(pseudo-first order kinetics)模型。TiO2-NPs存在時可減緩Cd2+對衣藻的細(xì)胞毒性，可能是吸附作用降低了水中自由Cd2+濃度，從而減輕Cd2+對藻細(xì)胞生物積累以及毒性作用；也可能是被包裹的TiO2-NPs和藻細(xì)胞之間的靜電斥力和潛在的空間位阻效應(yīng)妨礙了彼此直接接觸，導(dǎo)致細(xì)胞不能吞入納米顆粒；此外還可能是細(xì)胞壁的保護(hù)作用，這有待于進(jìn)一步研究。Yang等[43-44]又探討了裸露的TiO2-NPs和普通TiO2顆粒對Cd2+毒性的影響。他指出，2種TiO2都可吸附Cd2+，從而降低水中自由離子濃度，進(jìn)而降低了Cd2+的生物積累以及毒性，減輕Cd2+對萊茵衣藻的抑制作用，與上述結(jié)果一致。然而無論TiO2的粒徑和濃度，只要介質(zhì)中含有相近的自由Cd2+離子濃度，都可達(dá)到相當(dāng)?shù)腃d2+毒性和生物積累，TiO2濃度造成的毒性差異消失了，即毒性完全取決于自由Cd2+濃度，而與納米顆粒大小、濃度無關(guān)。辛元元等[45]研究了TiO2-NPs和Cd對銅綠微囊藻生物效應(yīng)的影響，指出當(dāng)TiO2-NPs與Cd離子同時存在時，由于TiO2-NPs對Cd離子的吸附作用，水中游離態(tài)Cd離子濃度降低，導(dǎo)致Cd離子對藻的毒性明顯降低。Hartmann等[46]利用月牙藻研究了不同粒徑TiO2顆粒對Cd生物有效性的影響，發(fā)現(xiàn)300 nm TiO2顆粒存在時，由于Cd吸附于TiO2顆粒表面，降低了水中Cd的生物有效性和毒性，即效應(yīng)濃度值(EC)上升。然而，對于30 nm的TiO2-NPs而言，可導(dǎo)致Cd的EC值明顯降低，這可能是聯(lián)合毒性的結(jié)果，例如，由于細(xì)胞膜被TiO2-NPs破壞導(dǎo)致Cd攝取增加或者Cd雖然吸附于TiO2-NPs但吸附的Cd對藻仍存在生物有效性。

而對于水生動物而言，其與藻類的實(shí)驗結(jié)果存在很大不同，Cd可伴隨著TiO2-NPs的攝入而攝入，在增加Cd暴露量的同時，TiO2-NPs本身也可產(chǎn)生多種效應(yīng)，如增加氧化應(yīng)激、導(dǎo)致Cd不同的亞細(xì)胞分布、阻礙Cd的排泄等。Yang等[43]研究了聚丙烯酸鈉包裹的TiO2-NPs與Cd對四膜蟲的聯(lián)合毒性，發(fā)現(xiàn)在3 h的吸收實(shí)驗中，四膜蟲可以持續(xù)快速地吞且不會出現(xiàn)飽和，TiO2扮演著Cd2+進(jìn)入細(xì)胞的攜運(yùn)載體和Cd2+亞細(xì)胞分布的介導(dǎo)者的2種角色。對于四膜蟲而言TiO2-NPs本身可以致毒，而Cd2+的毒性在TiO2-NPs的作用下加劇了，但加劇程度與TiO2-NPs濃度不成正比。因此，TiO2-NPs與Cd2+的聯(lián)合毒性不等同于二者毒性簡單的加和，其機(jī)制有待深入研究。Yang[47]進(jìn)一步利用四膜蟲為模型，對TiO2-NPs與Cd的聯(lián)合毒性進(jìn)行了深入探討，同樣采用聚丙烯酸鈉包裹的TiO2-NPs，他發(fā)現(xiàn)TiO2-NPs可促進(jìn)Cd的攝入，增強(qiáng)對四膜蟲特異細(xì)胞生長率的抑制作用，這可能是由TiO2-NPs自身所產(chǎn)生的毒性或者是不同攝入形式導(dǎo)致Cd的不同的亞細(xì)胞分布導(dǎo)致的。對于稍高等的溞類等，實(shí)驗暴露方法和結(jié)果具有多樣性，Tan等[48]研究了TiO2-NPs對大型溞中Cd的生物積累及毒性影響。他先將大型溞暴露于TiO2-NPs 2 d，再暴露于不同濃度Cd中，導(dǎo)致明顯的Cd生物積累，但當(dāng)腸道里的TiO2-NPs被清除后，攝取率立刻恢復(fù)到正常水平。這說明TiO2-NPs提前暴露并積累于溞腸道中可促進(jìn)Cd富集。TiO2-NPs單獨(dú)處理后，對ROS和金屬硫蛋白(MTs)的測定數(shù)據(jù)表明，TiO2-NPs處理并未引起ROS和MTs 的明顯變化，推測Cd攝入的增加可能是因為腸道中的TiO2-NPs提供了更多的結(jié)合位點(diǎn)。存活率的下降和死亡時間提前的數(shù)據(jù)也表明TiO2-NPs可促進(jìn)Cd毒性增加。利用相似的暴露途徑，Santaella等[49]證明，當(dāng)大腸桿菌提前暴露于日化中常用的TiO2-NPs以及UVA時，細(xì)胞對Cd的敏感性會大大增強(qiáng)。Tan[50]還用不同方法研究了TiO2-NPs對大型溞中Cd的攝取和排泄，他指出Cd伴隨著TiO2-NPs的攝入而攝入，吸附于TiO2-NPs的Cd排泄速率會明顯低于未被吸附的Cd。因此他總結(jié)為吸附于TiO2-NPs可促進(jìn)重金屬的攝取以及體內(nèi)的存留。然而，Hartmann等[51]在研究蚯蚓和大型溞中不同粒徑TiO2顆粒對Cd潛在的運(yùn)載作用時，發(fā)現(xiàn)添加TiO2顆粒后蚯蚓內(nèi)Cd的生物積累和毒性都沒有變化，說明Cd吸附于TiO2并沒有影響整體性的積累。雖然促進(jìn)了大型溞對Cd的攝取與積累，但未引起明顯毒性變化。對于水生魚類，Zhang等[52]比較了TiO2-NPs和天然沉積顆粒物在Cd污染水域中對Cd的吸附作用，以及二者單獨(dú)存在時對鯉魚體內(nèi)Cd積累的促進(jìn)作用。其研究指出，TiO2-NPs對Cd的吸附明顯強(qiáng)于天然沉積顆粒物，并且，TiO2-NPs可顯著促進(jìn)鯉魚中Cd的積累，因為聯(lián)合暴露25 d后，鯉魚中Cd濃度由單獨(dú)暴露于Cd污染水域時的9.07 μg·g-1增加到22.3 μg·g-1，即增加了146%，且與TiO2-NPs濃度呈現(xiàn)正相關(guān)，而天然沉積顆粒物對Cd的積累未有顯著影響。相似的，Hu等[53]研究了TiO2-NPs和腐殖酸(HA)對斑馬魚體內(nèi)Cd的生物積累作用。他指出，在含有HA的溶液中，只有溶解的Cd參與生物積累，然而，在含有TiO2-NPs或者其與HA的混合溶液中，溶解的Cd和被TiO2-NPs吸附的Cd都可參與生物積累，因為TiO2吸附Cd促使腸道額外攝取，從而促進(jìn)Cd的積累。

不管是通過自身暴露還是食物鏈傳遞，人類健康都不可避免的受到影響。高霞等[54]研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度的CdCl2單獨(dú)或者與TiO2-NPs混合作用于L-02細(xì)胞24 h，其中混合組的DNA損傷加劇，hMsh2基因表達(dá)水平上升，O6-甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)和DNA依賴蛋白激酶復(fù)合物催化亞基(DNA-PKcs)基因表達(dá)水平上升，說明TiO2-NPs可增加各濃度CdCl2對L-02細(xì)胞的DNA單鏈損傷，從而使CdCl2對L-02細(xì)胞的毒性作用增強(qiáng)。腎臟是Cd發(fā)揮毒性作用的主要靶器官，因此XIA等[55-56]通過對氧化應(yīng)激多種相關(guān)分子進(jìn)行測量來研究TiO2-NPs和CdCl2聯(lián)合作用對人胚腎細(xì)胞(HEK293T)氧化損傷作用。結(jié)果指出，當(dāng)TiO2-NPs和CdCl2混合組處于本試驗中較低濃度(總和為0.75 TU，1 TU=LD50)時，對血紅素加氧酶1(HO-1)基因表達(dá)、過氧化氫酶(CAT)活性和丙二醛(MDA)濃度等有疊加作用。當(dāng)總TU增加到1或1.25 TU，則TiO2-NPs和CdCl2之間存在協(xié)同作用。此外，當(dāng)混合物中CdCl2具有較高比例時，TiO2-NPs對CdCl2影響不大，當(dāng)CdCl2濃度低于或者等于TiO2-NPs濃度時，SOD活性和ROS濃度的變化表明TiO2-NPs和CdCl2對HEK293T細(xì)胞的氧化損傷具有協(xié)同作用，并指出，這些氧化應(yīng)激指標(biāo)的敏感性隨著混合物中TiO2-NPs和CdCl2的濃度以及比例的變化而不同，其中ROS是氧化損傷最敏感的指標(biāo)，就像Balbi等[57]所指出的，TiO2-NPs與Cd2+聯(lián)合暴露可以對貽貝細(xì)胞的功能參數(shù)產(chǎn)生協(xié)同以及拮抗作用，具體由細(xì)胞類型、暴露條件以及測量的生物學(xué)終點(diǎn)等決定。

4 TiO2-NPs與As的聯(lián)合毒性(Combined toxicityof TiO2-NPs and As)

As是一種類金屬元素，IARC于1987年將其列為I A類環(huán)境致癌物[58]。我國土壤中As污染嚴(yán)重，許多礦區(qū)、流域沉積物、蔬菜基地均受到不同程度As污染，主要受當(dāng)?shù)毓I(yè)(如煤炭工業(yè)、熱力發(fā)電等)、含As農(nóng)藥噴灑以及污水灌溉或污泥施用的影響。As是廣泛存在的環(huán)境污染物，自然界的As主要以As(III)和As(V)兩種形式存在，以化合物形式廣泛存在于地表、土壤、水、大氣、食物及生物體內(nèi)。飲用水含As量過高、食物受到As的污染、燃燒含As量高的煤，都易導(dǎo)致地方性As中毒；開采和冶煉As礦、使用含As農(nóng)藥、生產(chǎn)含As化合物，是職業(yè)性As中毒的主要途徑。As作為一種外源性物質(zhì)，進(jìn)入生物體后隨血液循環(huán)參與到生命活動中，對健康造成嚴(yán)重影響。As可導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯[59]，增加DNA的鏈斷裂[60]，誘發(fā)各種腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞凋亡[61]，抑制細(xì)胞增殖和DNA損傷修復(fù)[62]。As不僅對人體具有危害性，As還具有顯著的環(huán)境危害性。As可影響跳蟲的生長和生殖[63]，高濃度的砷酸鈉對大鹽湖鹵蟲的生長、生殖和成活均有顯著影響[64]等。

TiO2-NPs對As具有很強(qiáng)的吸附性，可造成As在水生動物體內(nèi)大量積累，但是對于不同的暴露濃度，可產(chǎn)生不同的聯(lián)合作用。Wang等[26,65]研究了TiO2-NPs與As(V)對網(wǎng)紋溞的協(xié)同毒性效應(yīng)。當(dāng)TiO2-NPs濃度低于400 mg·L-1時自身沒有毒性，然而較低濃度的TiO2-NPs可顯著的促進(jìn)As(V)毒性。在TiO2-NPs濃度低于300 mg·L-1時的一系列實(shí)驗結(jié)果顯示，當(dāng)TiO2-NPs濃度固定，死亡率隨著As(V)的濃度的增加而增加，但當(dāng)As(V)初始濃度固定，隨著TiO2-NPs的濃度增加，致死率先上升到最大值后再下降，因為低濃度時As的吸附會隨著TiO2-NPs濃度的增加而增加，從而增加As的毒性；但當(dāng)TiO2-NPs濃度增加到一定值后不僅降低了游離的As(V)濃度，也使TiO2-NPs表面吸附的As(V)濃度下降，從而降低了毒性。因此，游離的As(V)和吸附的As(V)共同作用于對網(wǎng)紋溞的毒性。另外，高濃度TiO2-NPs因更易團(tuán)聚而降低網(wǎng)紋溞的攝取率，這也是隨著TiO2-NPs濃度上升死亡率降低的另一個原因。Rosenfeldt等[66]研究了TiO2-NPs與As對大型溞的聯(lián)合毒性，發(fā)現(xiàn)TiO2-NPs促使成年溞的48 h-EC50上升32%但72 h毒性作用有所恢復(fù)，使未成熟溞的72 h-EC50上升24%，并指出成年溞48 h毒性的下降可能是因為TiO2-NPs對As的快速吸附以及聚集沉降等過程，然而其72 h-EC50與對照組相比并沒有顯著變化，成年溞72 h毒性的恢復(fù)表明其隨后對TiO2-NPs的攝入以及所吸附As的釋放。Sun等[67]研究了TiO2-NPs對As價態(tài)變化及鯉魚的生物利用性的影響。實(shí)驗指出，TiO2-NPs對As(III)有顯著的吸附作用，30 min之內(nèi)即達(dá)到飽和，其中起始As(III)大約有30%被吸附。在光刺激下，水相中大部分As(III)被TiO2-NPs氧化成As(V)。在TiO2-NPs存在情況下，可造成As大量積累，因為TiO2-NPs暴露25 d后，鯉魚中As濃度比沒有TiO2-NPs時高出44%。Sun等[68]又研究了TiO2-NPs對As(V)的促進(jìn)積累作用。TiO2-NPs對As(V)有顯著的吸附作用，30 min之內(nèi)即達(dá)到平衡。當(dāng)As(V)污染的水域中同時存在TiO2-NPs時，鯉魚體內(nèi)可積累大量As，同樣暴露25 d后，鯉魚中As濃度比沒有TiO2-NPs時高出132%，其中腸胃和魚腮中As積累最為顯著。

5 總結(jié)與展望(Summary and prospect)

TiO2-NPs與重金屬的污染現(xiàn)狀，引起國內(nèi)外學(xué)者圍繞二者聯(lián)合毒性展開相應(yīng)的研究工作，為聯(lián)合毒性的評估提供了重要的科學(xué)依據(jù)(表1，2，3)。本文重點(diǎn)討論的Pb、As和Cd都有分別與TiO2-NPs聯(lián)合作用的特點(diǎn)。其中光照條件可使光催化材料TiO2-NPs產(chǎn)生氧化作用引起As的價態(tài)變化；對于不同粒徑的TiO2顆粒，盡管不同處理對象表現(xiàn)出不同結(jié)果，但對于同一處理對象，粒徑較小的顆粒表現(xiàn)出相對較重的毒性。TiO2-NPs與重金屬共同作用于受試體，可通過加劇氧化應(yīng)激等相關(guān)指標(biāo)來影響聯(lián)合毒性。當(dāng)TiO2-NPs處于無毒條件時，對于攝食動物如鯉魚和大型溞等可能增大重金屬毒性，因為重金屬會隨TiO2-NPs攝取大量積累；但浮游藻類如萊茵衣藻和銅綠微囊藻等由于重金屬吸附于TiO2-NPs，從而降低介質(zhì)中游離的自由離子濃度，但實(shí)際結(jié)果受制于不同實(shí)驗條件。當(dāng)TiO2-NPs處于有毒條件時，與重金屬的聯(lián)合毒性是疊加、協(xié)同還是拮抗作用，由二者暴露比例、受試對象、暴露途徑以及測量的生物學(xué)終點(diǎn)決定，目前還沒有統(tǒng)一性結(jié)論。

對于TiO2-NPs與重金屬聯(lián)合毒性的探究有待進(jìn)一步展開，由于納米材料使用廣泛，目前無法估算其逐年暴增的廢棄量，也無法確定TiO2-NPs在水生態(tài)中或其他方面的含有量及其對生態(tài)系統(tǒng)的多方面影響。值得注意的是，研究中不應(yīng)只考慮單一因素，應(yīng)綜合研究納米材料與污染物之間的相互作用、相互影響。然而目前對納米材料與重金屬聯(lián)合毒性的研究仍存在一些問題：(1)關(guān)于納米材料與重金屬聯(lián)合毒性的研究相對較少，一定程度上反映出此方向還未引起廣泛重視，研究成果數(shù)量有限，其他納米材料如碳族與重金屬之間的聯(lián)合毒性研究更是屈指可數(shù)，因此有關(guān)聯(lián)合毒性對生態(tài)和健康影響的關(guān)注度有待提高。(2)納米材料與重金屬之間的聯(lián)合機(jī)制有待深入探討，現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)大多淺談潛在機(jī)制，沒有使研究進(jìn)一步深化，一定程度上反映出聯(lián)合毒性研究處于相對初級階段。(3)目前尚無法估算真實(shí)生態(tài)系統(tǒng)中納米材料污染持有量，無法精確模擬真實(shí)環(huán)境中的聯(lián)合毒性效應(yīng)，以及與其他更多污染物之間未知的相互作用，研究有待實(shí)際化。(4)國內(nèi)外關(guān)于納米材料與重金屬聯(lián)合毒性的研究側(cè)重于生態(tài)系統(tǒng)，但對人類健康效應(yīng)的研究相對較少，因此，有必要圍繞此方向開展更多的研究工作。

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[67] Sun H W, Zhang X Z, Zhang Z Y, et al. Influence of titanium dioxide nanoparticles on speciation and bioavailability of arsenite [J]. Environmental Pollution, 2009, 157(4): 1165-1170

[68] Sun H W, Zhang X Z, Niu Q, et al. Enhanced accumulation of arsenate in carp in the presence of titanium dioxide nanoparticles [J]. Water, Air and Soil Pollution, 2007, 178(1-4): 245-254

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Review on Combined Toxicity of TiO2Nanoparticles and Heavy Metals

Wang Jingjing1,2, Wang Xinan2, Dai Hui2, Liu Yun2, Xu An2,*

1. School of Environmental Science and Optoelectronic Technology, University of Science and Technology of China, Hefei 230026, China 2. Key Laboratory of Ion Beam Bioengineering of Chinese Academy of Science and Anhui Province, Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Science, Hefei 230031, China

8 October 2014 accepted 19 November 2014

Although titanium dioxide nanoparticles (TiO2-NPs) have been widely used for years, they may potentially cause environmental pollution and ecological & health risks at the same time. With the increasing release of TiO2-NPs, the combined toxicity of TiO2-NPs and heavy metals have become an important issue and caused great research interests. This review focused on the combined toxicity of TiO2-NPs and heavy metals including lead, cadmium and arsenic, the existing problems, and the prospective in the field.

titanium dioxide nanoparticles (TiO2-NPs); heavy metals; Pb; Cd; As; combined toxicity

國家重大科學(xué)研究計劃(2014CB932002)；中國科學(xué)院戰(zhàn)略先導(dǎo)性科技專項B(XDB14030502)；國家自然科學(xué)基金(U1232144；30570442)；合肥物質(zhì)科學(xué)技術(shù)中心重要/創(chuàng)新項目培育基金(2014FXCX010)

王晶晶(1990-)，女，碩士，研究方向為環(huán)境毒理學(xué)，E-mail: zkdwjj@mail.ustc.edu.cn

*通訊作者(Corresponding author)， E-mail: anxu@ipp.ac.cn

10.7524/AJE.1673-5897.20141008001

2014-10-08 錄用日期：2014-11-19

1673-5897(2015)2-100-13

X171.5

A

許安(1971-)，女，博士，研究員，主要研究方向為環(huán)境毒理學(xué)。

王晶晶, 王希楠, 代慧, 等. 二氧化鈦納米顆粒與重金屬聯(lián)合毒性研究進(jìn)展[J]. 生態(tài)毒理學(xué)報, 2015, 10(2): 100-112

Wang J J, Wang X N, Dai H, et al. Review on combined toxicity of TiO2nanoparticles and heavy metals [J]. Asian Journal of Ecotoxicology, 2015, 10(2): 100-112 (in Chinese)